Сахароснижающий эффект флозинов по сравнению с препаратами сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом 2 типа


Г.Р. Галстян

ФГБУ Эндокринологический научный Центр Минздрава РФ, Москва
До последнего времени производные сульфонилмочевины (СМ), несмотря на имеющиеся недостатки (повышение риска гипогликемий и прибавка массы тела), с учетом их доступности оставались препаратом выбора второй и даже в ряде случаев первой линии терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Каждый новый класс таблетированных сахароснижающих препаратов рассматривается через призму сахароснижающей эффективности и, прежде всего, препаратами сравнения выступают производные СМ. В последние годы были опубликованы результаты трех прямых сравнительных, относительно долгосрочных исследований представителей нового класса антидиабетических препаратов – ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа SGLT2 и производных СМ. Во всех трех исследованиях было продемонстрировано статистически значимое преимущество ингибиторов SGLT2 по сравнению с производными СМ. Данный обзор посвящен результатам этих исследований. В нем делается попытка переоценки роли производных СМ в терапии СД2 и обсуждается перспектива новых возможностей терапии с учетом появления нового класса препаратов – ингибиторов SGLT2 с многогранным профилем действия.

Выраженность сахароснижающего эффекта того или иного антидиабетического препарата является одним из важнейших факторов, которые определяют возможность его регистрации и использования в реальной клинической практике. В клинических рекомендациях EASD (European Association for Study of Diabetes) и ADA (American Diabetes Assosiation) можно найти подразделение всех неинсулиновых классов антидиабетических препаратов по их сахароснижающему потенциалу на две категории – умеренного и выраженного действия [1]. К препаратам с умеренной сахароснижающей эффективностью относят меглитиниды, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), ингибиторы α-глюкозидаз. Сахароснижающая активность этой первой группы при монотерапии находится в условном диапазоне уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) 0,5–1,0%. К препаратам с выраженным сахароснижающим действием относятся метформин, производные сульфонилмочевины (СМ), тиазолидиндионы (ТЗД) и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1), чья условная сахароснижающая эффективность была условно определена диапазоном HbA1c 1,0–1,5%. При этом следует отметить, что данные значения носят условный характер с учетом нескольких факторов. Прежде всего сила сахаро-снижающего эффекта почти любого неинсулинового сахароснижающего препарата напрямую зависит от исходного уровня HbA1c у конкретного пациента: чем выше исходный уровень HbA1c, тем более существенна итоговая динамика снижения. Важно также отметить, что данные по прямым сравнительным исследованиям носят ограниченный характер. Как правило, речь идет о сравнительных исследованиях иДПП-4 с метформином, где показана полная сопоставимость сахароснижающего действия.

В большинстве прямых сравнительных исследований речь идет о комбинированной терапии с бигуанидами и в качестве препарата сравнения чаще всего выступают препараты СМ. Сравнительные исследования внутри класса препаратов проводятся не так часто, однако в ряде случаев показаны существенные различия. Так, репаглинид в прямых сравнительных исследованиях показал существенное преимущество по снижению уровня HbA1c над натеглинидом (-1,57 и -1,04%; p=0,002) в монотерапии [2] и -1,28 и -0,67% (p<0,001) при добавлении к метформину [3]), или в прямом сравнительном исследовании LEAD-6 лираглутид в суточной дозе 1,8 мг значимо превзошел эксенатид, вводимый два раза в сутки (-1,12 и -0,79%; p<0,0001) [4]. Мета-анализ исследований по сравнительной эффективности метформина и СМ не показал каких-либо значимых различий по выраженности снижения уровня HbA1c в монотерапии (разница +0,06% в пользу метформина, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,16–0,26) [5], так же как пиоглитазон в прямом сравнительном исследовании с СМ (монотерапия и добавление к метформину), которое длилось год, также не показал статистически значимого преимущества по снижению уровня HbA1c по сравнению с СМ [6], хотя при долгосрочном исследовании глитазоны проявили преимущество и по отношению к метформину, и СМ по удержанию достигнутого контроля гликемии, в частности, в исследовании RECORD. Прямые сравнительные исследования иДПП-4 с СМ в комбинированной терапии с метформином показали полную идентичность в отношении динамики снижения уровня HbA1c в течение первого года терапии [7–12] и 2-летнего года лечения [13–17], за исключением препарата алоглиптин, где через два года было отмечено преимущество иДПП-4 по сравнению с глипизидом (исследование ENDURE). Однако следует отметить, что к концу второго года терапии доза глипизида у большинства пациентов не превышала 10 мг при максимально возможной дозе 20 мг, что было связано с повышением частоты гипогликемических состояний в группе пациентов на СМ и ограничением возможности дальнейшей титрации дозы. Таким образом, при сравнительных исследованиях с СМ всегда следует уделять внимание не только показателям динамики гликемии, но возможности титрации дозы СМ и сопутствующим рискам развития гипогликемических эпизодов, ограничивающих такую возможность. Тем не менее у большинства клиницистов имеется устойчивое мнение о хорошем сахароснижающем потенциале препаратов СМ, основанное, как правило, на «историческом» опыте, зачастую связанном с назначением препаратов СМ пациентам с выраженной гипергликемией.

