Эффективность трехкомпонентной терапии с использованием лираглутида (Виктоза) – первого аналога глюкагоноподобного пептида-1 длительного действия – у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением


М.Б. Анциферов, О.М. Котешкова

ГБУЗ Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения г. Москвы
Доказана патогенетическая связь между сахарным диабетом 2 типа (СД2) и ожирением. Как диабет, так и ожирение повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся основной причиной преждевременной смерти при СД2. Современные научные разработки позволили досконально изучить роль адипоцитокинов в регуляции метаболизма углеводов и жиров в организме человека и их изменения на фоне терапии современными препаратами, используемыми при лечении СД2 у лиц с ожирением. Представлены данные по эффективности управления гликемическим контролем и коррекции висцерального ожирения при терапии лираглутидом в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами у пациентов с СД2 и ожирением.

Сахарный диабет 2 типа (СД2) – наиболее распространенное эндокринное заболевание, имеющее сегодня характер неинфекционной эпидемии. Хорошо известно, что более 80% пациентов с СД2 имеют ожирение различной степени выраженности [1]. Одновременное наличие этих двух состояний вызывает выраженный гормональный дисбаланс и дисрегуляцию углеводного и жирового обменов. В большинстве проспективных исследований показано, что увеличение массы тела влияет на уровень артериального давления, приводит к отклонению клинико-биохимических параметров систем транспорта липидов, повышению уровня триглицеридов (ТГ) и снижению уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), а также к нарушению опосредованной инсулином утилизации глюкозы тканями, т.е. участвует в процессе развития атеросклероза и связанных с ним заболеваний [2]. Являясь синергичными факторами, ожирение и диабет повышают сердечно-сосудистый риск и уровень смертности при СД2. Также ожирение является неблагоприятным фактором риска некоторых злокачественных новообразований и повышает смертность от онкологических заболеваний. Кроме того, хорошо известно, что даже умеренное снижение массы тела (≥5% от исходной массы тела) может улучшать эффекты инсулина, снижать уровень гликемии натощак, уменьшать потребность в сахароснижающих препаратах (ССП) и снижать сердечно-сосудистый риск [3].

Жировая ткань – уникальный орган, секретирующий большое количество биологически активных пептидов – адипоцитокинов, которые оказывают как местное (аутокринное/паракринное), так и системное действия. Общее количество секретируемых жировой тканью адипоцитокинов может оказывать воздействие на все звенья гомеостаза. Некоторые адипоцитокины могут влиять на чувствительность к инсулину, метаболизм глюкозы, воспаление и атеросклероз, а также обеспечивать на молекулярном уровне взаимосвязь СД2 с ожирением, метаболическим синдромом и сердечно-сосудистой патологией. Увеличение массы жировой ткани сопровождается нарушением регуляции секреции и изменением уровня адипоцитокинов.

Наиболее изученным адипоцитокином является лептин. Содержание лептина в крови коррелирует с массой тела, поэтому, чем больше масса жировой ткани, тем больше она секретирует гормона в кровяное русло [4]. В настоящее время лептину отводится ведущая роль в регуляции процесса отложения жира в жировой ткани и развитии ожирения. Через активацию специфических лептиновых рецепторов в гипоталамусе лептин подавляет синтез нейропептида Y (NPY – Neuropeptide Y), что приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи, повышению тонуса симпатической нервной системы, увеличению расхода энергии, а также к изменению обмена веществ в периферических органах и тканях [5]. В печени лептин может тормозить действие инсулина на глюконеогенез. Имеются данные о том, что лептин способен повышать поглощение глюкозы миоцитами и жировыми клетками [6], снижать содержание ТГ в печени, скелетных мышцах и поджелудочной железе.

При ожирении лептин теряет свои регулирующие свойства. Нарушается перенос гормона транспортными системами, чувствительность тканей к лептину, развивается лептинорезистентность. При этом наблюдается повышение уровня лептина более 30 нг/мл. Избыток лептина ведет к повышению уровня свободных жирных кислот (СЖК), подавлению секреции инсулина и ингибированию его действия на гепатоциты и миоциты, развитию и усилению инсулинорезистентности инсулинзависимых тканей и липотоксичности.

