Новые направления в таргетной терапии немелкоклеточного рака легкого


А.А. Шикеева (1, 2), Т.В. Кекеева (1, 2), Л.Э. Завалишина (1), Ю.Ю. Андреева (1), Д.В. Залетаев (2), Г.А. Франк (1)

(1) ГБОУДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения РФ, Москва; (2) ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва
Группа немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) составляет 85% всех раков легкого, одного из самых распространенных онкологических заболеваний. Около десяти лет назад единственной терапевтической возможностью для пациентов с НМРЛ была цитотоксическая терапия. В настоящее время в онкологии наступила эра таргетной терапии и персонализированного подхода к выбору тактики лечения пациентов со злокачественными новообразованиями, в т.ч. и НМРЛ. Исследование генетических нарушений привело к созданию таргетных препаратов для лечения данного типа опухоли – одни из них оказались высокоэффективными и уже успешно применяются в клинической практике, другие находятся на различных стадиях клинических испытаний. В данной статье рассматриваются молекулярно-генетические нарушения при НМРЛ, их клиническое значение и возможности применения таргетной терапии.
Ключевые слова: генетические нарушения, таргетная терапия, немелкоклеточный рак легкого

По распространенности среди злокачественных новообразований рак легкого занимает первое место у мужчин и четвертое у женщин. В 2013 г. в России выявлено порядка 50 тыс. новых случаев рака легкого. Летальность на первом году с момента установления диагноза составила 52% [1]. Группа немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) составляет 85% всех раков легкого. Среди гистологических типов НМРЛ выделяют аденокарциному, плоскоклеточный рак, аденоплоскоклеточный, крупноклеточный рак. Первые два типа составляют 80–90% от всех НМРЛ.

В настоящее время в онкологии наступила эра таргетной терапии и персонализированного подхода к выбору тактики лечения пациентов со злокачественными новообразованиями. Для НМРЛ определение гистологического типа опухоли и его генетических нарушений служит неотъемлемой частью диагностики и лечения пациентов с данной нозологией. В этой статье рассматриваются молекулярно-генетические изменения при НМРЛ и их клиническое значение.

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), также известный как HER1, или ErbB1, относится к подсемейству тирозинкиназных рецепторов. Нарушения в гене EGFR вызывают активацию сигнальных путей Ras/Raf/Mek/Mapk и PI3K/Akt/mTOR, что приводит к пролиферации опухолевых клеток, инвазивному росту, метастазированию и стимуляции опухолевого неоангиогенеза. Мутации в гене EGFR встречаются в 15–40% случаев НМРЛ и характерны для аденокарцином, чаще встречаются в азиатской популяции, среди женщин, некурящих [2–4]. 18–21-я экзоны гена EGFR кодируют тирозинкиназный домен рецептора, и мутации в этих регионах определяют чувствительность к терапии низкомолекулярными ингибиторами EGFR.

К наиболее распространенным мутациям относятся делеции в 19-й экзоне и мутация p.L858R в 21-й экзоне гена EGFR, реже встречаются мутации в 18-й и 20-й экзонах этого гена [5].

Гефитиниб и эрлотиниб – ингибиторы EGFR первого поколения, блокирующие внутриклеточный тирозинкиназный домен рецептора, ингибируя дальнейшую передачу сигнала по сигнальному пути [6]. Клинические исследования IPASS, NEJSG 002, WJTOG3405, OPTIMAL, EURTAC показали, что пациенты с поздней стадией НМРЛ, имеющие активирующие мутации в гене EGFR и получавшие гефитиниб/эрлотиниб в первой линии терапии, имеют лучшие показатели выживаемости, времени без прогрессирования заболевания и ответа на терапию по сравнению с пациентами, получавшими стандартную химиотерапию [7–10]. В мае 2013 г. эрлотиниб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) в качестве препарата первой линии терапии пациентов с поздней стадией НМРЛ, имеющих активирующие мутации в гене EGFR. На сегодняшний день Американское общество клинической онкологии (ASCO) и Российское общество клинической онкологии (RUSSCO) рекомендуют селективный отбор пациентов, основанный на статусе мутаций гена EGFR, для назначения низкомолекулярных ингибиторов EGFR.