Как уже было сказано ранее, чем выше исходный уровень гликемии, тем более существенным ожидается его динамика. В настоящее время, когда принята концепция раннего вмешательства с целью достижения и поддержания целевого уровня HbA1c максимально безопасным способом, становится очевидным, что понятие «антидиабетический эффект» приобретает более широкий смысл и не ограничивается только гипогликемизирующим действием препарата, но возможностью долгосрочного действия, влиянием на риск гипогликемий, динамики массы тела и аспектами безопасности.

Появление нового класса препаратов ингибиторов натрий-глюкозного транспортера 2 типа (SGLT2 – Sodium dependent GLucose Transport) вызвало большой интерес среди клиницистов и по-прежнему традиционно в аспекте сравнительного и гипогликимизирующего эффектов с теми же препаратами СМ. Все три ингибитора SGLT2, зарегистрированные в России, прошли клинические испытания, где продемонстрировали преимущество в снижении уровня HbA1c над СМ в среднесрочной перспективе. В табл. 1 приведены основные сведения о дизайнах этих трех исследований [18], из которой видно, что все три исследования изначально были спланированы на достаточно длительный срок, не менее 2 лет, с достаточно большой выборкой пациентов.

Два из трех ингибиторов SGLT2 (канаглифлозин и эмпаглифлозин) избрали в качестве СМ сравнения хорошо известный и хорошо зарекомендовавший себя в России глимепирид – препарат длительного действия, имеющий один из самых благоприятных среди препаратов СМ профиль эффективности и безопасности, что определяет и относительно высокую его стоимость. Дапаглифлозин сравнивался с глипизидом, препаратом СМ, наиболее часто назначаемым в США. Во всех трех исследованиях ингибиторы SGLT2 сравнивались с СМ в наиболее ожидаемой комбинации – в двойной терапии при добавлении к стабильной максимально переносимой дозе метформина. Дизайн трех исследований несколько различался по возможности титрации дозы препаратов СМ, в частности в исследовании, где в качестве основного препарата использовался канаглифлозин в группе сравнения, у исследователей была возможность максимальной титрации дозы глимепирида при ускользании эффекта терапии на протяжении всего периода наблюдения. В то время как в двух других сравнительных исследованиях исследователи имели ограничение с точки зрения титрации дозы препарата СМ до среднетерапевтических или субмаксимальных значений. В итоге, как видно из табл. 1, среднесуточная доза препаратов СМ варьировалась в разных исследованиях (табл. 1, 2), средняя суточная доза СМ в исследовании на канаглифлозине была выше по сравнению с остальными двумя исследованиями. Как видно из табл. 2, все три препарата, ингибитора SGLT2 (а не только канаглифлозин), имели достоверно более выраженное снижение и поддержание уровня HbA1c на долгосрочной основе.

Конечно, с точки зрения клинической значимости данное статистическое преимущество может показаться незначимым. Однако с учетом дополнительных преимуществ в виде снижения массы тела и низкого риска гипогликемий, а также умеренного, но достоверного снижения систолического артериального давления без увеличения частоты сердечных сокращений, зарегистрированных во всех трех исследованиях, где пациенты получали ингибитор SGLT2, преимущество над СМ становится очевидным и клинически значимым (табл. 3). Особенно если иметь в виду тот факт, что на препаратах СМ имеет место тенденция к нарастанию массы тела и снижению сахароснижающего ответа с течением времени.

Таким образом, ингибиторы SGLT2 – это новый стандарт эффективности гликемического контроля, обладающий рядом дополнительных преимуществ в отношении профиля безопасности, которые в полной мере проявятся скорее всего в долгосрочных исследованиях по сердечно-сосудистой безопасности EMPAREG, CANVAS и DECLARE. Исследование сравнительной эффективности ингибитора SGLT2 канаглифлозина оказалось наиболее демонстративным с точки зрения преимуществ ингибитора SGLT2 по сравнению с препаратом СМ, поскольку, согласно дизайну, прямое сравнительное исследование осуществлялось против максимальной, свободно титруемой дозы препарата СМ. Канаглифлозин достиг преимущества в снижении уровня HbA1c уже через год терапии, в то время как для эмпаглифлозина и дапаглифлозина это стало возможным через 2 года исследования. Вместе с этим для выявления тех или иных преимуществ сахароснижающих препаратов внутри класса требуются прямые сравнительные исследования, которые на данный момент отсутствуют, следовательно, делать вывод о преимуществе того или иного препарата преждевременно.


