Одним из наиболее наглядных примеров нарастающего влияния негативных внешнесредовых факторов на состояние желудочно-кишечного тракта современного ребенка является широкое и повсеместное распространение функциональных нарушений пищеварительной системы, причем с раннего детства. Среди большой группы функциональных расстройств важное место занимает синдром раздраженного кишечника (СРК), который до настоящего времени остается сложной проблемой, имеющей значимые медицинские и медико-социальные аспекты. Во многих странах мира, как и в России, прослеживается устойчивая тенденция к увеличению и омоложению заболеваемости СРК, существенное влияние его на привычный образ жизни, учебный процесс, коммуникацию и в целом – на качество жизни, что выделяет данный синдром среди других видов функциональных расстройств органов пищеварения [1–3]. Так же как и в случае с иными функциональными заболеваниями, интерес к СРК обусловлен широкоспекторностью предъявляемых соматических жалоб, которые, как правило, являются стимулозависимыми, например, от волнения, стресса у эмоционально лабильных и метеорологически чувствительных пациентов [4].

Согласно современной классификации, предложенной Международной рабочей группой по изучению проблем функциональных желудочно-кишечных расстройств, известной как Римский консенсус-III, СРК имеет следующие критерии диагностики: периодическая боль или дискомфорт в животе, отмечающиеся по меньшей мере 3 дня в течение месяца на протяжении последних 3 месяцев и сочетающиеся с двумя из трех дополнительных диагностических признаков: боль уменьшается после дефекации, боль сопровождается изменением частоты дефекации, боль сопутствует нарушению консистенции стула [5–7]. Это определение подчеркивает, что обязательной составной частью клинической картины СРК служит повторяющийся болевой синдром, который сопровождается заметным ухудшением состояния и самочувствия больного, что обусловливает частое его обращение за медицинской помощью. При этом отмечено, что помимо рецидивирующего ощущения боли в животе СРК ассоциирован с клиническими проявлениями нарушенной гастроинтестинальной физиологии. Существующие четкие различия между последними позволили выделить основные варианты заболевания: СРК с преобладающей диареей; СРК с преобладанием запоров; СРК с чередующимися диареей и запором [7].

Необходимо обратить особое внимание на тот факт, что в последнее время был организован ряд согласительных конференций с участием ведущих экспертов, в рамках которых на основе стандартов доказательной медицины вырабатывались подходы к диагностике и лечению постинфекционного СРК [8–12]. Считают, что предиктором этого варианта заболевания является перенесенная острая кишечная инфекция, после которой в микробиотопах кишечника отмечены серьезные нарушения микробной колонизации. Они проявлялись в снижении и изменении свойств индигенной микрофлоры, модификации общей микробной обсемененности и появлении условно-патогенных микроорганизмов, не свойственных биотопу тонкой и толстой кишки, сдвигом микробных сообществ в сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий. Существует точка зрения, согласно которой при возникающем микроэкологическом дисбалансе происходит формирование штаммов персистирующих потенциально патогенных бактерий, способных при ослаблении защитных сил организма утяжелять течение СРК [13–15]. С другой стороны, особого внимания заслуживает установленный факт формирования дефицита ряда микроорганизмов, прежде всего бифидобактерий и лактобацилл, в соответствующих экологических нишах. В результате чего вероятно значительное снижение естественных защитных систем организма, осуществляемых с помощью следующих механизмов: микрофлора и барьерный эффект, эпителий/слизь и иммунитет [16].

Механизмы патогенеза СРК до сих пор остаются поводом для дискуссий. Согласно многочисленным научным свидетельствам, наибольшее распространение получила гипотеза о биопсихосоциальной модели данного функционального расстройства, в которой важнейшее значение придается психосоматически детерминированным изменениям реактивности и сенситивности толстой кишки [17, 30, 31].

К сегодняшнему дню известны следующие этиологические факторы развития СРК [7, 8]:

• генетическая предрасположенность;
• гиперсенситивность;
• наличие нарушений моторной функции кишечника;
• индивидуальные особенности организма;
• последствия воспаления;
• постинфекционный процесс;
• непереносимость отдельных продуктов или пищевая аллергия;
• неизвестный фактор.