Другой гормон, секретируемый белой жировой тканью, адипонектин, который уменьшает инсулинорезистентность, снижает поступление СЖК в печень и стимулирует их окисление, способствует снижению продукции глюкозы печенью, а также синтеза ТГ и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) [7, 8]. За счет окисления липидов индуцируется глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина [7, 8]. Обсуждается также PPARγ-(Peroxisome proliferator-activated receptor γ)-зависимое влияние адипонектина на синтез и секрецию инсулина и пролиферацию β-клеток, за счет активации мРНК [9]. В мышечной ткани адипонектин стимулирует окисление СЖК, уменьшает интрамиоцеллюлярные накопления липидов и улучшает чувствительность мышечной ткани к инсулину [10]. На уровне жировой ткани адипонектин тормозит дифференцировку преадипоцитов, липолиз, что подтверждает его возможное влияние на регуляцию метаболизма в жировой ткани [11].

Уровень адипонектина в плазме крови обратно пропорционален массе жировой ткани и отношению объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ). При СД2 и ожирении уровень адипонектина и чувствительность к нему мышечной и жировой ткани снижены [10–12].

Другим важным гормоном, регулирующим аппетит и участвующим в формировании чувства насыщения и потреблении энергии, является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). Эндогенный ГПП-1 продуцируется L-клетками подвздошной кишки после приема пища (в ответ на стимуляцию макронутриентами), а также группой нейронов в области мозгового ствола, которые принимают импульсы от блуждающего нерва. Воздействуя на β-клетки поджелудочной железы, эндогенный ГПП-1, потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина (инкретиновый эффект) [13, 14]. Доказано, что до 70% секреции инсулина в постпрандиальном периоде обеспечивается именно ГПП-1 [15]. Помимо стимулирующего эффекта на секрецию инсулина ГПП-1 стимулирует биосинтез инсулина клеточными линиями островковых клеток in vitro [14].

Кроме поджелудочной железы, ГПП-1 воздействует на ряд других органов и тканей, где имеются рецепторы к ГПП-1. Это клетки кишечника, желудка, почек, сердца, легких, периферической и центральной нервной системы, α-клетки поджелудочной железы. Кроме этого рецепторы к ГПП-1 обнаружены на адипоцитах и гепатоцитах, нейронах портальной вены [16].

ГПП-1 способствует увеличению транспорта глюкозы и инсулин-опосредованному поглощению глюкозы адипоцитами и гладкомышечными клетками [17]. За счет стимуляции рецепторов ГПП-1 в подвздошной кишке повышается вагусная иннервация, что вызывает замедление моторики желудочно-кишечного тракта и скорости эвакуации пищи из желудка, а также способствует снижению аппетита [18–20]. Регуляция пищевого поведения осуществляется и на уровне ядер гипоталамуса, где также присутствуют рецепторы ГПП-1, стимуляция которых снижает аппетит [18]. Важно подчеркнуть, что в области гипоталамических ядер и area postrema отсутствует гематоэнцефалический барьер, что позволяет ГПП-1 достигать этих областей из циркуляторного русла. Исследования показали, что введение ГПП-1 непосредственно в желудочки мозга грызунов приводит к дозозависимому снижению потребления пищи [21]. Интравентрикулярное введение антагонистов ГПП-1, напротив, повышает потребление пищи, что приводит к увеличению массы тела.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что ГПП­-1 может также играть роль в формировании чувства насыщения после приема пищи. Клетки мозгового ствола, продуцирующие ГПП­-1, используют его как нейротрансмиттер в процессах регуляции приема пищи. Установлено, что прием пищи может активировать эти нейроны и что высвобождение ГПП­-1 в головном мозге приводит к уменьшению объема съеденной пищи [18]. В эксперименте было показано, что при предварительном введении крысам даже низких доз ГПП-1 анорексигенный эффект лептина увеличивался [22]. Также было продемонстрировано, что снижение уровня лептина повышает анорексигенное действие ГПП-1 [23]. Напротив, высокий уровень лептина в условиях лептинорезистентности вызывает снижение активности ГПП-1 и не способствует уменьшению объема потребляемой пищи.

Кроме того, вызывая глюкозозависимую супрессию глюкагона, ГПП-1 влияет на резистентность к инсулину на уровне печени [18]. Также известно, что ГПП-1 модулирует липидный спектр крови. Имеется тенденция к снижению уровня холестерина, липопротеидов низкой плотности, повышению уровня ЛПВП и значительному снижению уровня ТГ как натощак, так и в постпрандиальном периоде [24].