К сожалению, у большинства пациентов с НМРЛ, получавших терапию низкомолекулярными ингибиторами EGFR, в течение года с момента назначения препарата развивается вторичная резистентность. В 50% случаев причиной такой резистентности служит появление мутации T790M в 20-й экзоне гена EGFR [11]. Кроме того, описано появление нескольких редких мутаций в гене EGFR: L747S, D761Y, T854A [11, 12]. К другим причинам возникновения вторичной резистентности относятся амплификация гена c-MET (примерно в 20% случаев), гистологическая трансформация в мелкоклеточный рак легкого (примерно 6% пациентов), амплификация гена HER2 (12%) и мутации в гене BRAF (1%) [13, 14]. Существуют разные мнения относительно механизмов возникновения вторичной резистентности. Некоторые исследователи полагают, что определенные опухолевые клетки уже изначально несут мутацию и начавшееся лечение приводит к селекции мутированных клонов; согласно данным других работ, резистентные мутации могут возникать de novo в ответ на лечение таргетными препаратами [15, 16].

Возникновение вторичной резистентности у пациентов с НМРЛ привело к созданию ингибиторов второго поколения, таких как афатиниб и дакомитиниб, являющихся необратимыми ингибиторами тирозиновых киназ EGFR/Her1, Her2 и Her4. Доклинические исследования показали высокую активность данных веществ при активирующих мутациях EGFR и мутации T790M [17].

В июле 2013 г. FDA одобрило афатиниб для лечения пациентов с поздней стадией НМРЛ в первой линии терапии, имеющих активирующие мутации гена EGFR (делеции в 19-й экзоне, L858R – в 21-й). Однако испытания афатиниба и дакомитиниба в группах пациентов с мутацией T790M не показали значительной разницы в выживаемости, времени без прогрессирования заболевания и ответа на терапию. Поэтому на сегодняшний день идут активные клинические испытания (TIGER 2, AURA 2) низкомолекулярных ингибиторов третьего поколения – CO 1686 и AZD9291, показавших перспективные данные в исследованиях in vitro [18].

Ген ALK кодирует одноименную тирозиновую киназу. 5–10% случаев аденокарцином легкого имеют транслокацию и/или химерный ген EML4-ALK. Химерный ген образуется при инверсии в коротком плече 2-й хромосомы, которая соединяет экзоны 1–14-го гена EML4 с экзонами 20–29-го гена ALK [19]. Это приводит к постоянной активации сигнального пути ALK, который в конечном счете активирует ключевые регуляторы клеточного деления, такие как MAP-киназу и PI3K. Кроме EML4 существует еще несколько химерных партнеров ALK: KIF5B, TGF, однако эти варианты встречаются редко [20, 21]. Перестройки гена ALK практически никогда не сочетаются с мутациями в генах EGFR и KRAS и характерны для пациентов молодого возраста, некурящих и аденокарцином. Критерием к назначению ингибиторов ALK является ALK-позитивный статус опухоли. «Золотым» стандартом для определения перестройки гена ALK служит флуоресцентная гибридизация in situ (FISH). Согласно рекомендациям Европейского общества патологов по определению перестроек ALK при НМРЛ, ALK-позитивной считается опухоль, имеющая более 50% клеток с перестройкой (более 25 из 50 опухолевых клеток), при этом критерием разрыва является расстояние между сигналами в 2 красных сигналах. При обнаружении 5–25 клеток (10–50%) с перестроенным сигналом обязателен подсчет вторым специалистом. Однако FISH – довольно дорогостоящее исследование, требующее наличия специального оборудования, поэтому на сегодняшний день в качестве скринингового метода для определения ALK-статуса опухоли используют иммуногистохимическое исследование (ИГХ) с антителами клона D5F3 (Ventana) с разработанными критериями оценки.