Нейрофизиологические механизмы формирования ощущения боли очень сложные и еще до конца не изучены. В настоящее время получены весьма убедительные данные о том, что боль представляет собой субъективную реакцию человека на восприятие вредного раздражителя [18]. Последний ощущается периферическим рецептором, болевой сигнал передается через афферентные волокна в спинной мозг, где через восходящие нервные пути попадает в синапсы особых зон среднего мозга, варолиева моста и промежуточного мозга. Из этих нижних отделов центральной нервной системы ноцицептивная (болезненная) информация может передаваться в лимбические и соматосенсорные зоны коры головного мозга, где происходит субъективное осознание переживания боли [19].

С учетом новейших данных в число сигнального рецепторного аппарата входят две категории сенсорных рецепторов. Достоверно определено, что существуют четкие различия между ними. Как оказалось, первая группа рецепторов расположена в ободочной кишке, тонкой кишке, мочеточнике, мочевом пузыре, желчных путях, сердце и работает по принципу специфической реакции на вредные раздражители [20]. Другое семейство афферентных висцеральных рецепторов неспецифично в отношении к боли и реагирует только на высокий разряд импульсов. Если уровень раздражения нормальный, рецепторы передают физиологическую информацию об органе (механическую, химическую, термальную или осмолярную). В ответ на чрезмерную висцеральную стимуляцию происходит повышенная активация данных рецепторов, которая реализуется болью.

По мнению ряда авторов, наиболее важную роль играют специфические ноцицептивные рецепторы. Чем более специфичны рецепторные связи, тем острее и непродолжительнее будет боль. В последующем соответственно универсальным закономерностям сигнального каскада при рецидивирующем стрессовом воздействии подключаются дополнительные неспецифические рецепторы, абдоминальная боль усиливается, становится более упорной, при этом в центральной нервной системе образуются прочные взаимосвязи, возникает патологическая активная система, составляющая патофизиологическую основу хронической боли [20]. Эти сведения принципиально важны в клиническом отношении, т.к. они объясняют, почему хроническую боль лечить значительно труднее, чем острую, и обосновывают необходимость как можно раннего назначения препаратов, устраняющих абдоминальный синдром.

У пациентов, страдающих СРК, формируется периферическая сенситизация ноцицептивных нейронов в слизистой оболочке кишечника, которая заключается в их спонтанной активности, снижении порога возбудимости и сопровождается различными нарушениями поверхностной чувствительности (гипералгезией, аллодинией и др.) [21–25]. Висцеральная гиперчувствительность складывается также и в результате выброса в межклеточную жидкость, окружающую болевые рецепторы, биохимических и иммунологически активных медиаторов (ионы водорода и калия, серотонин, гистамин, простагландины, брадикинин). Это в свою очередь нарушает физиологическую и химическую среду вокруг ноцицепторов и усиливает их возбуждение [26–28]. Кроме того, повышение чувствительности первичного ноцицептора приводит к усилению активности нейронов, посылающих импульсацию в синапсы спинномозговых ганглиев и задних рогов спинного мозга. Последние считаются центром модуляции нормального болевого сигнала. В связи с этим изменения, происходящие в заднем роге в условиях патологии, во многом определяющие для развития центральной сенситизации [29]. Следует иметь в виду, что в условиях длительной стимуляции нарушается и функция антиноцицептивных структур, что в свою очередь приводит к формированию в центральной нервной системе целого комплекса перевозбужденных нейронов, которые становятся источником импульсов, активизирующих ретикулярную формацию, ядра таламуса, лимбическую систему, соматосенсорные поля коры головного мозга [29]. Важную роль в развитии хронического паттерна боли играет эмоциональный фактор [22, 30, 31]. Для эпизодических проявлений СРК причиной служат преходящие эмоциональные переживания, например конфликт в школе, ссора с близкими, друзьями, неудачно выполненное ответственное поручение и любые другие, внезапно возникшие неприятности.

В случаях когда конфликтная или стрессовая ситуация затягивается надолго, пребывание в состоянии хронического эмоционального напряжения не позволяет ребенку расслабиться, возникает опасность появления ежедневных эпизодов СРК.