Доказано, что как при СД2, так и при ожирении концентрация ГПП-1 резко снижена [25], а чувствительность β-клеток к нему нарушена, но может полностью восстанавливаться при введении экзогенного ГПП-1 в концентрациях, превышающих физиологическую в 4–5 раз [26].

Принимая во внимание сложные патофизиологические связи между инсулинорезистентностью, нарушениями гликемического контроля, ожирением, дислипидемией, артериальной гипертензией и атеросклерозом, особое значение приобретает способность ССП не только обеспечивать контроль гликемии, но и влиять на развитие и прогрессирование сосудистых осложнений и частоту развития инфаркта миокарда и инсульта у больных СД2. Кроме того, при выборе оптимальной стратегии лечения СД2 у лиц с избыточной массой тела или ожирением необходимо помнить, что применение большинства пероральных ССП и инсулинотерапии обеспечивает улучшение контроля гликемии, однако во многих случаях приводит к дальнейшему увеличению массы тела пациентов. В свою очередь снижение выраженности висцерального ожирения и восстановление чувствительности периферических тканей к действию инсулина могут быть решающими факторами в лечении СД2.

В настоящее время терапевтический эффект ГПП-1 доказан в многочисленных исследованиях. По сравнению с другими ССП терапия на основе ГПП-1 имеет существенные преимущества. Так, создавая фармакологическую концентрацию ГПП-1 у пациентов с СД2, агонисты рецепторов ГПП-1 – относительно новый класс ССП – не только способствуют улучшению гомеостаза глюкозы, но и приводят к снижению массы тела.

В настоящее время в терапии СД2 используют агонисты рецепторов ГПП-1 короткого действия – производные эксендина-4 (эксенатид, ликсисенатид) и длительного действия – лираглутид.

Лираглутид (Виктоза®; Novo Nordisk, Дания) – аналог человеческого ГПП-1 с 97%-ной гомологичностью человеческому ГПП-1 – единственный доступный сегодня для клинического применения при лечении СД2 агонист ГПП-1 длительного действия. В настоящее время эффективность и безопасность лираглутида при СД2 доказана более чем в 40 клинических исследованиях, результаты которых опубликованы в международных и национальных научных журналах, а также данными мета-анализов рандомизированных клинических исследований [27].

В программе клинических исследований LEAD лираглутид как в монотерапии, так и в комбинации с другими ССП хорошо переносился, способствовал клинически и статистически значимому, выраженному улучшению гликемического контроля (снижение HbA1c в среднем на 1,4%, от 50 до 70% пациентов достигла уровня HbA1c<7,0%) при низком риске гипогликемий, а также ассоциировался со снижением систолического артериального давления, улучшением липидного спектра крови (снижение уровня и СЖК, а также повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности – ЛПНП) и снижением массы тела (на 1,8–3,4 кг) преимущественно за счет уменьшения количества висцеральной жировой ткани (на 13–17%), а выраженность снижения массы веса коррелировала с исходным индексом массы тела – ИМТ [28–34].

Согласно результатам мета-анализа 7 рандомизированных контролируемых исследований 3-й фазы по сравнению с препаратами сравнения число пациентов, добившихся снижения массы тела на лираглутиде, было больше по сравнению с приемом как плацебо, так и других ССП (ситаглиптин, производные сульфонилмочевины, тиазолидиндион, базальный аналог инсулина) (см. рисунок) [27]. Более того, хотя в прямом сравнительном исследовании лираглутида с эксенатидом прием обоих агонистов ГПП-1 в течение 26 недель способствовал сопоставимому снижению веса, однако число пациентов, достигших снижения веса на ≥5% и ≥10%, было выше в группе лираглутида [28], а перевод пациентов, ранее получавших эксенатид, на лираглутид способствовал дополнительному значимому снижению веса [35].

Результаты японского исследования также продемонстрировали преимущества использования лираглутида в комплексной терапии СД2 у лиц с ожирением, где кратковременное применение лираглутида (в течение 20 недель) привело к существенному улучшению контроля гликемии, а также ассоциировалось со значимым уменьшением выраженности висцерального ожирения: масса тела уменьшилась на 4,2 кг, ИМТ – на 0,93±0,12 кг/м2, ОТ – на 4,28±0,55 см (р<0,05) [36].