Кризотиниб – ингибитор ALK первого поколения. Этот препарат показал крайне высокую эффективность в клинических испытаниях пациентов с НМРЛ, имеющих транслокацию гена ALK. Положительный ответ на лечение кризотинибом составил 57%, а 6-месячная выживаемость без прогрессирования заболевания – 72%.

В августе 2011 г. FDA одобрило применение кризотиниба пациентами с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ, имеющими ALK-положительный статус опухоли. Однако, как и в случае с низкомолекулярными ингибиторами EGFR, в течение года после назначения кризотиниба у пациентов с НМРЛ зачастую развивается вторичная резистентность. Примерно в 25% случаев формирование вторичной резистентности происходит за счет появления любой вторичной мутации (например, мутации резистентности L1196M) и/или амплификации гена ALK. Примерно у 50% пациентов происходит активация через другие сигнальные пути (EGFR, KIT) [22].

Возникновение вторичной резистентности привело к появлению ингибиторов ALK второго поколения, таких как серитиниб, алектиниб, AP26113, X-396, PF-06463922. В апреле 2014 г. FDA одобрило применение серитиниба пациентами с ALK-позитивным метастатическим НМРЛ, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания или отсутствие чувствительности к кризотинибу. Остальные препараты на данный момент находятся в процессе клинических испытаний.

ROS1 – интегральный мембранный белок I типа, кодируемый геном ROS1, обладающий тирозинкиназной активностью. Недавние исследования выявили наличие перестройки гена ROS1, а также некоторые химерные варианты этого гена для пациентов с НМРЛ. Частота этих изменений невелика и составляет 1,5–2,0%. Показано, что данные изменения характерны для аденокарцином, относительно молодых пациентов и некурящих [23–25]. Опухоли, имеющие транслокации и/или химерные варианты гена ROS1, чувствительны к терапии ингибиторами ALK (кризотиниб, серитиниб, AP26113).

Ген KRAS – протоонкоген, кодирующий одноименный белок, который является представителем белков семейства RAS, представляет собой ГТФазу и является компонентом многих сигнальных путей, в т.ч. RAS/RAF/MEK/MAPK. Мутации в гене KRAS встречаются среди 15–35% пациентов с НМРЛ [26]. Наиболее частые мутации в 12-м и 13-м кодонах гена KRAS (90%); мутации в 10-м и 61-м кодонах встречаются редко [27]. Мутации гена KRAS характерны для аденокарцином легкого, чаще встречаются среди европеоидов, чем среди азиатов (30 и 5% соответственно), и ассоциированы с курением [28]. Наличие мутации в гене KRAS считается неблагоприятным фактором прогноза. Мутации в этом гене ассоциированы со снижением выживаемости пациентов, а также неэффективностью терапии ингибиторами EGFR первого поколения (гефитиниб, эрлотиниб) [29].

Сигнальный путь RAS/RAF/MEK/MAPK служит одним из ключевых механизмов, участвующих в патогенезе рака легкого. Непосредственно белок KRAS заблокировать практически невозможно, однако его партнеры по сигнальному пути являются многообещающими мишенями для блокады [30]. MEK – основная из таких мишеней. Поскольку этот белок является непосредственным эффектором сигналов с KRAS, его блокада может оказаться эффективной для пациентов с резистентностью к антагонистам EGFR [28]. На данный момент проводятся клинические испытания по применению ингибиторов MEK (траметиниб, вандетиниб, MEK162) пациентами с распространенным и/или метастатическим НМРЛ и мутациями в гене KRAS [18].

Ген BRAF кодирует одноименную серин/треониновую протеинкиназу и функционирует в сигнальном каскаде ниже RAS. Мутации гена BRAF встречаются примерно в 1–3% НМРЛ [31]. Примерно в 50% случаев это мутация V600E, однако встречаются другие мутации, например G468A и L596V [32]. В отличие от EGFR, ALK, ROS1 мутации в гене BRAF характерны для курильщиков. Дабрафениб – ингибитор BRAF, который в настоящее время проходит II фазу клинических испытаний на пациентах с распространенным НМРЛ (в качестве монотерапии и в сочетании с траметинибом) [18].

HER2 (ErbB-2) — мембранный белок, тирозиновая протеинкиназа семейства рецепторов ErbB. Известно, что амплификация гена HER2 характерна для инвазивного рака молочной железы. Однако амплификация этого гена также встречается примерно в 4% НМРЛ [33]. Согласно данным других исследований 1–2% НМРЛ, обнаружены мутации в 20-й экзоне гена HER2, характерные для женщин, некурящих и аденокарцином легкого [34, 35]. Показано, что анти-HER2-терапия пациентов с НМРЛ, имеющих амплификацию гена HER2, неэффективна.

Проводятся следующие клинические испытания (II фаза) [18]:

  • трастузумаб в сочетании с химиотерапией пациентов с НМРЛ и мутациями в гене HER2;
  • нератиниб – низкомолекулярный ингибитор HER2 в качестве монотерапии, а также в сочетании с темсиролимусом (ингибитор mTOR) в группе пациентов с НМРЛ и мутациями в гене HER2.

Ген PIK3CA кодирует каталитическую субъединицу, участвующую в процессах фосфорилирования ATФ, является участником сигнального пути PI3K/Akt/mTOR. Мутации в гене PIK3CA встречаются примерно в 15% плоскоклеточных раков легкого и 2% аденокарцином, а в настоящее время служат также объектом клинических исследований (ингибиторы PIK3CA – BKM120, GDC-0941) [18, 36]. Сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR играет важную роль в пролиферации клеток, синтезе белков и ангиогенезе. Основным фактором, лимитирующим активность данного пути, является ген PTEN, ключевой ген – супрессор опухолевого роста, мутации в котором встречаются примерно в 10% плоскоклеточных раков легкого. Делеции, или инактивирующие, мутации в гене PTEN приводят к усилению экспрессии гена PI3KCA, что активирует сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR. Инактивация гена PTEN является маркером неблагоприятного прогноза для пациентов с НМРЛ [37].

c-Met – протоонкоген, который кодирует белок MET, обладающий тирозинкиназной активностью. Активация MET при НМРЛ коррелирует с неблагоприятным прогнозом: активным опухолевым ростом, стимуляцией ангиогенеза, метастазированием. Амплификация c-MET встречается среди 20–22% пациентов, получавших таргетную терапию, и всего лишь среди 4% пациентов, не получавших лечения. Амплификация и экспрессия этого гена вызывают резистентность к низкомолекулярным ингибиторам EGFR [38]. Результаты клинических испытаний по совместному применению низкомолекулярных ингибиторов EGFR и ингибиторов MET (INC280), возможно, позволят решить проблему вторичной резистентности пациентов с НМРЛ.

FGFR1 – тирозинкиназный рецептор, лиганды которого являются членами семейства факторов роста фибробластов. Согласно исследованию J. Weiss и соавт., амплификация гена FGFR1 обнаружена примерно в 20% плоскоклеточных раков легкого [39].

Говоря о последних успехах в терапии НМРЛ, в марте 2015 г. FDA одобрило применение ниволумаба пациентами с метастатическим плоскоклеточным раком легкого при прогрессировании на фоне или после химиотерапии препаратами платины. Ниволумаб – моноклональное антитело, которое связывается с PD1-рецептором и блокирует его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2 [40]. PD1-рецептор представляет собой рецептор суперсемейства иммуноглобулинов, который экспрессируется в норме на поверхности T- и B-лимфоцитов. Взаимодействуя с лигандами PD-L1/PD-L2, рецептор обусловливает угнетение иммунного ответа, что необходимо в ряде физиологических процессов (например, при беременности) [40]. Опухолевые клетки, экспрессируя на своей поверхности лиганды PD-L1/2, таким же способом угнетают антиопухолевый иммунный ответ, а ниволумаб «снимает» это ингибирование.

Заключение

Около десяти лет назад единственной терапевтической возможностью для пациентов с распространенным НМРЛ была цитотоксическая терапия. Открытие активирующих мутаций в гене EGFR и высокая эффективность низкомолекулярных ингибиторов EGFR определили новую эру персонализированного подхода к лечению пациентов с НМРЛ. Согласно данным Консорциума по изучению мутаций рака легкого (LCMC), медиана выживаемости пациентов, у которых выявлены активирующие мутации и назначена соответствующая таргетная терапия, составила 3,5 года, что в 1,5 раза превышает медиану выживаемости аналогичных пациентов без назначения таргетной терапии (2,4 года) [32]. Активное развитие полногеномного секвенирования делает возможным будущее, в котором каждая опухоль будет изучена и будет найдена соответствующая терапевтическая мишень. Лечение пациентов с распространенным метастатическим НМРЛ до сих пор остается сложной задачей, но есть надежда, что в ближайшем будущем таргетная терапия позволит контролировать течение распространенного НМРЛ за счет эффективных методов лечения.


Литература

  1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 г. М., 2014. 235 с.
  2. Bell D.W., Brannigan B.W., Matsuo K., Finkelstein D.M., Sordella R., Settleman J., Mitsudomi T., Haber D.A. Increased prevalence of EGFR-mutant lung cancer in women and in East Asian populations: analysis of estrogen-related polymorphisms. Clin. Cancer Res. 2008;14:4079–84.
  3. Cappuzzo F., Ciuleanu T., Stelmakh L., Cicenas S., Szczesna A., Juhasz E., Esteban E., Molinier O., Brugger W., Melezinek I., Klingelschmitt G., Klughammer B., Giaccone G.; SATURN investigators. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2010;11(6):521–29.
  4. Lee D., Kim S.-W., Suh C., Han Y.H., Lee J.S. Phase II study of erlotinib for chemotherapy-naive patients with advanced or metastatic non-small cell lung cancer who are ineligible for platinum doublets. Cancer Chemother Pharmacol. 2011;67(1):35–9.
  5. Sharma S.V., Bell D.W., Settleman J., Haber D.A. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007;7(3):169–81.
  6. Reungwetwattana T., Weroha S.J., Molina J.R. Oncogenic pathways, molecularly targeted therapies, and highlighted clinical trials in non-small-cell lung cancer (NSCLC). Clin. Lung. Cancer. 2012;13(4):252–66.
  7. Rosell R., Gervais R., Vergnenegre A., O'Byrne K., Boyer M.J., Von Pawel J., Pluzanski A., Shtivelband M., Docampo L.I., Bennouna J., Zhang H., Liang J.Q., Doherty J.P., Taylor I., Mather C.B., Goldberg Z., O'Connell J., Paz-Ares L. Erlotinib versus chemotherapy (CT) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Interim results of the European Erlotinib Versus Chemotherapy (EURTAC) phase III randomized trial. J. Clin. Oncol. 2011;29:7503.
  8. Mitsudomi T., Morita S., Yatabe Y., Negoro S., Okamoto I., Tsurutani J., Seto T., Satouchi M., Tada H., Hirashima T., Asami K., Katakami N., Takada M., Yoshioka H., Shibata K., Kudoh S., Shimizu E., Saito H., Toyooka S., Nakagawa K., Fukuoka M.; West Japan Oncology Group. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harboring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010;11(2):121–28.
  9. Mok T.S., Wu Y.-L., Thongprasert S., Yang C.H., Chu D.T., Saijo N., Sunpaweravong P., Han B., Margono B., Ichinose Y., Nishiwaki Y., Ohe Y., Yang J.J., Chewaskulyong B., Jiang H., Duffield E.L., Watkins C.L., Armour A.A., Fukuoka M. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N. Engl. J. Med. 2009;361(10):947–57.
  10. Zhou C., Wu Y.-L., Chen G., Feng J., Liu X.Q., Wang C., Zhang S., Wang J., Zhou S., Ren S., Lu S., Zhang L., Hu C., Hu C., Luo Y., Chen L., Ye M., Huang J., Zhi X., Zhang Y., Xiu Q., Ma J., Zhang L., You C. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011;12(8):735–42.
  11. Balak M.N., Gong Y., Riely G..J., Somwar R., Li A.R., Zakowski M.F., Chiang A., Yang G., Ouerfelli O., Kris M.G., Ladanyi M., Miller V.A., Pao W. Novel D761Y and common secondary T790M mutations in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors. Clin. Cancer Res. 2006;12: 6494–501.
  12. Bean J., Riely G.J., Balak M., Marks J.L., Ladanyi M., Miller V.A., Pao W. Acquired resistance to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors associated with a novel T854A mutation in a patient with EGFR-mutant lung adenocarcinoma. Clin. Cancer Res. 2008;14:7519–25.
  13. Ohashi K., Sequist L.V., Arcila M.E., Moran T., Chmielecki J., Lin Y.L., Pan Y., Wang L., de Stanchina E., Shien K., Aoe K., Toyooka S., Kiura K., Fernandez-Cuesta L., Fidias P., Yang J.C., Miller V.A., Riely G.J., Kris M.G., Engelman J.A., VnencakJones C.L., Dias-Santagata D., Ladanyi M., Pao W. Lung cancers with acquired resistance to EGFR inhibitors occasionally harbor BRAF gene mutations but lack mutations in KRAS, NRAS, or MEK1. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2012;109: E2127–E2133.
  14. Takezawa K., Pirazzoli V., Arcila M.E., Nebhan C.A., Song X., de Stanchina E., Ohashi K., Janjigian Y.Y., Spitzler P.J., Melnick M.A., Riely G.J., Kris M.G., Miller V.A., Ladanyi M., Politi K., Pao W. HER2 amplification: a potential mechanism of acquired resistance to EGFR inhibition in EGFR-mutant lung cancers that lack the second-site EGFRT790M mutation. Cancer Discov. 2012;2:922–33.
  15. Greulich H., Chen T.H., Feng W., Janne P.A., Alvarez J.V., Zappaterra M., Bulmer S.E., Frank D.A., Hahn W.C., Sellers W.R., Meyerson M. Oncogenic transformation by inhibitor-sensitive and -resistant EGFR mutants. PLoS Med. 2005;2(11):e313.
  16. Kobayashi S., Boggon T.J., Dayaram T., Jänne P.A., Kocher O., Meyerson M., Johnson B.E., Eck M.J., Tenen D.G., Halmos B. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med. 2005;352(8):786–92.
  17. Sequist L.V., Martins R.G., Spigel D., Grunberg S.M., Spira A., Janne P.A., Joshi V.A., McCollum D., Evans T.L., Muzikansky A., Kuhlmann G.L., Han M., Goldberg J.S., Settleman J., Iafrate A.J., Engelman J.A., Haber D.A., Johnson B.E., Lynch T.J. First-line gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring somatic EGFR mutations. J. Clin. Oncol. 2008;26:2442–49.
  18. www.clinicaltrials.gov
  19. Soda M., Choi Y.L., Enomoto M., Takada S., Yamashita Y., Ishikawa S., Fujiwara S., Watanabe H., Kurashina K., Hatanaka H., Bando M., Ohno S., Ishikawa Y., Aburatani H., Niki T., Sohara Y., Sugiyama Y., Mano H. Identification of the transforming EML4–ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448:561–66.
  20. Takeuchi K., Choi Y.L., Togashi Y., Soda M., Hatano S., Inamura K., Takada S., Ueno T., Yamashita Y., Satoh Y., Okumura S., Nakagawa K., Ishikawa Y., Mano H. KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immunohistochemistry-based diagnostic system for ALK-positive lung cancer. Clin. Cancer Res. 2009;15: 3143–49.
  21. Rikova K., Guo A., Zeng Q., Possemato A., Yu J., Haack H., Nardone J., Lee K., Reeves C., Li Y., Hu Y., Tan Z., Stokes M., Sullivan L., Mitchell J., Wetzel R., Macneill J., Ren J.M., Yuan J., Bakalarski C.E., Villen J., Kornhauser J.M., Smith B., Li D., Zhou X., Gygi S.P., Gu T.L., Polakiewicz R.D., Rush J., Comb M.J. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell. 2007;131:1190–203.
  22. Katayama R., Shaw A.T., Khan T.M., Mino-Kenudson M., Solomon B.J., Halmos B., Jessop N.A., Wain J.C., Yeo A.T., Benes C., Drew L., Saeh J.C., Crosby K., Sequist L.V., Iafrate A.J., Engelman J.A. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung Cancers. Sci Transl. Med. 2012;4:120ra17.
  23. Bergethon K., Shaw A.T., Ou S.H., Katayama R., Lovly C.M., McDonald N.T., Massion P.P., Siwak-Tapp C., Gonzalez A., Fang R., Mark E.J., Batten J.M., Chen H., Wilner K.D., Kwak E.L., Clark J.W., Carbone D.P., Ji H., Engelman J.A., Mino-Kenudson M., Pao W., Iafrate A.J. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J. Clin. Oncol. 2012;30:863–70.
  24. Davies K.D., Le A.T., Theodoro M.F., Skokan M.C., Aisner D.L., Berge E.M., Terracciano L.M., Cappuzzo F., Incarbone M., Roncalli M., Alloisio M., Santoro A., Camidge D.R., Varella-Garcia M., Doebele R.C. Identifying and targeting ROS1 gene fusions in non-small cell lung cancer. Clin. Cancer Res. 2012;18(17):457–79.
  25. Rimkunas V.M., Crosby K.E., Li D., Hu Y., Kelly M.E., Gu T.L., Mack J.S., Silver M.R., Zhou X., Haack H. Analysis of receptor tyrosine kinase ROS1-positive tumors in non-small cell lung cancer: identification of a FIG-ROS1 fusion. Clin. Cancer Res. 2012;18(16):4449–57.
  26. Li M., Liu L., Liu Z., Yue S., Zhou L., Zhang Q., Cheng S., Li R.W., Smith P.N., Lu S. The status of KRAS mutations in patients with non-small cell lung cancers from mainland China. Oncol. Rep. 2009;22:1013–20.
  27. Riely G.J., Kris M.G., Rosenbaum D., Marks J., Li A., Chitale D.A., Nafa K., Riedel E.R., Hsu M., Pao W., Miller V.A., Ladanyi M. Frequency and distinctive spectrum of KRAS mutations in never smokers with lung adenocarcinoma. Clin. Cancer Res. 2008;14:5731–34.
  28. Ihle N.T., Byers L.A., Kim E.S., Saintigny P., Lee J.J., Blumenschein G.R., Tsao A., Liu S., Larsen J.E., Wang J., Diao L., Coombes K.R., Chen L., Zhang S., Abdelmelek M.F., Tang X., Papadimitrakopoulou V., Minna J.D., Lippman S.M., Hong W.K., Herbst R.S., Wistuba I.I., Heymach J.V., Powis G. Effect of KRAS oncogene substitutions on protein behavior: implications for signaling and clinical outcome. J. Natl. Cancer Inst. 2012;104:228–39.
  29. Roberts P.J., Stinchcombe T.E., Der C.J., Socinski M.A. Personalized medicine in non-small-cell lung cancer: is KRAS a useful marker in selecting patients for epidermal growth factor receptor–targeted therapy? J. Clin. Oncol. 2010;28:4769–77.
  30. Linardou H., Dahabreh I.J., Kanaloupiti D., Siannis F., Bafaloukos D., Kosmidis P., Papadimitriou C.A., Murray S. Assessment of somatic KRAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents: a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer. Lancet Oncol. 2008;9:962–72.
  31. Paik P.K., Arcila M.E., Fara M., Sima C.S., Miller V.A., Kris M.G., Ladanyi M., Riely G.J. Clinical characteristics of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations. J. Clin. Oncol. 2011;29:2046–51.
  32. Nguyen K.S., Neal J.W., Wakelee H. Review of the current targeted therapies for non-small-cell lung cancer. World J. Clin. Oncol. 2014;5(4):576–87.
  33. Arcila M.E., Chaft J.E., Nafa K., Roy-Chowdhuri S., Lau C., Zaidinski M., Paik P.K., Zakowski M.F., Kris M.G., Ladanyi M. Prevalence, clinicopathologic associations, and molecular spectrum of ERBB2 (HER2) tyrosine kinase mutations in lung adenocarcinomas. Clin. Cancer Res. 2012;18: 4910–18.
  34. Li C., Sun Y., Fang R., Han X., Luo X., Wang R., Pan Y., Hu H., Zhang Y., Pao W., Shen L., Ji H., Chen H. Lung adenocarcinomas with HER2-activating mutations are associated with distinct clinical features and HER2/EGFR copy number gains. J. Thorac. Oncol. 2012;7:85–9.
  35. Tomizawa K., Suda K., Onozato R., Kosaka T., Endoh H., Sekido Y., Shigematsu H., Kuwano H., Yatabe Y., Mitsudomi T. Prognostic and predictive implications of HER2/ERBB2/neu gene mutations in lung cancers. Lung. Cancer. 2011;74:139–44.
  36. Kawano O., Sasaki H., Endo K., Suzuki E., Haneda H., Yukiue H., Kobayashi Y., Yano M., Fujii Y. PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients. Lung. Cancer. 2006;54:209–15.
  37. Carnero A., Blanco-Aparicio C., Renner O., Link W., Leal J.F. The PTEN/PI3K/Akt signaling pathway in cancer, therapeutic implications. Curr. Cancer Drug Targets. 2008;8:187–98.
  38. Bean J., Brennan C., Shih J.-Y., Riely G., Viale A., Wang L., Chitale D., Motoi N., Szoke J., Broderick S., Balak M., Chang W.C., Yu C.J., Gazdar A., Pass H., Rusch V., Gerald W., Huang S.F., Yang P.C., Miller V., Ladanyi M., Yang C.H., Pao W. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2007;104(52):20932–37.
  39. Weiss J., Sos M.L., Seidel D., Peifer M., Zander T., Heuckmann J.M., Ullrich R.T., Menon R., Maier S., Soltermann A., Moch H., Wagener P., Fischer F., Heynck S., Koker M., Schöttle J., Leenders F., Gabler F., Dabow I., Querings S., Heukamp L.C., Balke-Want H., Ansеn S., Rauh D., Baessmann I., Altmüller J., Wai-ner Z., Conron M., Wright G., Russell P., Solomon B., Brambilla E., Brambilla C., Lorimier P., Sollberg S., Brustugun O.T., Engel-Riedel W., Ludwig C., Petersen I., Sаnger J., Clement J., Groen H., Timens W., Sietsma H., Thunnissen E., Smit E., Heideman D., Cappuzzo F., Ligorio C., Damiani S., Hallek M., Beroukhim R., Pao W., Klebl B., Baumann M., Buettner R., Ernestus K., Stoelben E., Wolf J., Nürnberg P., Perner S., Thomas R.K. Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeutically tractable FGFR1 dependency in squamous cell lung cancer. Sci Transl. Med. 2010;2:62ra93.
  40. Dolan D.E., Gupta S. PD-1 pathway inhibitors: changing the landscape of cancer immunotherapy. Cancer Control. 2014;21(3):231–37.


Об авторах / Для корреспонденции

А.А. Шикеева – к.м.н., м.н.с. сектора молекулярно-биологических исследований НИЦ ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, н.с. лаборатории эпигенетики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва; e-mail: shikeeva@mail.ru
Т.В. Кекеева – доцент кафедры патологической анатомии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, к.м.н., в.н.с. лаборатории эпигенетикиФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва
Л.Э. Завалишина – д.б.н., проф. кафедры патологической анатомии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, Москва
Ю.Ю. Андреева – д.м.н., проф. кафедры патологической анатомии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, Москва
Д.В. Залетаев – д.б.н., проф. зав. лабораторией эпигенетики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва
Г.А. Франк – д.м.н., проф., акад. РАН, зав. кафедрой патологической анатомии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, Москва


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа