Впоследнее время серьезное и пристальное внимание уделяется воспалительным заболеваниям пародонта (ВЗП), которые представляют собой сложную и актуальную проблему современной стоматологии. ВЗП рассматривают не только как локальное воспаление, но и как системную реакцию организма на бактериальную инфекцию. Признана тесная патогенетическая связь между ВЗП и соматической патологией, а также наследственностью [1, 2]. Необходимо отметить, что как заболевания организма отрицательно влияют на состояние пародонта, так и заболевания пародонта влияют на весь организм. Обоюдные причинно-следственные взаимоотношения обусловлены возникающим иммунологическим дисбалансом, неполноценностью неспецифической резистентности организма [3]. Кроме того, существует мнение, будто в основе патогенеза хронического генерализованного пародонтита (ХГП) лежит перекрестная сенсибилизация к тканям пародонта в ответ на микробную инвазию, приводящая к развитию иммунного воспаления и деструктивным изменениям [4].

Среди этиологических факторов развития пародонтита ведущую роль отводят микроорганизмам биопленки [5–8]. Aгрессивность пародонтопатогенной микрофлоры связана с наличием в оболочке бактерий протеолитических ферментов, а также эндо- и экзотоксинов [9]. Вещества, выделяемые микроорганизмами, носят название «модулины» и тем самым оказывают опосредованное влияние на ткани пародонта [7]. Попадая в кровь, они вызывают активацию макрофагов, моноцитов и циркулирующих нейтрофильных лейкоцитов, которые входят в состав первой линии защиты пародонта [10] и участвуют в афферентном звене иммунного ответа через синтез и продукцию иммунорегуляторных цитокинов (интерлейкина-1 – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли – ФНО, интерферона-γ), простагландинов Е2 (PgE2) и -I2, окиси азота, свободных радикалов, лейкотриенов В4, С4, D4 и Е4, активатора плазминогена, лизосомных ферментов (коллагеназы, эластазы и катепсинов) [11]. Полиморфноядерные лейкоциты (ПМЯЛ) отвечают за быстрые неспецифические защитные реакции в тканях пародонта. После стимуляции ПМЯЛ в них происходит каскад окислительных реакций (респираторный взрыв) и образуется масса свободных радикалов, обладающих выраженным бактерицидным действием. Гранулы нейтрофилов содержат вещества, предназначенные для разрушения клеточной стенки бактерий (лизоцим, лактоферрин) и гидролитические ферменты: протеазы, пептидазы, оксидазы, дезоксирибонуклеазы и липазы [12].Также ПМЯЛ выделяют ферменты, относящиеся к группе матриксных металлопротеиназ, которые оказывают разрушающее действие не только на микроорганизмы, но и на соединительнотканный волоконный каркас пародонта, экстрацеллюлярные молекулы основного вещества и эпителиальные структуры [13]. Кроме повреждающего действия ПМЯЛ привлекают в область поражения иммунокомпетентные клетки.

Реагирование иммунной системы больных ХГП характеризуется активацией факторов врожденного иммунитета (клеток макрофагально-фагоцитарного ряда на местном уровне) и выраженной недостаточностью факторов приобретенного иммунитета за счет снижения иммуноглобулинов классов A и G как на местном, так и на системном уровне [14].

В настоящее время «цитокиновая концепция» играет ведущую роль в развитии постоянно текущего воспаления в пародонте. Так, ИЛ-1β и ФНО-α являются цитокинами первой линии реагирования и в ответ на агрессию пародонтопатогенных микробов способны инициировать высвобождение медиаторов острой воспалительной реакции – хемокинов; МСР-1 (моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1) и ИЛ-8, а также потенцировать резорбцию костной, напрямую активируя остеокласты [15].

Доказано, что содержание ИЛ-1β в жидкости пародонтальных карманов (ЖДК) и тканях пародонта у людей, страдающих ХГП, значительно превышает норму [16]. Но высокие концентрации ИЛ-1β требуются для полноценной активации зрелых нейтрофилов, которые при ХГП обладают повышенной плотностью, но низкой функциональной активностью. Кроме того, ИЛ-1β является праймирующим фактором для нейтрофилов и повышает их жизнеспособность, замедляя апоптоз.

ФНО-α, являясь провоспалительным цитокином, выполняет важную роль в запуске воспаления в месте проникновения патогена (увеличивает проницаемость сосудов, формирует отек, обеспечивая аккумуляцию иммуноглобулинов, вызывает местное покраснение и повышение температуры, участвует в возникновении болевых ощущений и др.), активирует остеокласты, способствуя развитию резорбции кости, стимулирует фибробласты и эндотелиальные клетки, таким образом запуская процессы ангеогенеза. Также ФНО-α стимулирует экспрессию различных хемокинов, в т.ч. ИЛ-8.

Высокая концентрация ИЛ-8 в очаге воспаления способствует прилипанию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам, благодаря чему обеспечиваются диапедез этих лейкоцитов сквозь эндотелий посткапиллярных венул и их миграция к месту проникновения патогенов по градиенту плотности ИЛ-8 [17].