Целью настоящего анализа было оценить в амбулаторной практике эффективность трехкомпонентной терапии, одним из компонентов которой являлся лираглутид (Виктоза®), на показатели углеводного обмена, массу тела и выраженность нарушений адипоцитокинов у пациентов с СД2 в комбинации с ожирением, проживающих в Москве.

Были проанализированы амбулаторные карты 42 пациентов (15 мужчин и 27 женщин) с СД2 и ожирением, не достигших адекватного контроля гликемии на ранее проводимой терапии, которым в период с 01.01.2011 по 31.12.2013 в условиях амбулаторной практики с целью улучшения гликемического контроля к ранее применяемой терапии двумя пероральными сахароснижающими препаратами – препарат сульфонилмочевины в комбинации с метформином в среднетерапевтических или максимальных дозах – был добавлен лираглутид (Виктоза®). Длительность анализируемого периода составила 6 месяцев. У всех больных имелась неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП), гипертриглицеридемия, лептинорезистентность (см. таблицу). Средний возраст больных составил 59,9±4,9 года (53–71 год), средняя продолжительность СД2 – 6,1±5,5 года (2–19 лет). Все больные, включенные в анализ, имели признаки выраженного висцерального ожирения: средняя масса тела – 125,2±28,1 кг (89–172 кг), средний ИМТ – 43,2±10,7 кг/м2 (31–50 кг/м2), средний объем талии (ОТ) – 123,3±22,1 см (95–155 см), средний объем бедер (ОБ) – 133,2±16,4 см (109–160 см).

Лираглутид назначали 1 раз в сутки подкожно, согласно принятым рекомендациям, в начальной дозе 0,6 мг/сут с последующим титрованием через 1 неделю до 1,2 мг/сут. При необходимости (для улучшения контроля гликемии) дозу увеличивали до 1,8 мг/сут. Всем пациентам было рекомендовано уменьшить калорийность дневного рациона до 1600 ккалл в сутки.

В качестве цели лечения использовали достижение уровня гликозилированного гемоглобина (НbА1с) ≤7,0%.

Для оценки эффективности проводимой терапии исследовали уровень HbA1c с использованием анализатора HbA1c D10TM (Био-Рад). Уровень общего холестерина, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП, ТГ, гликемию натощак исследовали с использованием биохимического анализатора Konelab 60i. Исследование иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида проводили иммуноэлектрохемилюминесцентным методом с помощью наборов «Elecsys 2010» (Германия). Для оценки секреторной активности адипоцитов определяли уровни лептина и адипонектина. Исследование лептина проводили иммуноферментным методом с помощью наборов «Diagnostics Biochem Canada Inc» (Канада), уровня адипонектина – с помощью набора «BioVendor» (Чехия). Уровень инсулинорезистентности оценивали с помощью индекса HOMA-IR (Homeostasis Model Assesment), функциональную активность в-клеток – на основании индекса HOMA-B.

Статистическая обработка выполнена с помощью программы Excel 2010 (Microsoft), Statistica 8.0 (StatSoft, Inc.), исследуемые показатели приведены в виде M±m (среднее и стандартное отклонения), для сравнения использовали критерий уровня значимости (p), равный 0,05.

Через 6 месяцев терапии лираглутидом в анализируемой группе пациентов наблюдалось клинически и статистически значимое улучшение контроля гликемии, что проявлялось снижением уровня НbА1с на 1,5%, ГН – на 3,1 (р<0,05). Учитывая улучшение контроля гликемии и для снижения риска гипогликемий, некоторым пациентам (30%) были отменены препараты сульфонилмочевины, у остальных – доза сульфонилмочевины не изменялась.

Важным показателем эффективности терапии, особенно у пациентов с СД2 в сочетании с ожирением, было снижение массы тела в среднем на 12,2 кг (р<0,0001), ИМТ – на 4,1 кг/м2 (р<0,05), уменьшение ОТ – на 9,9 см (р<0,05), ОБ – на 8,4 см (р<0,05), что свидетельствует об уменьшении объема именно висцерального жира. Необходимо отметить, что наиболее выраженное снижение массы тела наблюдалось в первые три месяца терапии. У 74% пациентов снижение массы тела составило более 7 кг. При этом к концу второго месяца терапии большинство пациентов отмечали значительное снижение аппетита. Необходимо отметить, что у большинства (76%) пациентов эффективной в отношении достижения целевого уровня HbA1c и снижения массы тела была доза лираглутида 1,2 мг/сут. Лишь у 10 (24%) пациентов к концу 2-го месяца с целью улучшения контроля гликемии доза лираглутида была увеличена до 1,8 мг/сут.