Литература


  1. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B., Diamant M., Ferrannini E., Nauck M., Peters A.L., Tsapas A., Wender R., Matthews D.R. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6):1364–79.
  2. Rosenstock J., Hassman D.R., Madder R.D., Brazinsky S.A., Farrell J., Khutoryansky N., Hale P.M. Repaglinide versus nateglinide monotherapy: a randomized, multicenter study. Diabetes Care. 2004;27(6):1265–70.
  3. Raskin P., Klaff L., McGill J., South S.A., Hollander P., Khutoryansky N., Hale P.M. Efficacy and safety of combination therapy: repaglinide plus metformin versus nateglinide plus metformin. Diabetes Care. 2003;26(7):2063–68.
  4. Buse J.B., Rosenstock J., Sesti G., Schmidt W.E., Montanya E., Brett JH, Zychma M., Blonde L. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet. 2009;374(9683):39–47.
  5. Hemmingsen B., Schroll J.B., Wetterslev J., Gluud C., Vaag A., Sonne D.P., Lundstrom L.H., Almdal T. Sulfonylurea versus metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a Cochrane systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials and trial sequential analysis. CMAJ. Open. 2014;2(3):E162–75.
  6. Ceriello A., Johns D., Widel M., Eckland D.J., Gilmore K.J., Tan M.H. Comparison of effect of pioglitazone with metformin or sulfonylurea (monotherapy and combination therapy) on postload glycemia and composite insulin sensitivity index during an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28(2):266–72.
  7. Ferrannini E., Fonseca V., Zinman B., Matthews D., Ahren B., Byiers S., Shao Q., Dejager S. Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy. Diabetes Obes. Metab. 2009;11(2):157–66.
  8. Arechavaleta R., Seck T., Chen Y., Krobot K.J., O'Neill E.A., Duran L., Kaufman K.D., Williams-Herman D., Goldstein B.J. Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes. Metab. 2011;13(2):160–8.
  9. Arjona Ferreira J.C., Marre M., Barzilai N., Guo H., Golm G.T., Sisk C.M., Kaufman K.D., Goldstein B.J. Efficacy and safety of sitagliptin versus glipizide in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic renal insufficiency. Diabetes Care. 2013;36(5):1067–73.
  10. Hartley P., Shentu Y., Betz-Schiff P., Golm G.T., Sisk C.M., Engel S.S., Shankar R.R. Efficacy and Tolerability of Sitagliptin Compared with Glimepiride in Elderly Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Inadequate Glycemic Control: A Randomized, Double-Blind, Non-Inferiority Trial. Drugs Aging. 2015;32(6):469–76.
  11. Nauck M.A., Meininger G., Sheng D., Terranella L., Stein P.P. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9(2):194–205.
  12. Göke B., Gallwitz B., Eriksson J., Hellqvist A., Gause-Nilsson I. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomised controlled trial. Int J Clin Pract. 2010;64(12):1619–31.
  13. Matthews D.R., Dejager S., Ahren B., Fonseca V., Ferrannini E., Couturier A., Foley J.E., Zinman B. Vildagliptin add-on to metformin produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk compared with glimepiride, with no weight gain: results from a 2-year study. Diabetes Obes. Metab. 2010;12(9):780–89.
  14. Seck T., Nauck M., Sheng D., Sunga S., Davies M.J., Stein P.P., Kaufman K.D., Amatruda J.M. Safety and efficacy of treatment with sitagliptin or glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 2-year study. Int. J. Clin. Pract. 2010;64(5):562–76.
  15. Ahren B., Foley J.E., Ferrannini E., Matthews D.R., Zinman B., Dejager S., Fonseca V.A. Changes in prandial glucagon levels after a 2-year treatment with vildagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy. Diabetes Care. 2010;33(4):730–32.
  16. Göke B., Gallwitz B., Eriksson J.G., Hellqvist A., Gause-Nilsson I. Saxagliptin vs. glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone: long-term (52-week) extension of a 52-week randomised controlled trial. Int. J. Clin. Pract. 2013;67(4):307–16.
  17. Gallwitz B., Rosenstock J., Rauch T., Bhattacharya S., Patel S., von Eynatten M., Dugi K.A., Woerle H.J. 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet (London, England). 2012;380(9840):475–83.
  18. Ridderstrale M., Andersen K.R., Zeller C., Kim G., Woerle H.J., Broedl U.C. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(9):691–700.
  19. Nauck M.A., Del Prato S., Meier J.J., Duran-Garcia S., Rohwedder K., Elze M., Parikh S.J. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care. 2011;34(9):2015–22.


Об авторах / Для корреспонденции


Г.Р. Галстян – д.м.н., проф., зав. Отделением диабетической стопы ФГБУ Эндокринологический научный Центр Минздрава РФ, Москва; тел. 8 (495) 500-00-90


Похожие статьи


Бионика Медиа