Введение

Слизистая оболочка дыхательных путей (ДП) является первым барьером в защите легких от факторов окружающей среды, таких как пыль, вирусы и бактерии, поллютанты. Выработка слизи – важный гомеостатический механизм, поддерживающий жидкостный баланс ДП и защищающий ДП от внедрения чужеродных агентов [1]. Слизь представляет собой сложный по составу вязкоупругий адгезивный секрет, который состоит в основном из воды (98%), а также электролитов, белков (гликопротеины, иммуноглобулины), ферментов (лизоцим), липидов (сурфактант) и образует тонкую двухслойную пленку на поверхности ДП. Нижний с меньшей вязкостью перицилиарный слой обеспечивает свободное движение ресничек мерцательного эпителия, в то время как более густой верхний гелевый слой улавливает вдыхаемые частицы и патогены, предотвращая инвазию и повреждение подлежащих тканей. Скоординированные биения подвижных ресничек («цилиарный эскалатор») перемещают слизь из ДП в ротоглотку, где она выводится путем отхаркивания или проглатывания – мукоцилиарный клиренс (МЦК) [2].

Основным органическим компонентом, составляющим каркас слизи и определяющим ее реологические свойства, служат муцины – сложные гликопротеины, секретируемые бокаловидными клетками поверхностного эпителия (MUC5AC) и слизистыми клетками подслизистых желез (MUC5B). Считается, что эти основные муцины (всего описано более 20 видов муцинов) выполняют разные функции: MUC5B поддерживает клиренс здоровых ДП, MUC5AC в основном вырабатывается в ответ на острое респираторное воспаление [3]. Исследования in vitro показали, что оксидативный стресс, выброс цитокинов (IL-1β, TNF-α) увеличивают экспрессию MUC5AC в эпителиальных клетках ДП человека [4]. Муцины составляют до 80% массы твердых веществ в геле, они способны объединяться в крупные полимеры, удерживающие за счет гидрофильных связей гликановых цепей высокое содержание воды. Муцины в перицилиарном слое связаны с клетками ресничек и создают повышенное осмотическое давление (300 Па) по сравнению с вышележащим слизистым гелем (200 Па). Осмотический градиент обеспечивает разделение слоев и удерживает муциновый слой геля над ресничками. Достаточная высота слизи (5–8 мкм), поддерживаемая регулируемой гидратацией, обеспечивает свободное движение ресничек и оптимальный МЦК. Максимальный размер пор между полимерными нитями муцина в слизистом барьере составляет 40 нм, что предотвращает инвазию большинства вирусов и бактерий [5].

Слизистый слой, содержащий протеолитические ферменты, секреторный иммуноглобулин А, комплемент, антимикробные пептиды, обладает противовирусной и бактерицидной активностью, сдерживает рост микроорганизмов, предотвращает образование биопленок. Он также работает как физический барьер против респираторных раздражителей, сохраняет водный баланс, предотвращает дегидратацию [6]. Воспалительные заболевания ДП вызывают повреждение мерцательного эпителия, эксфолиацию мерцательных клеток, гиперплазию секреторных клеток, что в конечном итоге приводит к гиперсекреции муцинов, изменению их структуры, повышению вязкоупругости гидрогелевого слоя. Гиперсекреция мокроты или изменения ее характера обусловливают накопление слизи, создают условия для микробного роста, рецидивирования инфекции. Для освобождения ДП от избыточного количества измененной мокроты неизбежно возникает кашель, приобретающий патологический характер [7].

Мукоактивные препараты

К мукоактивным препаратам относят в соответствии с их механизмом действия отхаркивающие средства, муколитики, мукорегуляторы и мукокинетики (см. таблицу) [8]. Они могут способствовать отхаркиванию мокроты или уменьшать гиперсекрецию слизи. Эти средства применяют для уменьшения обструкции ДП аномальными выделениями при острых и хронических заболеваниях респираторного тракта, а также для уменьшения образования слизи и облегчения симптомов кашля. Деление на группы в некоторой степени условно, т.к. ряд средств обладает комбинированным воздействием, в других случаях влияние на МЦК может быть опосредованным [9].

Муколитики разрушают полимеры муцина, ДНК, фибрин или филаментозный актин (F-актин) в секрете ДП, снижая вязкость слизи и облегчая ее транспортабельность при кашле. N-ацетилцистеин (NAC) обладает прямым муколитическим действием, разжижает мокроту путем гидролиза дисульфидных связей муцинов слизи. NAC также обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами [10]. Пептидные муколитики разрушают жесткие нити полимеров в мокроте, которые состоят из ДНК, звеньев F-актина и муцинового геля. Дорназа альфа, рекомбинантная ДНКаза человека, расщепляет внеклеточную ДНК, высвобождаемую во время инфекции, которая способствует повышению вязкости экссудата [11]. Тимозин β4 (Tβ4) – еще один пептидный муколитик, расщепляющий F-актин.

Карбоцистеин регулирует выработку слизи, снижая количество и активность бокаловидных клеток (особенно в терминальных бронхиолах) путем активации сиаловой трансферазы. Карбоцистеин уменьшает количество нейтральных гликопептидов и увеличивает количество гидроксисиалогликопептидов, что ведет к нормализации вязкости и эластичности слизи, улучшению МЦК. Препарат оказывает влияние на факторы местной иммунной защиты: он усиливает выработку секреторного IgA, лизоцима, регулирует фагоцитоз [12].

Экспекторанты (резорбтивные и рефлекторные) не улучшают клиренс напрямую, эффективность их воздействия обеспечивается за счет улучшения гидратации дыхательных путей или путем рефлекторной стимуляции кашля. Увеличение содержания воды в респираторном тракте улучшает скольжение слизи и/или увеличивает ее объем, облегчая отхаркивание мокроты. Гвайфенезин, или эфир глицерилгваяколата, действует путем активации холинергических мускариновых рецепторов, которые через блуждающий нерв усиливают работу подслизистых желез. Это приводит к увеличению объема продуцируемой слизи с меньшей вязкостью, повышает продуктивность кашля [13].

Ряд средств оказывает не прямое, а опосредованное воздействие на МЦК. Глюкокортикостероиды (ГКС) обладают противовоспалительной активностью, уменьшают отек и экссудацию, способствуя восстановлению нормализации работы бронхиальных желез. ГКС снижают экспрессию генов MUC5AC и продукцию муцина посредством связывания с глюкокортикоидными рецепторами, а также уменьшают гиперреактивность бронхов [14]. Макролиды также снижают продукцию муцина путем ингибирования внеклеточной регулирующей киназы ERK1/2 [15]. Антихолинергические препараты действуют не только как бронходилататоры, но и как ингибиторы секреции слизи без увеличения ее вязкости путем снижения продукции муцина, вызванной нейтрофильной эластазой [16]. Таким образом, эти препараты могут уменьшать хроническую гиперсекрецию слизи. Бета-2-агонисты увеличивают поток воздуха и цилиарную активность, следовательно, облегчают отделение слизи от эпителия и ее мобилизацию. Исследования, проведенные в Китае, показали, что формотерол, один из β2-агонистов длительного действия, может ингибировать гиперплазию бокаловидных клеток ДП и экспрессию MUC5AC, снижать гиперсекрецию слизи ДП у мышей с астмой [17].

Мукокинетики улучшают кашлевой клиренс секрета за счет изменения взаимодействия мокроты с мерцательным эпителием. Амброксол, активный метаболит бромгексина, является мукоактивным средством, широко используемым в терапевтической практике [18]. Изучение его эффективности проводилось более чем в 100 клинических исследованиях, в т.ч. в рандомизированных контролируемых двойных слепых на 15 тыс. взрослых и детей с различными формами острых и хронических заболеваний верхних и нижних дыхательных путей [19, 20]. Ранние исследования, проведенные еще в конце 1980-х гг., показали, что амброксол оказывает секретомоторное и секретолитическое действия: разжижает мокроту и уменьшает ее объем и вязкость, облегчает отхаркивание [21]. Одним из основных механизмов воздействия амброксола, обеспечивающим улучшение клиренса, является не до конца изученный механизм стимуляции секреции сурфактанта.

Легочный эндогенный сурфактант представляет собой секретируемый альвеолоцитами II типа белково-липидный комплекс, выстилающий тонким слоем респираторную поверхность легких. Поверхностно-активное вещество образует межфазные пленки на границе раздела воздух–вода, резко снижая поверхностное натяжение и таким образом стабилизируя поверхность, открытую для воздуха [22, 23]. Сурфактант безусловно необходим для обеспечения эффективного газообмена и предотвращения альвеолярного коллапса.

В норме сурфактант уменьшает адгезивное взаимодействие между ресничками и слизью за счет деполимеризации кислых полисахаридных волокон и стимуляции нейтральной продукция полисахаридов железистыми клетками [24].

В дополнение к этим свойствам сурфактант повышает эффективность кашля, отделяя золевый и гелевый слои слизи ДП [25]. Это обеспечивает МЦК, поскольку позволяет ресничкам свободно двигаться в перицилиарном слое. Применение экзогенного сурфактанта у недоношенных детей снижает риск развития респираторного дистресс-синдрома (РДС), снижает смертность новорожденных, находящихся на искусственной вентиляции легких, уменьшает побочные эффекты баро- и волюмотравмы [26].

Амброксол, проникая в альвеолоциты, содержащие сурфактант, действует как слабое основание, изменяет гомеостаз в клетках, вызывая высвобождение внутриклеточного Ca2+. Нарушение уровня рH клетки запускает экзоцитоз сурфактанта из лизосом клеток II типа [27]. Препарат проявляет высокое сродство к легочной ткани, его длительное присутствие стимулирует синтез фосфолипидов, способствуя образованию и секреции сурфактанта при лечении РДС у новорожденных [28]. Использование амброксола в качестве адьюванта к экзогенному сурфактанту дает синергический эффект при лечении РДС на ранних стадиях, улучшает мобилизацию альвеол [29].

Муколитическое действие амброксол реализует, подавляя синтез гелеобразующих муцинов MUC5AC, вырабатываемых бокаловидными клетками. J. Seagrave et al. в исследовании in vitro в культуре дифференцированных эпителиальных клеток ДП человека выявили ингибирование индуцированной цитокином IL-13 секреции MUC5AC, а также уменьшение его общего содержания. Полученные результаты коррелировали с увеличением МЦК и снижением вязкости и эластичности секрета [30].

За долгое время применения амброксола в клинической практике обнаружено многообразие эффектов препарата в результате воздействия на разные звенья патогенеза респираторных заболеваний [31]. Сообщалось, что в моделях на животных амброксол стимулирует цилиарную активность, дозозависимо увеличивает скорость мукоцилиарного транспорта за счет увеличения частоты биения ресничек, способствует восстановлению клиренса [32]. Амброксол обладает антиоксидантной активностью, блокируя выделение хлорноватистой кислоты нейтрофилами. Также есть предположение о его возможном применении в борьбе с воздействием свободных радикалов (путем ингибирования эластазы), в снижении синтеза оксида азота [33].

В исследовании на экспериментальной модели астмы у животных амброксол обнаружил иммуномодулирующие свойства. Эффектом препарата оказались уменьшение гиперреактивности ДП, метаплазии бокаловидных клеток, снижение количества эозинофилов и Th2-связанных цитокинов в бронхоальвеолярном лаваже. Амброксол усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgА [34].

При совместном применении с антибиотиками амброксол оказывает синергическое воздействие, повышая уровень антибиотика в легких, тем самым усиливая бактерицидный эффект [20]. В недавнем исследовании, проведенном в группе из 100 детей в возрасте 2–6 лет с бактериальной пневмонией, получавших антибиотики, проводилась оценка эффективности амброксола в дополнение к антибактериальной терапии. По сравнению с контрольной группой при совместном использовании амоксициллина/клавуланата и амброксола отмечено сокращение сроков разрешения кашля, нормализации физикальных изменений в легких, рентгенологической картины [35].

В исследованиях in vitro амброксол показал способность разрушать бактериальные биопленки, обусловливающие резистентность ряда бактерий к антибатериальным средствам [36].

Сообщается о противовоспалительной активности амброксола в терапии неонатальной пневмонии. В исследовании изучалась эффективность амброксола в группе из 80 новорожденных детей с пневмонией, получавших традиционную терапию. В основной группе пациентов, получавших дополнительно амброксол, наблюдали достоверное улучшение функции легких, ингибицию апоптоза клеток, снижение экспрессию воспалительных факторов [37]. Обнаружены противовирусные свойства: подавление репликации вируса SARS-CoV-2 и его внедрения в эпителиальные клетки [38, 39].

Имеются данные о местноанестезирующем действии амброксола, обусловленным блокадой нейрональных натриевых каналов клеточных мембран, что позволяет использовать его как противокашлевое средство при инфекциях верхних дыхательных путей [40]. Выявленные свойства амброксола представлены на рисунке.

Амброксол зарегистрирован в России как средство для лечения острых и хронических бронхолегочных заболеваний с выделением вязкой мокроты [41]. Широкая линейка форм и дозировок позволяет использовать его в любом возрасте, включая новорожденных. Применяется перорально в виде таблеток и пастилок с 6 лет, сиропа и раствора с 0 лет. Раствор амброксола может применяться не только перорально, но и ингаляционно в любом возрасте. Ряд исследований посвящен применению амброксола с физиологическим раствором в виде ингаляций через небулайзер [42]. Согласно результатам проведенных исследований, раствор амброксола может использоваться совместно с бронхолитиками и ингаляционными ГКС [43] как последовательно в первые дни назначения, так и в «одном флаконе» со 2–3-го дня терапии [44]. Эффективность комбинированного ингаляционного средства, содержащего будесонид и гидрохлорид амброксола, изучалась в европейских исследованиях in vitro [45]. В разработанном препарате будесонид и амброксол были преобразованы в нанопористые микрочастицы в виде сухого порошка для ингаляций. Проведенный эксперимент показал эффективное разжижение вязкой слизи и улучшение проницаемости эпителиальных клеток ДП человека для будесонида при совместном использовании с амброксолом.

Амброксол имеет высокую эффективность, благоприятный профиль безопасности, хорошую переносимость, отсутствие клинически значимых нежелательных явлений [46, 47].

Заключение

Для лечения острого и хронического кашля важно понимать патофизиологию гиперсекреции мокроты и учитывать механизмы действия различных типов мукоактивных средств. Амброксол оказывает множественные терапевтические эффекты при острых и хронических заболеваниях дыхательных путей, связанных с нарушением секреции слизи и ее транспорта. Секретолитические, секретомоторные, противовоспалительные и антиоксидантные свойства амброксола обеспечивают восстановление механизмов физиологического очищения ДП, способствуют клиническому эффекту в терапии продуктивного кашля. Хорошая переносимость и множество форм выпуска позволяют использовать его у детей всех возрастов, даже у недоношенных.