Существует ряд естественных механизмов контроля воспалительной реакции и предотвращения повреждения тканей. В частности, активированные нейтрофилы под действием провоспалительных стимулов начинают продуцировать цитокин ИЛ-1ра (антагонист рецептора ИЛ-1) – специфичный антагонист ИЛ-1β, способный связывать его рецепторы и тем самым полностью предотвращать стимулирующее и праймирующее действие ИЛ-1β на нейтрофилы [18]. Противовоспалительный цитокин ИЛ-10 стимулирует апоптоз лейкоцитов посредством механизма, включающего подавление активации киназы р42/44(ERK).

Мониторинг концентрации цитокинов позволяет оценивать эффективность проводимого лечения и при необходимости корректировать его.

По результатам исследований последних лет доказано, что МСР-1 является одним из ведущих молекулярных маркеров повреждения эндотелия сосудистого русла, который оказывает мощное хемотаксическое и активирующее действия на моноциты/макрофаги, обеспечивает миграцию и экстравазацию мононуклеарных клеток в очаг воспаления [19].

Таким образом, под воздействием цитокинов меняются пропорции остеолитических и остеобластных ферментов.

Патологические изменения в тканях пародонта сопровождаются нейрососудистыми и микроциркуляторными нарушениями: снижается миогенная активность сосудов, замедляется кровоток, образуются тромбы, повышается сосудистый тонус, происходит прогрессирующее ухудшение регионарной гемодинамики и изменяется метаболический гомеостаз в тканях пародонта. Вследствие повреждения сосудистой стенки и микробной интоксикации изменения возникают и в системе гемостаза [20]. Резкое повышение проницаемости сосудистой стенки приводит к нарушению демпферной функции пародонта [21]. Нарушаются обменные процессы, сопровождающиеся развитием аутоиммунных реакций. Эти патологические проявления образуют своего рода «порочный круг» [22].

В отечественной пародонтологии до сих пор не существует единого взгляда на этиологию и патогенез пародонтита, а также стандартного, общепринятого подхода к его диагностике и лечению. Поэтому лечение хронического пародонтита должно быть комплексным и максимально индивидуализированным, адекватным тяжести воспалительных изменений.

Системное медикаментозное лечение является одной из составляющих комплексного лечения пародонтита. Необходимо назначение антибактериальных [23], противовоспалительных, десенсибилизирующих, иммуностимулирующих, седативных препаратов, а также витаминов. Однако прием антибиотиков может стать причиной развития иммунных нарушений и тем самым усугубить течение патологического процесса. Местная терапия направлена на устранение пародонтопатогенных факторов путем проведения профессиональной гигиены полости рта с последующей полировкой поверхности коронки и корня зуба, местной антисептической обработки и противовоспалительной терапии [24], шинирования подвижных зубов, избирательного пришлифовывания зубов. Все большую значимость в настоящее время приобретают также немедикаментозные методы лечения: лазерная терапия, ультрафиолетовое и инфракрасное облучения, магнитное воздействие, дарсонвализация, электрофорез и др. [25].

При длительном лечении ВЗП часто наблюдается снижение эффективности применяемой традиционной этиотропной терапии, что связывают с быстроформирующейся у пародонтопатогенов резистентностью к антибактериальным препаратам [26]. Поэтому поиск и разработка новых препаратов, обладающих не только антибактериальной активностью, но и иммунокорригирующими свойствами, особо актуальны [27].

В настоящее время особый интерес представляют препараты из хитозана и его производных, которые успешно применяются в различных областях медицины [26, 28, 29]. Хитозан (2-амино-2-дезокси-β-D-глюкан, ХТЗ) – это полимер, получаемый из компонента экзоскелета членистоногих хитина путем частичного или полного деацетилирования. Это нетоксичный, биосовместимый полисахарид, обладающий иммуномодулирующим, противовоспалительным, антибактериальным, антиоксидантным, детоксикационным, ранозаживляющим действиями [28, 30]. Его биологическая активность, бактериостатические, иммуностимулирующие и другие свойства существенно зависят от молекулярных характеристик: молекулярной массы и степени деацетилирования, полидисперстности, а также микроструктуры [31].

Имеются данные, согласно которым некоторые олигомеры хитина ингибируют синтез вирусоспецифических белков, подавляют размножение вируса иммунодефицита человека HIV-1 (human immunodeficiency virus). Благодаря свойству ХТЗ подавлять синтез иммуноглобулина Е он обладает и противоаллергической активностью.

Согласно имеющимся литературным данным, ХТЗ мощным ранозаживляющим действием, связанным с быстрой иммобилизацией в биоструктуры раневой зоны, способностью стимулировать активность пролиферации фибробластов и со способностью непосредственно ингибировать рост и размножение бактерий [32]. Отмечено, что при сравнении различных форм ХТЗ (раствор, гель, пленка) наибольшей репаративной активностью обладает гель.

ХТЗ обладает также иммунокорригирующими свойствами благодаря своей способности к многоточечному кооперативному взаимодействию с иммунокомпетентными клетками, которые могут обеспечивать модуляцию различных звеньев иммунной системы [27]. ХТЗ влияет на факторы, как адаптивного, так и врожденного иммунитета. В литературе имеются данные об индукции ХТЗ продукции колониестимулирующего фактора, цитокинов, хемокинов и интерферона-γ, экспрессию МуD88-ассоциированных Tool-подобных рецепторных белков.

В настоящее время все чаще в медицинскую практику внедряются различные композиции на основе ХТЗ [33], в частности аскорбаты хитозана, содержащие соли аскорбиновой кислоты в различных концентрациях [26].

Анализ литературных данных показал, что указанные композиции достаточно эффективны при лечении ВЗП [34]. Поэтому для лечения ХГП нами был выбран гелеподобный препарат 8%-ного аскорбата хитозана. Курс предоперационного лечения пациентов включал удаление над- и поддесневых зубных отложений, антисептическую обработку полости рта и пародонтальных карманов с последующим наложением гелеподобного препарата 8%-ного аскорбата хитозана на область сосочков и краевой десны с захватом 1–2 см слизистой оболочки альвеолярного отростка. Продолжительность ежедневных обработок составляла 15 минут в течение 10 дней.

В результате аппликаций указанного геля в предоперационном периоде было достигнуто статистически значимое (p<0,05) снижение индексов РМА (Папиллярно-Маргинально-Альвеолярный индекс) и I. Muhlemann (индекс кровоточивости). При осмотре полости рта пациентов через месяц после хирургического вмешательства отмечено существенное снижение индексов Muhlemann, Russel (PI – периодонтальный индекс) и РМА (p<0,05) и незначимое падение индекса Tarnow–Fletcher (индекс вертикальной убыли костной ткани; p>0,05), что свидетельствовало об успешном купировании воспалительных процессов и о снижении деструкции тканей периодонта.

В отдаленные сроки наблюдений (через 6 месяцев, через год) также был отмечен стабильный противовоспалительный эффект.

Оценка состояния местного иммунитета проведена путем оценки изменений уровня провоспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) и противовоспалительных (ИЛ-1ра, ИЛ-10) цитокинов в жидкости пародонтальных карманов (ЖПК) методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов производства ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия).

Прежде всего следует отметить, что до начала и в первые дни лечения средние концентрации провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-8 в ЖПК пациентов с воспалением пародонта статистически достоверно превышали норму. Однако уже на 3-и сутки лечения уровень ФНО-α в ЖПК резко снизился практически до нормальных значений (р>0,05). Этот процесс сопровождался прекращением болевых ощущений и кровоточивости десен на 2-е сутки и исчезновением отека тканей на 3-и сутки лечения. Однако уровень ИЛ-8 в ЖДК пациентов сохранялся на фоне чрезвычайно низкого уровня ФНО-α. Этот факт свидетельствует о продукции ИЛ-8 нейтрофилами в ответ на стимуляцию высокими концентрациями не ФНО-α, а ИЛ-1β.

Установлено, что на фоне проведения терапии у больных ХГП среднетяжелой степени в период с 1-х по 5-е сутки отмечался значительный рост уровня ИЛ-1β (в 2,5 раза), а на 8–10-е сутки происходил выраженный спад. Аналогичная динамика наблюдалась и у больных ХГП легкой степени с той единственной разницей, что всплеск уровня ИЛ-1β в начале лечения был несколько слабее, а падение средних значений концентраций этого цитокина происходило на 2 суток раньше.

Отмечен рост концентрации ИЛ-1Ra, способствующий торможению эффектов ИЛ-1β. Максимальный ингибирующий эффект ИЛ-1ра проявлялся уже после того, как нейтрофилы были простимулированы и уровень ИЛ-1β стал снижаться. На 10-е сутки проведенной комплексной терапии концентрация ИЛ-1ра в ЖДК пациентов достоверно не отличалась от нормы.

Колебания уровней ИЛ-10 и ИЛ-6 у больных ХГП были настолько разнонаправленными, что нам не удалось выявить четкой связи между изменением концентрации этих цитокинов и характером, а также динамикой процесса выздоровления. Полученные результаты могут быть обусловлены разным составом пародонтопатогенов, а также степенью тяжести и активности патологического процесса в пародонте.

Выявленные в настоящей работе закономерности позволяют предположить, что лечебный эффект 8%-ного аскорбата хитозана обусловлен пролонгированной санацией пародонтальных карманов благодаря антибактериальной активности ХТЗ и его иммунотропным действием на эффекторы врожденного и адаптивного иммунитета. А входящая в состав препарата аскорбиновая кислота, по всей видимости, лишь усиливает противовоспалительный, антиоксидантный, иммунотропный и заживляющий эффекты ХТЗ, а также участвует в синтезе молекул коллагена.

Таким образом, полученные данные доказывают эффективность и целесообразность местного применения солей ХТЗ в комплексной терапии ХГП.