Как показывают многолетние научные исследования, моторика толстой кишки регулируется с участием системы эндогенных опиатов. Основанием для высказывания гипотезы о наличии нарушения центрального высвобождения биогенных аминов в ответ на висцеральную стимуляцию служат исследования физиологической роли холецистокинина, кальций-ген-зависимого пептида, гистамина, мотилина, серотонина и др. [32, 33]. Большинство из данных нейромедиаторов обнаруживают как в кишечнике, так и в головном мозге, что создает потенциал для интегрированных результатов болевой модуляции. Предполагается, что возрастные и индивидуальные колебания уровня вышеперечисленных гормонов также имеют значение в возникновении дизрегуляции деятельности тонкой и толстой кишки при СРК.

В последние годы внимание исследователей обращено на роль некоторых членов подсемейства катионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP). Их место и удельный вес в регуляции гастроинтестинальных функций остаются еще малоизученными. При этом имеются доказательства, согласно которым TRPV1-каналы, расположенные в нейронах кишечника, имеют особое значение для инициации и сохранения висцеральной гиперчувствительности [34, 35]. Новые факты, полученные в ходе обследования больных СРК, свидетельствуют о повышенной экспрессии TRPV1-каналов, что приводит к стимуляции висцеральной гиперчувствительности и абдоминальной боли [36, 37]. Показано также, что ряд растительных молекулярных паттернов (FODMAPs) запускает активацию TRPV1-каналов, которые в свою очередь индуцируют сигнал к висцеральной гиперчувствительности [37, 38].

В настоящее время существуют объективные доказательства отчетливой зависимости СРК от функционального состояния генома человека [5, 39]. Представлено множество работ, в которых детально обсуждаются не только генотипический набор отдельного больного, но и его ассоциации с неблагоприятным влиянием полиморфизма генов-модификаторов иммунного ответа [5, 40, 41]. Достижения в области иммунологии позволили установить, что цитокины – плейотропные белки, вырабатываемые активированными клетками иммунной системы, лишенные специфичности в отношении антигенов и являющиеся медиаторами межклеточных коммуникаций при иммунном ответе, гемопоэзе, воспалении, а также межсистемных взаимодействий, играют ключевое значение в патогенезе СРК. Ныне известны 60 основных классов генов-кандидатов, достоверно ассоциированные с риском развития СРК. Кодируемые этими генами белки участвуют в метаболизме серотонина, поддержания воспалительных процессов и кишечной проницаемости [40, 45, 46]. Согласно результатам последних исследований, у пациентов с СРК достоверно чаще по сравнению с группой контроля определялась ассоциация полиморфизма генов IL-10, TNF-α, IL-4, ADRA2A [4].

Доказано, что повышенный риск развития СРК с диареей имеют носители с иммуногенетическими маркерами HTR3B, HTR3C, HTR3E, которые кодируют нативный 5-НТ3-рецептор, играющий важнейшую роль в регуляции перистальтики и секреции желудочно-кишечного тракта. При этом ряд ведущих генетиков и гастроэнтерологов, например Y.A. Saito, N. Mitra, E.A. Mayer [42], обнаружили ассоциацию с СРК аллелей генов OPRM1, BDNF и COMT, также связанных с проявлением различных психических расстройств.

Согласно современным представлениям, основополагающая роль в патогенезе постинфекционного СРК принадлежит клеточно-опосредованному и гуморальному иммунному ответу.

В то же время предпринимаются пока еще только единичные попытки описать данное заболевание с позиции хронического локального воспаления, при котором первостепенное значение принадлежит нарушению цитокинового профиля. В настоящее время остается открытым вопрос о вкладе в генетическую подтвержденность постинфекционного СРК генов, относящихся к HLA-системе. Однако экспериментальные данные показали, что поддержанию локального воспаления в слизистой оболочке тонкой и толстой кишки способствует полиморфизм генов, ответственных за синтез цитокинов как с провоспалительной, так и с противовоспалительной активностью: IL-4, IL-6, IL-10 и TNF-α [5].

В связи с этим рассматриваются именно дисбаланс этих цитокинов и связанная с ними широкая вариабельность биологической активности. Анализ вклада влияния полиморфизма генов-модификаторов на развитие постинфекционного СРК показал, что у больных получена ассоциация гена IL-4, который часто называют критическим цитокином воспаления, а также обнаружена связь генов TLR-9 и CDH1, кодирующих трансмембранный рецептор и трансмембранный гликопротеин, осуществляющий межклеточную адгезию [36, 45, 46]. Приведенные примеры бесспорно свидетельствуют о различиях как в самом характере воспаления, так и в генетическом контроле развития воспаления.

Диагноз СРК ставится методом исключения в тех случаях, когда при обследовании (эндоскопическом, морфологическом) отсутствуют какие-либо органические, системные или метаболические заболевания желудочно-кишечного тракта, способные объяснить клинические признаки СРК [5–10]. На сегодняшний день данный синдром рассматривается как гетерогенное расстройство с многообразными этиопатогенетическими механизмами, поэтому верифицировать его невозможно без соблюдения вышеизложенных критериев диагноза (Римские критерии-III). Следует также иметь в виду, что эта категория пациентов имеет четкую клиническую психопатологическую характеристику, поэтому диагностика и лечение СРК представляют собой общемедицинскую, междисциплинарную проблему, заслуживающую пристального внимания врачей разных специальностей.

В зарубежной и отечественной медицине подходы к лечению СРК могут различаться. Несмотря на это, большинство интернистов считают наиболее эффективным комплексный подход, включающий элементы психотерапии, рекомендации по питанию, лекарственную терапию, направленную на устранение боли, нарушения стула, психоэмоциональных и неврологических расстройств [17, 30, 31]. Одним из главных условий терапевтического успеха является формирование партнерских отношений и истинного сотрудничества между врачом и пациентом. Врач должен не только развеять открытые опасения больного, но и распознать невысказанные страхи и отягощающие факторы. Необходимо выяснить качество жизни пациента, уровень его повседневной активности, особенности личности, личные и семейные обстоятельства. Внимательное отношение к ребенку позволит избежать ненужного обследования и неоправданного лечения. Очень важно психотерапевтическое воздействие, которое заключается в обсуждении с детьми проблем здоровья, а не только болезни; простоте и доступности рекомендаций и их реалистичности для конкретных пациентов. Целесообразно искать возможные пути ликвидации психосоциальных факторов. Анализируя отечественный и зарубежный опыт, в настоящее время можно твердо говорить о факторах риска поведенческого характера, которые управляемы, зависят от воли и усилий самого ребенка и членов его семьи. Любые методы борьбы с неадекватным эмоциональным напряжением и особенно обучение пациентов способам «правильного» реагирования на него должны применяться шире и осуществляться специалистами-психотерапевтами. Основания к применению лекарственных средств, нормализующих вегетативные нарушения, психоневрологические и соматические расстройства, выглядят вескими. Однако педиатры в вопросах выбора первого препарата обычно опираются на собственный опыт использования простых неэффективных лекарственных средств, а не на данные международных сравнительных исследований.

В международном стандарте лечения СРК используют антидепрессанты, однако многие родители пациентов возражают против их применения, считая их «тяжелыми» для детей. Тем не менее хорошей эффективностью обладает амитриптилин и сертралин (селективный блокатор обратного захвата серотонина в головном мозге). В России назначение таких препаратов, как правило, удел специализированных клиник или хорошо подготовленных детских неврологов.

Нутритивный метод – это бесспорно современный подход к коррекции функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта. Важно учитывать индивидуальные пищевые пристрастия ребенка, его пищевое поведение с условием, что все диетические мероприятия должны предусматривать элиминацию непереносимых продуктов и напитков. Проведенные к настоящему времени исследования констатируют, что три специфические группы пищевых веществ являются несомненным триггерным фактором, способным вызывать развитие гастроинтестинальных симптомов у пациентов с СРК [47]. Во-первых, это FODMAP – англоязычный акроним, обозначающий короткоцепочечные углеводы (олигосахариды, дисахариды, моносахариды и близкие по строению сахароспирты – полиолы), которые не полностью всасываются в тонкой кишке, приводят к повышенному газообразованию и вызывают постпрандиальное растяжение кишечного просвета. Термин FODMAP происходит от сокращения: Ферментируемые (Fermentable) Олигосахариды (Oligosaccharides), Дисахариды (Disaccharides), Моносахариды (Monosaccharides) и (And) Полиолы (Polyols). Диета при СРК с низким содержанием FODMAPs имеет сильную доказательную базу, поэтому она уже сегодня активно апробируется диетологами и гастроэнтерологами [48–53].

Во-вторых, это биологически активные химические вещества, содержащиеся в пище: салицилаты, амины и глутаматы, пищевые добавки (глутаматы, для усиления вкуса, бензоаты, сульфиты и нитраты), используемые в качестве консервантов и красителей. К сегодняшнему дню известно, что они являются основными афферентными стимулами энтеральной нервной системы. Химические вещества способны активировать TRP-каналы, ответственные за формирование висцеральной гиперчувствительности, а также влиять на тучные клетки, продуцирующие цистеиновые провоспалительные лейкотриены, вызывающие спазм гладкой мускулатуры и увеличение сосудистой проницаемости [37, 38]. В-третьих, это глютен, в частности его непереносимость, не связанная с целиакией. Полученные данные не позволяют сделать однозначный вывод, однако во врачебной практике уже обсуждается вопрос эффективности безглютеновой диеты и диеты со сниженным количеством глютена у больных с исключенным диагнозом целиакии, но с наличием СРК [54, 55].

Таким образом, к настоящему времени назрела необходимость пересмотра существующих групповых диетических рекомендаций и расширения возможности использования продуманной индивидуальной диетической коррекции, имеющей важное терапевтическое значение особенно для гастроэнтерологических больных. Становится очевидным, что с помощью специальных наборов продуктов и характера лечебной диеты можно влиять на функциональное состояние желудочно-кишечного тракта и его микрофлору. Данное обстоятельство особенно актуально в педиатрии, т.к. по сути любая лимитирующая диета может способствовать развитию нутритивных нарушений, проявляющихся специфическими видами алиментарного дефицита, что опасно для растущего организма ребенка.

Патофизиологические и клинические проявления функциональных нарушений кишечника свидетельствуют о важности грамотной антиспазмолитической терапии, ликвидирующей абдоминальную боль. В настоящее время выделяют шесть групп спазмолитических препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, учитывающие эффективность и наличие побочных действий:

• блокаторы кальциевых каналов – пинаверия бромид;
• блокаторы натриевых каналов – мебеверина гидрохлорид;
• М-холиноблокаторы: атропин, платифиллин, гиосцина бутилбромид;
• блокаторы фосфодиэстеразы – дротаверина хлорид, папаверина гидрохлорид;
• воздействующие на опиоидные рецепторы – тримебутин;
• воздействующие на оксидазы – нитроглицерин, нитросорбит.

Своевременное купирование болевого синдрома в детской гастроэнтерологии – задача трудная, и ее решение зависит от интенсивности и продолжительности боли, сопутствующих заболеваний и предшествующего опыта применения спазмолитических препаратов. Кроме того, спазмолитики нового поколения, доказавшие свою высокую эффективность в купировании приступов абдоминальной боли у взрослых, не назначаются пациентам моложе 18 летнего возраста (мебеверина гидрохлорид, пинаверия бромид, гимекромон).

Спазмолитики же первого поколения, к сожалению, имеют существенные индивидуальные различия эффективности, а также многочисленные недостатки с проявлением универсального системного эффекта, которые имеют обратимый характер, но ограничивают возможность препаратов в широком клиническом применении. На основании мета-анализа результатов 22 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований с участием 1778 пациентов с СРК, было показано, что частота хороших и очень хороших результатов по полному купированию и уменьшению интенсивности абдоминальной боли на фоне приема разных спазмолитических препаратов составляет 53–61% (эффективность плацебо – 31–41%), при этом гиосцина бутилбромид был рекомендован как препарат первой линии, несмотря на то что показатель NNT число пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы добиться положительного результата от одного больного) равнялся 3,5 [56, 57]. Этот показатель еще раз подчеркивает тот факт, что фармакологические препараты при СРК не являются универсально эффективными.

Поэтому особенно у рефрактерных к лечению больных лучше сочетать препараты с разными механизмами действия, примером одного из них может быть комбинация симетикона и цитрата альверина. Уровень доказательности исследований, подтверждающих эффективность препарата, относится к I категории.

В качестве практической иллюстрации к сказанному можно привести результаты простого контролируемого исследования со сравнительной оценкой терапевтического воздействия комбинации симетикона и цитрата альверина с тримебутином на выраженность абдоминального синдрома при СРК. В группе пациентов, получавших комбинированный препарат, были обнаружены статистически значимые различия по всем изучавшимся показателям, лечение ассоциировалось с более быстрым исчезновением практически всех симптомов СРК (метеоризма, нарушения стула, болевого синдрома) [58]. В то же время в другом клиническом исследовании указывается, что комбинированный препарат позволяет значительно улучшать конечные результаты лечения 61,5% пациентов, имеющих обстипационный вариант СРК, и 58,8% больных диарейным синдромом [58].

Для лечения СРК с преобладанием диареи применяются диоктаэдрический смектит, лоперамида гидрохлорид и рифаксимин [59–62]. Исследования, в которых подтверждалась эффективность первых двух, можно отнести ко II, последнего – к I категории доказательности. При этом педиатры вновь сталкиваются с существенными ограничениями в препаратах; так, лоперамида гидрохлорид зарегистрирован в России для использования с 6-летнего, рифаксимин – с 12-летнего, а комбинация симетикона и цитарата альверина – с 14-летнего возраста.

При СРК с явлениями запора показано назначение осмотических слабительных (лактулоза и макрогол 4000). Лактулоза способна оказывать существенное действие на флору толстой кишки, при этом сахаролитическая флора использует синтетический не адсорбируемый углевод как питательный субстрат, что приводит к увеличению их биомассы, объема фекалий и стимуляции перистальтики. При подборе индивидуальной дозы препарата нередко возникает такой побочный эффект, как метеоризм, поэтому сегодня синтезированы и предложены комбинированные препараты на основе порошка микронизированной безводной лактулозы с добавлением парафинового масла или лактулоза в сочетании с симетиконом.

Макрогол 4000 (форлакс) – высокомолекулярный полимер, вызывает физиологическую стимуляцию перистальтики, увеличивает объем, размягчает кишечное содержимое, не адсорбируется, не метаболизируется, не обладает системным действием, имеет доказанный эффект обучения кишечника. Терапевтическая активность осмотических слабительных отнесена к I категории, доказана в плацебоконтролируемых исследованиях, включая длительное применение (в течение 12 месяцев) и использование в педиатрии [63]. Стимулирующие слабительные при СРК не показаны, т.к. за счет раздражающего действия могут вызывать усиление абдоминального синдрома.

Поскольку при СРК имеются стойкие дисбиотические нарушения в тонкой и толстой кишках, следующим патогенетически обоснованным подходом к терапии функциональных расстройств кишечника независимо от клинического варианта является использование препаратов, восстанавливающих микробный состав кишечника [61, 62]. Прежде всего возникает необходимость в селективной микробной деконтаминации, что подразумевает проведение курсовых санаций кишечника препаратами, избирательно подавляющими рост чужеродной флоры и минимально влияющими на нормофлору (нифуроксазид, нифурател, метронидазол, рифаксимин, сангвиритрина гидросульфат), а также пробиотикотерапии. За последнее время было опубликовано более 70 обзоров и мета-анализов, посвященных исследованию терапевтической активности пробиотиков в лечении больных СРК [64, 65]. В большинстве из них сообщается о высокой эффективности препаратов, вместе с тем подчеркивается известная особенность СРК, какой является многофакторность его развития. В этой ситуации, считают авторы, в качестве препаратов выбора должны предлагаться рационально комбинированные пробиотики, имеющие широкий спектр физиологических эффектов. Именно такие пробиотики обеспечивают принципиально новую возможность предотвращать или снижать клинические проявления функциональных расстройств, поскольку пробиотические свойства являются штаммоспецифичными.