Состояние гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы у больных с первым психотическим эпизодом в процессе анти-психотической терапии оланзапином


Л.Н.Горобец, А.Г.Лорикян

Московский научно-исследовательский институт психиатрии – филиал ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» МЗ РФ, Москва
В статье приводятся данные о состоянии гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси (ГГАО) у больных с первым психотическим эпизодом (ППЭ) в процессе антипсихотической терапии. Оценивались уровни кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата у 33 пациентов (17 мужчин и 16 женщин; средний возраст 28,6±1,5 года) с ППЭ в процессе терапии оланзапином. Контрольную группу психически и соматически здоровых лиц составили 34 человек (14 женщин и 20 мужчин; средний возраст – 34,6±6,8 года). Оценка гормональных показателей проводилась динамически (фон, 3-4 и 6-8 недель терапии) в зависимости от гендерного фактора, тяжести психопатологической симптоматики и эффективности лечения. Полученные данные свидетельствуют о вовлеченности ГГАО в патофизиологические и терапевтические процессы у больных с ППЭ. Представлены гормональные предикторы эффективности терапии ППЭ оланзапином.

Впоследние десятилетия биологические исследования в психиатрии приобретают все большее значение по меньшей мере по двум причинам. Во-первых, в связи с попытками уточнения этиологии психических расстройств, в частности поиском биомаркеров шизофрении, и во-вторых, – с определением предикторов эффективности и переносимости психофармакотерапии [1–5]. В связи с этим несомненный интерес представляет эндокринологический подход к изучению больных с первым психотическим эпизодом (ППЭ) в процессе антипсихотической терапии (АПТ), что будет способствовать определению гормональных предикторов ее эффективности и переносимости и даст возможность минимизировать развитие нейроэндокринных побочных эффектов у указанного контингента. К настоящему времени в научной литературе имеется крайне мало исследований, освещающих эту проблему. Большинство из них связано с изучением у больных с ППЭ, получающих АПТ, таких гормональных показателей, как уровни пролактина, эстрадиола, тестостерона, прегненолона [6–8]. В отечественной литературе данных об изучении гормонов гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси (ГГАО) у вышеуказанного контингента больных явно недостаточно [9, 10]. В связи с этим представляется актуальным проведение исследований по изучению особенностей гормонального дисбаланса ГГАО у больных с ППЭ в процессе АПТ.

Цель исследования состояла в оценке динамики уровней кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) у больных с ППЭ в процессе терапии оланзапином в зависимости от гендерного фактора, тяжести психопатологической симптоматики и эффективности лечения.

Материал и методы

Объектом изучения (основная группа) послужили 33 пациента с ППЭ (16 женщин и 17 мужчин) в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст – 28,6±1,5 года) и длительностью заболевания, составившей в среднем 1,5 года, которым проведена монотерапия оланзапином в дозе 5–20 мг/сут (средняя суточная доза – 14,6±6,6 мг), инъекционно или в таблетированной форме. У всех больных была диагностирована параноидная шизофрения (F-20.0) в соответствии с критериями МКБ-10. Критериями включения в исследование стали: 1) возраст от 18 до 55 лет; 2) ППЭ – баллы по шкале PANSS >60; 3) верифицированный диагноз шизофрении в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра; 4) отсутствие органической патологии ЦНС; 5) отсутствие эндокринных, соматических и гинекологических заболеваний; 6) отсутствие беременности и лактации; 7) отсутствие предшествующей АПТ; 8) информированное согласие пациента на участие в исследовании. В качестве контрольной группы обследованы 34 психически и соматически здоровых лица (14 женщин и 20 мужчин), средний возраст которых составил 34,6±6,8 года.

В исследовании применялись клинико-психопатологический, биохимический и статистический методы исследования.

Пациенты обследовались динамически на определенных этапах терапевтического процесса: фон (1-й этап) – до назначения АПТ, 3–4-я неделя терапии (2-й этап) и 6–8-я неделя терапии (3-й этап).

На всех этапах работы оценка психического состояния больных производилась по валидизированной русскоязычной версии шкалы позитивных и негативных синдромов PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) [11]. Редукция общего балла по шкале PANSS более чем на 25% к 6-й неделе терапии оланзапином давала возможность регистрировать положительный результат и расценивать данных пациентов как респондеров (23 пациента). Все остальные больные регистрировались как нонреспондеры (10 человек). Сравнительный анализ изучаемых параметров проведен как между группами, так и внутри подгрупп основной группы с учетом гендерного фактора, тяжести психопатологической симптоматики и эффективности терапии.

Определение содержания кортизола и ДГЭА-С проводилось натощак в утренние часы в сыворотке крови иммуноферментным методом на фотометре вертикального сканирования Multiscan Agent («Labsystems», Финляндия) с использованием реактивов фирмы «АлкорБио». Референтные значения гормонов: кортизол – 150–660 нмоль/л; ДГЭА-С – мужчины 1,0–4,2, женщины 0,8–3,9 мгк/мл.

Статистическая обработка результатов осуществлена с использованием компьютерной статистической программы «Statistiсa», версия 7.0.

Результаты и обсуждение

Динамика общегрупповых показателей кортизола и ДГЭА-С (%) представлена на рис. 1, 2.

Как следует из данных рис. 1, фоновое (до начала АПТ) процентное соотношение пациентов с нормативными и превышающими значениями уровня кортизола было сопоставимо (51,5 и 48,5% соответственно). К 6-8-й неделе терапии число пациентов с нормативными показателями уровня кортизола значимо (p <0,01) увеличилось (с 51,5 до 63,5%), причем нормализация уровня кортизола происходила в основном за счет больных мужского пола.

При анализе представленности пациентов с нормативными и повышенными уровнями ДГЭА-С до начала и по окончании терапии оланзапином (рис. 2) значимых изменений не выявлено. В то же время по сравнению с кортизолом отмечено значимо (p<0,01) большее число пациентов с нормативными показателями ДГЭА-С как до, так и после проведения курса АПТ.

В целях проведения анализа влияния тяжести психопатологического процесса на динамику уровней исследуемых гормонов основная группа больных была разделена на две подгруппы в зависимости от тяжести психопатологической симптоматики. Первую подгруппу (26 человек: 14 мужчин и 12 женщин) составили больные с выраженной психопатологической симптоматикой – бо'лее 80 баллов по шкале PANSS (в среднем – 93,16±7,5 балла). У 7 пациентов – 3 мужчин и 4 женщин (2-я подгруппа), имели место нерезко выраженные психопатологические нарушения – 68–79 баллов (в среднем – 76,5±5,07 балла). Анализ динамики уровней гормонов в подгруппах проведен с учетом гендерного фактора.

Сравнительный анализ динамики уровней кортизола и ДГЭА-С у мужчин (рис. 3, 4) в зависимости от тяжести психопатологической симптоматики показал, что у больных 1-й подгруппы имела место разнонаправленность изменений уровней гормонов: снижение показателей кортизола от этапа к этапу и, наоборот, повышение уровней ДГЭА-С. Показатели кортизола на всех этапах терапии превышали нормативные и значимо (p<0,01) превышали показатели в контрольной группе. Уровни ДГЭА-С превышали нормативные значения только на 2-м и 3-м этапах. У больных с менее выраженной симптоматикой (2-я подгруппа) отмечена сходная динамика гормонов: снижение их содержания к 3–4-й неделе, к окончанию терапии показатели оставались на том же уровне.

В отличие от 1-й подгруппы показатели кортизола на всех этапах исследования находились в нормативном диапазоне, а уровни ДГЭА-С превышали верхние границы нормы в процессе терапии. И те, и другие показатели значимо (p<0,01) превышали средние уровни гормонов контрольной группы.

У женщин с ППЭ с выраженной психопатологической симптоматикой динамика уровней кортизола носила волнообразный характер: повышение (выше нормативных значений) на 2-м этапе и снижение к окончанию терапии. При этом уровень ДГЭА-С снижался на всех этапах терапии, оставаясь в пределах нормы. Как и у мужчин, показатели кортизола и ДГЭА-С значимо (p<0,01) превышали уровни гормонов контрольной группы.

У пациенток с менее выраженной психопатологической симптоматикой (2-я подгруппа) средние показатели кортизола были выше нормативных значений на всех этапах терапии и наблюдалось значимое (р<0,01) их повышение от этапа к этапу. Динамика уровней ДГЭА-С была сходной лишь на 2-м этапе терапии (значимое [р<0,01] повышение), а к концу АПТ наблюдалось снижение уровня гормона. Наличие самого высокого показателя уровня кортизола у пациенток 2-й подгруппы (938,2±223,3 нмоль/л – выше нормы) на 2-м этапе исследования и повышение в ответ ДГЭА-С (3,85±1,07 мгк/мл) подтверждают важную роль ДГЭА-С для компенсации нейротоксического воздействия кортизола на мозг.

Результаты проведенного анализа позволяют предположить, что у пациентов с ППЭ выявляется повышенная активность ГГАО. Экзацербация психопатологического процесса сопровождается значимым (p<0,01) повышением среднего общегруппового уровня кортизола, который в процессе терапии постепенно снижается на фоне менее выраженных изменений со стороны ДГЭА-С. Вместе с тем анализ показателей гормонов в зависимости от выраженности психопатологической симптоматики с учетом гендерного фактора не позволил выявить прямую зависимость между тяжестью расстройств и уровнями гормонов. По всей вероятности, это связано с недостаточным количеством обследованных больных. Получены данные о прямой корреляционной зависимости (r=0,72; p<0,03) между уровнями кортизола и ДГЭА-С, т.е. повышение уровня кортизола сопровождалось повышением уровня ДГЭА-С. Это состояние ГГАО свидетельствует о нейропротективной функции ДГЭА-С с точки зрения компенсации нейротоксического воздействия на мозг кортизола у больных с ППЭ. Результаты нашего исследования согласуются с данными, полученными в ряде научных работ [12–15].

Динамика уровней кортизола и ДГЭА-С у больных с ППЭ в зависимости от эффективности терапии представлена на рис. 5–8.

Как видно из рис. 7 и 8, динамика уровней кортизола у мужчин-респондеров (R) характеризовалась снижением показателей от этапа к этапу. У нонреспондеров (NR) динамика уровней кортизола была иной: на 2-м этапе терапии уровень кортизола достоверно снижался по сравнению с фоном (p<0,03) до нормативных пределов, а на 3-м этапе отмечалось его повышение. Обращает на себя внимание, что у мужчин-NR отмечается самый высокий фоновый уровень кортизола.

Выявленная достоверная положительная корреляционная связь между уровнями кортизола на 2-м и 3-м этапах терапии (r=0,78; p<0,036) у NR может свидетельствовать о том, что снижение уровней гормона на 2-м этапе АПТ приводит к его повышению по окончании терапии, что в свою очередь косвенным образом подтверждает неустойчивость состояния ГГАО у больных с ППЭ в отсутствие положительной терапевтической динамики. Изменения ДГЭА-С у мужчин-Р были сопоставимыми с динамикой показателей кортизола (снижение от этапа к этапу в нормативных пределах). Интерес представляет динамика уровней ДГЭА-С у мужчин-NR: при снижении уровней кортизола отмечается повышение ДГЭА-С, причем на 2-м и 3-м этапах оба показателя превышают нормативные. Найденная достоверная отрицательная корреляционная взаимосвязь между фоновыми значениями кортизола и ДГЭА-С (r=-0,75; p<0,05) может свидетельствовать о том, что у больных-NR отмечается патологическое функционирование ГГАО, что в свою очередь может служить гормональным биомаркером отсутствия положительной терапевтической динамики.

У респондеров и нонреспондеров женского пола с ППЭ (рис. 9, 10) не найдено различий в динамике уровней кортизола – повышение показателей на 2-м этапе и снижение к 6–8-й неделе терапии. Вместе с тем у респондеров этой группы средние показатели уровней кортизола превышали нормативные значения на всех этапах исследования, тогда как у нонреспондеров все изменения происходили в референтных пределах. Динамика уровней ДГЭА-С у женщин-R основной группы была сопоставимой с динамикой уровней кортизола – повышение значений на 2-м этапе и снижение к концу терапии. У нонреспондеров превышение уровней ДГЭА-С отмечено только к концу терапии на фоне снижения уровней кортизола. В связи с малочисленностью группы нонреспондеров анализ достоверности различий между респондерами и нонреспондерами провести не удалось. В то же время следует обратить внимание на более гармоничную в физиологическом плане сочетанную динамику обоих гормонов у пациенток- R.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о вовлеченности ГГАО в патофизиологические и терапевтические процессы у больных с ППЭ и в целом согласуются с результатами отдельных исследований [16, 17]. Определенная роль в этих процессах принадлежит гендерному фактору, тяжести психопатологической симптоматики и различиям в эффективности АПТ.

Выводы

  1. Повышенный средний фоновый показатель кортизола у пациентов мужского и женского пола с ППЭ по сравнению с контрольной группой здоровых испытуемых (p<0,001 и <0,01) свидетельствует о гиперактивности ГГАО.
  2. Наличие самого высокого показателя кортизола у пациенток с ППЭ с нерезко выраженными психопатологическими нарушениями на 2-м этапе исследования и повышение в ответ уровня ДГЭА-С подтверждают его важную роль в плане компенсации нейротоксического воздействия кортизола на мозг.
  3. Гормональными предикторами (биомаркерами) эффективности терапии больных с ППЭ оланзапином служат повышение показателей кортизола и ДГЭА-С у женщин и их снижение у мужчин к 3–4-й неделе АПТ:
    • гармоничность динамических изменений уровней кортизола и ДГЭА-С в процессе АПТ;
    • отсутствие фоновой отрицательной корреляционной связи между кортизолом и ДГЭА-С у мужчин.


Литература


  1. Узбеков М.Г., Максимова Н.М., Мисионжник Э.Ю., Вертоградова О.П. Динамика биохимических показателей у больных с тревожной депрессией при терапии серотонинергическими антидепрессантами с различным механизмом воздействия. Журнал неврологии и психиатрии. 2008;108:38–43.
  2. Bieck P.R., Potter W.Z. Biomarkers in psychotropic drug development: integration of data across multiple domains. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005;45:227–46.
  3. Fank R., Hargreaves R. Clinical biomarkers in drug discovery and development. Nat. Rev. Drug Discov. 2003;2:566–80.
  4. Schwarz E., Bahn S. The utility of biomarker discovery approaches for the detection of disease mechanisms in psychiatric disorders. Br. J. Pharmacol. 2008;153(suppl. 1):S133–36.
  5. Wiedemann K. Biomarkers in development of psychotropic drugs. Dialogues Сlin. Neuroscie. 2011;13(2):225–34.
  6. Горобец Л.Н., Матросова М.И. Сравнительная динамика уровней пролактина и эндокринных показателей у больных с первым психотическим эпизодом и хронической шизофренией в процессе терапии оланзапином. Уральский журнал психиатрии, наркологии и психотерапии. 2013;1(3):29–36.
  7. Oades R.D., Schepker R. Serum gonadal steroid hormones in young schizophrenic patients. Psychoneuroendocrinology. 1994;19:373–85.
  8. Ritsner M., Maayan R., Gibel A., Weizman A. Differences in blood pregnenolone and dehydroepiandrosterone levels between schizophrenia patients and healthy subjects. Eur. Neuropsychopharmacol. 2007;17:358–65.
  9. Горобец Л.Н., Лорикян А.Г., Кутузова Н.М. Особенности секреции кортизола и дегидроэпиандростерон-сульфата у больных с первым психотическим эпизодом. Социальная и клиническая психиатрия. 2014;24(2):5–10.
  10. Горобец Л.Н., Лорикян А.Г., Кутузова Н.М. Сравнительная динамика уровней кортизола и дегидроэпиандростерон-сульфата у больных с первым психотическим эпизодом и хронической шизофренией в процессе терапии оланзапином с учетом оценки терапевтического эффекта. Психиатрия и психофармакотерапия. 2014;3:19–24.
  11. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция негативных и позитивных расстройств. М., 2001.
  12. Bicikova M., Hampl R., Hill M., Ripova D., Mohr P., Putz Z. Neuro- and immunomodulatory steroids and other biochemical markers in drug-naive schizophrenia patients and the effect of treatment with atypical antipsychotics. Neur. Endocrinol. Lett. 2011;32(2):141–47.
  13. Venkatasubramanian G., Chittiprol S., Neelakantachar N., Shetty T., Gangadhar B.N. Effect of antipsychotic treatment on Insulin-like Growth Factor-1 and cortisol in schizophrenia: a longitudinal study. Schizophr. Res. 2010;119(1-3):131–37.
  14. Charney D.S. Psychobiological mechanisms of resilience and vulnerability: implications for successful adaptation to extreme stress. Am. J. Psychiatry. 2004;161:195–216.
  15. Morgan C.A., Southwick S., Hazlett G., et al. Relationships among plasma dehydroepiandrosterone sulfate and cortisol levels, symptoms of dissociation, and objective performance in humans exposed to acute stress. Arch. Gen. Psychiatry. 2004;61:819–25.
  16. Brophy M.H., Rush A.J., Crowley G. Cortisol, estradiol, and androgens in acutely ill paranoid schizophrenics. Biol. Psychiatry. 1983;18:583–90.
  17. Jakovljevic M., Pivac N., Mihaljevic-Peles A., Mustapic M., Relja M., Ljubicic D., Marcinko D., Muck-Seler D. The effects of olanzapine and fluphenazine on plasma cortisol, prolactin and muscle rigidity in schizophrenic patients: a double blind study. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2007;31(2):399–402.


Об авторах / Для корреспонденции


Л.Н. Горобец–д.м.н., проф., зав.отделомпсихиатрическойэндокринологии Московского НИИ психиатрии – филиала ФГБУ ФМИЦПН Минздрава России; тел. 8 (495)963-14-13
А.Г. Лорикян–мл.н.с. отдела психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии – филиала ФГБУ ФМИЦПН Минздрава России


Похожие статьи


Бионика Медиа