На пути создания новых эффективных антипсихотических средств


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2022.13.59-61

Мирошниченко И.И.

Научный центр психического здоровья, Москва, Россия
Несмотря на то что антипсихотические препараты известны уже давно, проблема поиска новых эффективных препаратов действительно остается актуальной. В представленной статье кратко излагаются последние достижения и неудачи клинических испытаний новых нейролептиков. Недавно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило два новых антипсихотических препарата. Комбинированная форма оланзапина и самидорфана предназначена для смягчения побочных эффектов, связанных с применением оланзапина. Другим препаратом является люматеперон, который обладает потенциалом для терапии пациентов с выраженными метаболическими побочными эффектами. В настоящее время изучаются эффективность и безопасность комбинированного применения ксаномелина и троспиума пациентами с шизофренией. Также рассматриваются новые показания существующих препаратов для ее лечения.

Введение

Препаратами первого ряд для лечения шизофрении и шизоаффективных расстройств остаются нейролептики, или, как в настоящее время более употребительно, антипсихотики (АП). Однако, по разным оценкам, до трети пациентов дают неудовлетворительный отклик на их прием ввиду малой эффективности или серьезных осложнений [1].

Антигистаминные вещества фенотиазины послужили источником первого нейролептика хлорпромазина. Это в достаточной степени случайное открытие стало толчком к открытию и внедрению в повседневную психиатрическую практику АП первого поколения (типичных АП). К ним относятся производные фетотиазина, тиоксантена, бутирофенона и замещенные бензамиды. Галоперидол, наиболее мощный АП, остается эффективным средством купирования острых психозов с выраженной позитивной симптоматикой. Полагают, что в основе антипсихотического эффекта типичных АП лежит блокада дофаминовых D2-рецепторов. Установлено, что блокада 60–65% D2-рецепторов обусловливает оптимальный терапевтический эффект, тогда как блокада свыше 80% приводит к экстрапирамидным расстройствам (ЭР) и увеличению уровня пролактина [2].

Клозапин – первый представитель АП второго поколения, т.н. атипичных АП, отличающихся от АП первого поколения малой вероятностью ЭР и лучшей переносимостью. Препарат эффективен при шизофренических психозах, резистентных к терапии [3]. В 1993 г. FDA (Food and Drug Administration) зарегистрирован рисперидон, в 1996 г. – оланзапин, в 1997 г. – кветиапин, в 2001 г. – зипрасидон, в 2009 г. – азенапин и илоперидон [4]. В отличие от АП первого поколения атипичные АП взаимодействуют с целой гаммой нейрорецепторов: дофаминовыми D1, D2, D3 и D4, адренергическими a1и a2-, гистаминергическим H1, мускариновыми M1, M3 и M4, ионотропными NMDA и метаботропными глутаматергическими, а также серотонинергическими 5-HT1A,5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6 и 5-HT7 [5]. Столь широкий рецепторный профиль обусловливает массу мишеней, что приводит к различным эффектам, как благоприятным, так и нежелательным. К числу последних относятся увеличение массы тела и метаболический синдром [6].

Частичный агонист дофаминовых рецепторов арипипразол был введен в клиническую практику в 2002 г. Обладает специфическим профилем рецепторной активности: оккупация D2 может превышать 90%, не вызывая ЭР. Это означает, что при избытке дофамина арипипразол блокирует D2-рецепторы (антипсихотическое действие), а при дефиците этого нейромедиатора стимулирует их активирующее, антинегативное действие [7]. Схожим механизмом действия обладают брекспипразол, карипразин, брилароксазин – препараты, эффективные при рецидивах острого периода шизофрении [8, 9]. Все вышесказанное дало основание отнести эти АП к третьему поколению [10].

Стоит также упомянуть пимавансерин – селективный обратимый агонист-антагонист 5-HT2A, одобренный FDA для лечения психоза при болезни Паркинсона; предварительные исследования указывают на его эффективность при терапии негативной симптоматики шизофрении [11].

Новые антипсихотические препараты

Перейдем к рассмотрению более новых АП, таких как луматеперон (Caplyta) и комбинированный препарат Lybalvi, одобренных FDA для терапии шизофрении в 2019 и 2021 гг. соответственно.

Луматеперон (рис. 1), бутирофеноновый АП с хорошей переносимостью применяется при шизофрении и биполярном расстройстве [12]. Препарат обладает сравнимым высоким сродством к 5-HT2A и D2 и низким аффинитетом к α1 и гистаминергическим рецепторам, не вызывает ЭР и метаболических расстройств. Наиболее частые побочные эффекты – сонливость и сухость во рту [13].

60-1.jpg (54 KB)

Lybalvi представляет собой комбинацию широко известного АП оланзапина, и самидорфана (рис. 2), антагониста µ-, κи δ-опиоидов [14]. Основное предназначение самидорфана – блокирование увеличения массы тела, связанное с оланзапином, не оказывая влияния на антипсихотический эффект последнего [15].

Возможно, успех Lybalvi побудил к действию создателей KarXT (xanomeline-trospium). Это многообещающее лекарственное средство успешно прошло II фазу клинических испытаний и значительно снижает тяжесть симптомов у пациентов с шизофренией, что выражается в ощутимом снижении баллов PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) по сравнению с плацебо [16].

Препарат KarXT действует иначе, чем другие АП. Ксаномелин (рис. 3) является агонистом M1 и M4 мускариновых рецепторов. Однако при его приеме возникают неблагоприятные побочные эффекты, связанные с периферическими ацетилхолиновыми рецепторами. Троспия хлорид (рис. 4), полярный четвертичный амин – оральный пан-мускариновый антагонист, применяется при лечении гиперактивного мочевого пузыря. Комбинация из ксаномелина и троспиума сводит к минимуму побочные эффекты [17]. Компания-разработчик рассчитывает подать заявку на одобрение KarXT к середине 2023 г.

60-2.jpg (50 KB)

В настоящее время ряд веществ – кандидатов АП находится на разных фазах клинических испытаний [8]. Исход этих исследований прогнозировать трудно. Не так давно в свете глутаматергической гипотезы шизофрении большой интерес вызывал битоптерин (рис. 5). Битоптерин (RO4917838) – селективный ингибитор обратного захвата глицина, блокатор рецепторов глицина I типа. Никто до этого не испытывал АП с подобным механизмом действия – это было новым словом в психофармакологии. Битоптерин прошел I фазу, показал реальную эффективность во II фазе, однако не прошел III фазы клинических испытаний [18]. Также не удалось добиться успеха в продвижении LY2140023, селективного агониста метаботропных глутамат 2/3 (mGlu2/3) рецепторов, хотя первоначально были получены положительные результаты [19].

Заключение

Следует отметить, что на фоне впечатляющих успехов в онкологии поиск новых высокоэффективных препаратов в психиатрии не приносит подобных результатов. В связи с этим растет интерес к перепрофилированию: использовании известного лекарственного препарата, успешно применяемого в лечении одного заболевания, для профилактики и терапии другого, в т.ч. и шизофрении [20]. В качестве примеров укажем миноциклин [21] – полусинтетический антибиотик тетрациклиновой группы обширного круга действия, и целекоксиб [22] – селективный ингибитор циклооксигеназы.

Эти препараты обладают хорошей проходимостью через гематоэнцефалический барьер.

Финансирование. Выполняемая по госзаданию плановая НИР «Комплексный мониторинг параметров фармакокинетики и фармакодинамики при терапии психических заболеваний».


Литература


1. Lally J., MacCabe J.H. Antipsychotic medication in schizophrenia: a review. Br Med Bull. 2015;114:169–79. Doi: 10.1093/bmb/ldv017.


2. Seeman P. Targeting the dopamine D2 receptor in schizophrenia. Expert Opin Ther Targets. 2006;10:515–31. Doi: 10.1517/14728222.10.4.515.


3. Wagner E., Siafis S., Fernando P., et al. Efficacy and safety of clozapine in psychotic disorders – a systematic quantitative meta-review. Transl Psychiatry. 2021;11(1):487. Doi: 10.1038/ s41398-021-01613-2.


4. Данилов Д.С. Классификация антипсихотических средств и их значение для выбора терапии шизофрении (к 60-летию появления нейролептиков). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(10):91–100.


5. Weston-Green K. Antipsychotic drug development: from historical evidence to fresh perspectives. Front Psychiatry. 2022;13:903156. Doi: 10.3389/ fpsyt.2022.903156.


6. Vassilopoulou E., Efthymiou D., Papatriantafyl- lou E., et al. Long term metabolic and inflammatory effects of second-generation antipsychotics: a study in mentally disordered offenders. J Pers Med. 2021;11:1189. Doi: 10.3390/jpm11111189.


7. Naber D., Lambert M. Aripiprazole: a new atypical antipsychotic with a different pharmacological mechanism. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2004;28:1213–19. Doi: 10.1016/j. pnpbp.2004.06.020.


8. Pahwa M., Sleem A., Elsayed O.H., et al. New antipsychotic medications in the last decade. Curr Psych Rep. 2021;23:87. Doi: 10.1007/s11920- 021-01298-w.


9. Wong D.F., Raoufinia A., Bricmont P., et al. An open-label, positron emission tomography study of the striatal D2/D3 receptor occupancy and pharmacokinetics of single-dose oral brexpiprazole in healthy participants. Eur J Clin Pharmacol. 2021;77:717–25. Doi: 10.1007/s00228-020- 03021-9.


10. Mailman R., Murthy V. Third generation antipsychotic drugs: partial agonism or receptor functional selectivity? Curr Pharm Des. 2010;16:488–501. Doi: 10.2174/138161210790361461.


11. Tariot P.N., Ballard C., Devanand D.P., et al. Pimavanserin and dementia-related psychosis. Lancet. Neurol. 2022;21:114–15. Doi: 10.1016/ S1474-4422(21)00466-X.


12. Lobo M.C, Whitehurst T.S., Kaar S.J., Howes O.D. New and emerging treatments for schizophrenia: a narrative review of their pharmacology, efficacy and side effect profile relative to established antipsychotics. Neurosci Biobehav Rev. 2022;132:324–61. Doi: 10.1016/j. neubiorev.2021.11.032.


13. Greenwood J., Acharya R.B., Marcellus V., Rey J.A. Lumateperone: a novel antipsychotic for schizophrenia. Ann Pharmacother. 2021;55:98– 104. Doi: 10.1177/1060028020936597.


14. Paik J. Olanzapine/samidorphan: first approval. Drugs. 2021;81:1431–36. Doi: 10.1007/s40265- 021-01568-0.


15. Rehan S.T., Siddiqui A.H., Khan Z., et al. Samidorphan/ olanzapine combination therapy for schizophrenia: Efficacy, tolerance and adverse outcomes of regimen, evidence-based review of clinical trials. An Med Surg (Lond). 2022;79:104115. Doi: 10.1016/j. amsu.2022.104115.


16. Weiden P.J., Breier A., Kavanagh S., et al. Antipsychotic efficacy of KarXT (xanomeline-trospium): post hoc analysis of positive and negative syndrome scale categorical response rates, time course of response, and symptom domains of response in a phase 2 study. J Clin Psych. 2022;11(83):21m14316. Doi: 10.4088/JCP.21m14316.


17. Brannan S.K., Sawchak S., Miller A.C., et al. Muscarinic cholinergic receptor agonist and peripheral antagonist for schizophrenia. N Eng J Med. 2021;384:717–26. Doi: 10.1056/ NEJMoa2017015.


18. Opler L.A., Medalia A., Opler M.G., et al. Pharmacotherapy of cognitive deficits in schizophrenia. CNS Spectrums. 2014;19:142–56. Doi: 10.1017/S1092852913000771.


19. Moсолов С.Н., Смулевич А.Б., Незнанов Н.Г. и др. Применение агонистов mGlu2/3 – новый подход к терапии шизофрении: результаты рандомизированного двойного слепого исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(7):16–23.


20. Мирошниченко И.И., Вальдман Е.А., Кузьмин И.И. Новое предназначение старых лекарств. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022. В печати.


21. Romero-Miguel D., Lamanna-Rama N., Casquero- Veiga M., et al. Minocycline in neurodegenerative and psychiatric diseases: An update. Eur J Neurol. 2021;28:1056–81. Doi: 10.1111/ene.14642.


22. Сakici N., van Beveren N. J. M., Judge-Hundal G., et al. An update on the efficacy of anti-inflammatory agents for patients with schizophrenia: a meta- analysis. Psychol Med. 2019;49:2307–19. Doi: 10.1017/S0033291719001995.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Игорь Иванович Мирошниченко, д.м.н., заведующий лабораторией фармакокинетики, Научный центр психического здоровья, Москва, Россия; igormir@psychiatry.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4950-5336; SPIN-код: 4117-9703


Похожие статьи


Бионика Медиа