При оценке динамики уровня адипоцитокинов было выявлено достоверное уменьшение уровня лептина – на 23,4 нг/мл (на 45% от исходного уровня, р<0,007), что свидетельствует о значительном уменьшение лептинорезистентности. Такое значимое снижение уровня лептина может быть связано как со снижением массы тела, так и, возможно, с центральными механизмами действия лираглутида.

В то же время изменения уровня адипонектина в анализируемой группе не наблюдалось.

Добавление к терапии лираглутида привело к улучшению липидного спектра крови: уровень ТГ в сыворотке крови снизился в среднем на 1,49 ммоль/л (р<0,009), что может свидетельствовать об уменьшении липотоксичности. При этом важно отметить, что улучшение липидного профиля крови не ассоциировалось с терапией гиполипидемическими препаратами, коррекция которой во время исследования не проводилась. Также терапия лираглутидом сопровождалась достоверным снижением уровня АЛТ (снижение на 16,02 ЕД/л, р<0,02) и АСТ (снижение на 8,32 ЕД/л, р<0,04) – маркеров липотоксичности и НЖБП, патогенез которой тесно связан с резистентностью к инсулину.

Кроме того, терапия лираглутидом ассоциировалась с существенным снижением индекса инсулинорезистентности HOMA-IR – на 3,31 (р<0,05) и повышением функциональной активности β-клеток (HOMA-B) на 154% (р<0,001).

Обсуждается роль диспепсических нежелательных эффектов терапии агонистами рецепторов ГПП-1 в снижении массы тела. В данном исследовании терапия лираглутидом хорошо переносилась и редко вызывала развитие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Лишь у 4 пациентов в течение первых 2 недель применения лираглутида наблюдалась легкая тошнота, которая не требовала коррекции терапии, не влияла на приверженность пациентов лечению и прошла самостоятельно.

Таким образом, лираглутид является высокоэффективным ССП, применение которого связано с выраженным снижением массы тела и уменьшением выраженности висцерального ожирения, а также оказывает позитивное воздействие на другие патогенетические механизмы развития СД2. Снижение и нормализация уровня лептина, наблюдаемая на фоне терапии лираглутидом, может приводить к снижению инсулинорезистентности инсулинозависимых тканей, лептинрезистентности и липотоксичности. Хотя точные механизмы, с помощью которых агонисты ГПП-1 (в частности, лираглутид) вызывают снижение массы тела, до сих пор не выяснены, считается, что они уменьшают аппетит и снижают потребление калорий, в основном за счет повышения чувства насыщения [37]. Как показывают результаты ранее опубликованных исследований и данного анализа, очевидно, что замедленное опорожнение желудка – основная причина нежелательных диспепсических явлений при лечении агонистами рецепторов к ГПП-1, скорее всего, не оказывает значимого влияния на динамику массы тела.

Использование лираглутида при лечении СД2 у лиц с ожирением является простым и эффективным вариантом терапии для управления диабетом, уменьшения выраженности ожирения и связанных с ним патологических нарушений, а также может помочь преодолеть резистентность к ранее применяемой сахароснижающей терапии и улучшить сердечно-сосудистый прогноз у данной категории больных.


Литература


  1. Smyth S., Heron A. Diabetes and obesity: the twin epidemics. Nat. Med. 2006;12:75–80.
  2. Coronary heart disease: reducing the risk. The scientific background for primary and secondary prevention of coronary heart disease. A worldwide view. Intern. Atheroscler. Soc. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 1998;8:205–71.
  3. Wing R.R., Lang W., Wadden T.A., Safford M., Knowler W.C., Bertoni A.G., Hill J.O., Brancati F.L., Peters A., Wagenknecht L.; the Look AHEAD Research Group. Benefits of modest weight loss in improving cardiovascular risk factors in overweight and obese individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34(7):1481–86.
  4. Monti V., Carlson J.J., Hunt S.C., Adams T.D. Relationship of ghrelin and leptin hormones with body mass index and waist circumference in a random sample of adults. J. Am. Diet. Assoc. 2006;106(6):822–28.
  5. Davis J.F., Choi D.L., Benoit S.C. Insulin, leptin and reward. Trends in Endocrinology and Metabolism. 2010;21(2):68–74.
  6. Morton G.J., Schwartz M.W. Leptin and the CNS control of glucose metabolism. Physiol. Rev. 2011;91(2):389–411.
  7. Ye R., Holland W.L., Gordillo R., Wang M., Wang Q.A., Shao M., Morley T.S., Gupta R.K., Stahl A., Scherer P.E. Adiponectin is essential for lipid homeostasis and survival under insulin deficiency and promotes в-cell regeneration. eLife. 2014;3. doi: 10.7554/eLife.03851.
  8. Harwood H.J. The adipocyte as an endocrine organ in the regulation of metabolic homeostasis. Neuropharmacology. 2012;63:57–75.
  9. Rao J.R., Keating D.J., Chen C., Parkington H.C. Adiponectin increases insulin content and cell proliferation in MIN6 cells via PPARг-dependent and PPARг-independent mechanisms. Diabetes Obes. Metab. 2012;14(11):983–89.
  10. Tishinsky J.M., Robinson L.E., Dyck D.J. Insulin-sensitizing properties of adiponectin. Biochimie. 2012;94(10):2131–36.
  11. Falcгo-Pires I., Castro-Chaves P., Miranda-Silva D., Lourenзo A.P., Leite-Moreira A.F. Physiological, pathological and potential therapeutic roles of adipokines. Drug Discov. Today. 2012;17:880–89.
  12. Wolfson N., Gavish D., Matas Z., Boaz M., Shargorodsky M. Relation of adiponectin to glucose tolerance status, adiposity, and cardiovascular risk factor load. Exp. Diabetes Res. 2012;2012:250621.
  13. Cho Y.M., Fujita Y., Kieffer T.J. Glucagon-like peptide-1: glucose homeostasis and beyond. Rev. Physiol. 2014;76:535–59.
  14. Doyle M.E., Egan J.M. Mechanisms of action of GLP-1 in the pancreas. Pharmacol. Ther. 2007;113(3):546–93.
  15. Nauck M.A., Homberger E., Siegel E.G., Allen R.C., Eaton R.P., Ebert R., Creutzfeldt W. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986;63:492–98.
  16. Abu-Hamdah R., Rabiee A., Meneilly G.S., Shannon R.P., Andersen D.K., Elahi D. The extrapancreatic effects of glucagon-like peptide-1 and related peptides. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94(6):1843–52.
  17. Opinto G., Natalicchio A., Marchetti P. Physiology of incretins and loss of incretin effect in type 2 diabetes and obesity. Arch. Physiol Biochem. 2013;119(4):170–78.
  18. Hayes M.R., Skibicka K.P., Grill H.J. Caudal brainstem processing is sufficient for behavioral, sympathetic, and parasympathetic responses driven by peripheral and hindbrain glucagon-like peptide-1 receptor stimulation. Endocrinology. 2008;149:4059–68.
  19. Larsen P.J. Mechanisms behind GLP-1 induced weight loss. Br. J. Diabetes Vasc. Dis. 2008;8(2):S34–41.
  20. Jelsing J., Vrang N., Hansen G., Raun K., Tang-Christensen M., Bjerre Knudsen L. Liraglutide: short-lived effect on gastric emptying – long lasting effects on body weight. Diabetes Obes. Metab. 2012;14:531–38.
  21. Turton M.D., O’Shea D., Gunn I., Beak S.A., Edwards C.M., Meeran K., Choi S.J., Taylor G.M., Heath M.M., Lambert P.D., Wilding J.P., Smith D.M., Ghatei M.A., Herbert J., Bloom S.R. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature. 1996;379:69–72.
  22. Chelikani P.K., Haver A.C., Reidelberger R.D. Intravenous infusion of glucagon-like peptide-1 potently inhibits food intake, sham feeding, and gastric emptying in rats. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005;288(7):R1695–706.
  23. Williams D.L., Baskin D.G., Schwartz M.W. Leptin regulation of the anorexic response to glucagon-like peptide-1 receptor stimulation. Diabetes. 2006;55(12):3387–93.
  24. Meier J.J., Gethmann A., Gotze O., Gallwitz B., Holst J.J., Schmidt W.E., Nauck M.A. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) abolishes the postprandial rise in triglyceride concentrations and lowers free fatty acid levels in humans. Diabetology. 2006;9(3):452–58.
  25. Deacon C.F., Ahrйn B. Physiology of incretins in health and disease. Rev. Diabet. Stud. 2011;8(3):293–306.
  26. Vilsboll T., Krarup T., Madsbad S., Holst J.J. Defective amplification of the late phase insulin response to glucose by GIP in obese Type II diabetic patients. Diabetologia. 2002;45:1111–19.
  27. Niswender K., Pi-Sunyer X., Buse J., Jensen K.H., Toft A.D., Russell-Jones D., Zinman B. Weight change with liraglutide and comparator therapies: an analysis of seven phase 3 trials from the liraglutide diabetes development programme. Diabetes Obes. Metab. 2013;15:42–54.
  28. Buse J.B., Rosenstock J., Sesti G., Schmidt W.E., Montanya E., Brett J.H., Zychma M., Blonde L.; LEAD-6 Study Group.Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet. 2009;374:39–47.
  29. Garber A., Henry R., Ratner R., Garcia-Hernandez P.A., Rodriguez-Pattzi H., Olvera-Alvarez I., Hale P.M., Zdravkovic M., Bode B.; LEAD-3 (Mono) Study Group. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet. 2009;373:473–81.
  30. Marre M., Shaw J., Brandle M., Bebakar W.M., Kamaruddin N.A., Strand J., Zdravkovic M., Le Thi T.D., Colagiuri S.; LEAD-1 SU study group.Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet. Med. 2009;26:268–78.
  31. Nauck M., Frid A., Hermansen K., Shah N.S., Tankova T., Mitha I.H., Zdravkovic M., Dьring M., Matthews D.R.; LEAD-2 Study Group. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study. Diabetes Care. 2009;32:84–90.
  32. Pratley R.E., Nauck M., Bailey T., Montanya E., Cuddihy R., Filetti S., Thomsen A.B., Sшndergaard R.E., Davies M.; 1860-LIRA-DPP-4 Study Group. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Lancet. 2010;375:1447–56.
  33. Russell-Jones D., Vaag A., Schmitz O., Sethi B.K., Lalic N., Antic S., Zdravkovic M., Ravn G.M., Simу R.; Liraglutide Effect and Action in Diabetes 5 (LEAD-5) met+SU Study Group.Liraglutide vs. insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 Met+SU): a randomised controlled trial. Diabetologia. 2009;52:2046–55.
  34. Zinman B., Gerich J., Buse J.B., Lewin A., Schwartz S., Raskin P., Hale P.M., Zdravkovic M., Blonde L.; LEAD-4 Study Investigators. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care. 2009;32:1224–30.
  35. Buse J.B., Sesti G., Schmidt W.E., Montanya E., Chang C.T., Xu Y., Blonde L., Rosenstock J.; Liraglutide Effect Action in Diabetes-6 Study Group. Switching to once-daily liraglutide from twice-daily exenatide further improves glycemic control in patients with type 2 diabetes using oral agents. Diabetes Care. 2010;33:1300–303.
  36. Inoue K., Maeda N., Kashine S., Fujishima Yu., Kozawa J., Hiuge-Shimizu A., Okita K., Imagawa A., Funahashi T., Shimomura I. Short-term effects of liraglutide on visceral fat adiposity, appetite, and food preference. Cardiovasc Diabetol. 2011;10(109):1–8.
  37. Horowitz M., Flint A., Jones K.L., Hindsberger C., Rasmussen M.F., Kapitza C., Doran S., Jax T., Zdravkovic M., Chapman I.M. Effect of the once-daily human GLP-1 analogue liraglutide on appetite, energy intake, energy expenditure and gastric emptying in type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract. 2012;97:258–66.


Об авторах / Для корреспонденции


М.Б. Анциферов – д.м.н., проф., главный врач ГБУЗ «Эндокринологический диспансер» Департамента здравоохранения города Москвы
О.М. Котешкова – врач высшей категории, зав. отделением обучения и лечения диабета ГБУЗ «Эндокринологический диспансер» Департамента здравоохранения города Москвы; e-mail: koala58@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа