Несахарный диабет (НД) – это клинический синдром, проявляющийся выделением больших количеств мочи с низким удельным весом (полиурия), сопровождающийся повышенным потреблением жидкости и жаждой. Причиной НД может быть дефицит аргинин-вазопрессина (АВП) – центральный несахарный диабет (ЦНД), а также нечувствительность рецепторов почечных канальцев к этому гормону – нефрогенный НД. Помимо этих двух форм выделяют также первичную (психогенную) полидипсию, при которой секреция вазопрессина подавлена вследствие повышенного потребления жидкости, а порог осмолярности плазмы для активации центра жажды снижен.

Этиология и патогенез ЦНД

АВП синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, дистальные аксоны этих нейронов формируют заднюю долю гипофиза, где гормон депонируется и секретируется в кровь. Помимо задней доли гипофиза АВП может секретироваться в срединном возвышении и других участках мозга. АВП взаимодействует с V1а-рецепторами, расположенными в основном в гладкомышечных клетках сосудов, вызывая вазоконстрикцию, а также с V1b-рецепторами кортикотрофов, вызывая секрецию АКТГ. Но основное биологическое действие АВП реализуется путем связывания с V2-рецепторами, расположенными на поверхности базолатеральной мембраны собирательных трубочек почек. Взаимодействие АВП с V2-рецепторами запускает каскад внутриклеточных процессов: активация Gs-аденилатциклазной системы, увеличение синтеза внутриклеточного цАМФ, стимуляция протеинкиназы, в результате которых происходит фосфорилирование аквопорина-2 и встраивание его в апикальную мембрану, что приводит к увеличению ее проницаемости для воды. Вода по осмотическому градиенту свободно диффундирует в клетки почечных канальцев и интерстициальное пространство, моча становится более концентрированной [1].

Секреция АВП регулируется осмолярностью и объемом циркулирующей крови; пороговый уровень осмоляльности плазмы, при которой происходит стимуляция выброса АВП, составляет 275 мОсм/кг, при осмоляльности плазмы ниже этого уровня АВП в крови практически не определяется [2]. Помимо гиперосмолярности плазмы секрецию АВП стимулируют снижение объема циркулирующей крови и артериальная гипотензия, боль, тошнота, физическая нагрузка, гипертермия, гипогликемия, Ангиотензин II, некоторые лекарственные препараты (никотин, опиаты, барбитураты, производные сульфонилмочевины, ряд цитостатиков). Угнетение секреции АВП наблюдается при гиперволемии, гипоосмолярности плазмы, гипотермии, а также под воздействием кортизола, алкоголя, α-адренергических агонистов, натрийуретических пептидов, некоторых нейролептиков (галоперидол) [1].

При повреждении более 80% АВП-секретирующих нейронов происходит клиническая манифестация ЦНД [3].

Частота встречаемости НД в американской популяции составляет 1 случай на 25 тыс. человек [4]. По данным отечественных авторов, в России НД страдают около 22 тыс. взрослых пациентов [5]. Распространенность НД среди детского населения в нашей стране неизвестна.

Семейные формы ЦНД, обусловленные мутацией в гене вазопрессина, встречаются крайне редко – менее 1% от всех случаев [6]. Врожденный НД может также встречаться при ряде генетических синдромов: агенезии гипофиза, септоптической дисплазии, синдроме Вольфрама, обусловленном мутацией гена белка вольфрамина и включающем сахарный диабет, ЦНД, атрофию зрительных нервов и тугоухость.

Ранее считалось, что 20–50% случаев приобретенного ЦНД идиопатические. Однако внедрение в практику современных нейровизуализационных методов позволяет выявлять причину заболевания более чем в 90% случаев [4].

ЦНД встречается при ряде воспалительных и инфильтративных заболеваний, таких как аутоиммунный гипофизит, гистиоцитоз из клеток Лангенгарса, туберкулез, саркоидоз [7]. ЦНД может развиваться в результате различных инфекционных процессов, при ряде сосудистых заболеваний [8]. Черепно-мозговая травма также может вызывать ЦНД и дефицит других гормонов гипофиза: по данным одних авторов, это бывает в единичных случаях, других – почти в 25% случаев [9, 10]. Особенностью ЦНД при черепно-мозговой травме и опухолях мозга является то, что он часто сопровождается электролитными нарушениями – гипер- и гипонатриемией.

Наиболее частой причиной развития ЦНД служат различные новообразования ЦНС при их локализации в области гипофиза или дна III желудочка. Это в основном аденомы гипофиза, краниофарингиомы, глиомы зрительных путей и герминативно-клеточные опухоли.

Диагностика ЦНД

Первым диагностическим шагом является подтверждение полиурии. Полиурией считается выделение мочи в объеме более 2 л/м2/сут или более 150 мл/кг/сут при рождении, 100–110 мл/кг/сут до 2 лет и 40–50 мл/кг/сут у более старших детей и взрослых [1]. При измерении почасового диуреза полиурией у детей до года считается диурез более чем 6 мл/кг/ч, в более старшем возрасте – более чем 4 мл/кг/ч. Дополнительное обследование включает определение уровней глюкозы крови, электролитов (калий, натрий, ионизированный кальций), а также функционального состояния почек (креатинин, мочевина). По этим показателям рассчитывается осмолярность (осмоляльность) крови. В сомнительных случаях для подтверждения диагноза проводятся проба с ограничением жидкости и тест с десмопрессином. НД диагностируется при повышении осмолярности плазмы более 300 мОсм/кг Н2О в сочетании с гипоосмолярностью мочи менее 300 мОсм/кг на фоне пробы. При повышении осмолярности мочи более 750 мОсм/кг на фоне введения десмопрессина подтверждается ЦНД, если осмоляльность мочи остается ниже 300 мОсм/кг, диагностируется нефрогенный НД. Наибольшие диагностические трудности представляют пациенты с осмолярностью мочи 300–750 мОсм/кг – в этих случаях возможен как парциальный НД (нефрогенный или центральный), так и психогенная полидипсия [1]. Следует помнить, что секреции АКТГ и АВП тесно взаимосвязаны, поэтому вторичная надпочечниковая недостаточность может маскировать симптомы ЦНД, и заболевание манифестирует клинически после назначения заместительной терапии глюкокортикоидами [11].

После подтверждения диагноза ЦНД необходимы дополнительные методы обследования, включая оценку функции передней доли гипофиза и определение онкомаркеров (α-фетопротеин и β-хорионический гормон человека) в крови, рентгенографию черепа (при гистиоцитозе Лангенгарса поражение костей наблюдается в 85% случаев), магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с контрастированием, по показаниям – исследование ликвора на опухолевые клетки и онкомаркеры [12]. В большинстве случаев в Т1-режиме отсутствует яркий сигнал от задней доли гипофиза. Утолщение стебля гипофиза или воронки более 3–4 мм наблюдается у 50–60% пациентов с ЦНД [13], в этих случаях необходимо динамическое наблюдение: МРТ каждые 3–6 месяцев в связи с риском неоплазии. Показания к биопсии: увеличение гипофиза или его стебля более чем на 6,5 мм и вовлечение в процесс структур 3-го желудочка [12–14].

Если полиурия возникает у больного, уже имеющего новообразование в хиазмально-селлярной области, или в результате черепно-мозговой травмы, для диагноза ЦНД достаточно диуреза более 200 мл/ч в сочетании с осмолярностью мочи менее 200 мОсм/кг или удельным весом мочи менее 1005 [15].

Особенности ЦНД в нейрохирургической практике

При аденомах гипофиза и глиомах зрительных путей ЦНД развивается редко – приблизительно в 10% случаев после хирургического лечения. В 90% случаев он является первым симптомом при герминомах и других герминативно-клеточных опухолях хиазмально-селлярной области. У некоторых больных с герминомой жажда и полиурия возникают за несколько лет до возникновения очагового образования при МРТ-исследовании [10]. Это диктует необходимость постоянного наблюдения за больными с «идиопатическим» ЦНД с выполнением МРТ головного мозга с контрастированием каждые 6 месяцев в течение нескольких лет.

ЦНД может быть одним из первых симптомов еще до хирургического лечения при краниофарингиоме (около 20% случаев). Гораздо чаще (85% случаев) ЦНД возникает после хирургического удаления краниофарингиом [11]. Для диагностики ЦНД в подобных ситуациях обычно достаточно полиурии и низкого удельного веса мочи (менее 1005–1008 во всех порциях).

У больных, перенесших черепно-мозговую травму или операцию по удалению опухоли, ЦНД развивается, как правило, остро, у таких пациентов течение ЦНД нередко осложняется электролитными расстройствами – гипер- или гипонатриемией.

Частота гипонатриемического синдрома среди нейрохирургических пациентов, по данным разных авторов, может составлять до 50% [16, 17]. Уровень натрия в крови при этом состоянии составляет менее 133 мМоль/л. По данным литературы, наиболее часто гипонатриемия развивается при удалении АКТГ-секретирующих аденом – в 61% случаев болезни Кушинга [18].

В большинстве случаев гипонатриемия обусловлена синдромом неадекватной секреции АВП (SIADH, syndrome of inappropriate ADH hypersecretion). Течение ЦНД может иметь трехфазный характер: остро развившаяся полиурия через 2–7 дней сменяется олигурической фазой, обусловленной неконтролируемым выбросом АВП из подвергнувшихся дегенерации под воздействием операционной травмы задней доли гипофиза или АВП-продуцирующих нейронов [19]. Вторая фаза продолжается, как правило, 2–14 дней, по мере гибели АВП-секретирующих нейронов олигурия регрессирует и ЦНД приобретает стойкий характер, хотя и не у всех пациентов [20]. Данное состояние может быть спровоцировано неадекватными объемами инфузионной терапии, а также передозировкой десмопрессина.

Значительно реже гипонатриемия может развиваться на фоне сохраняющейся полиурии, данное состояние большинство исследователей связывают с развитием центрального синдрома солевого истощения (CSW, cerebral salt wasting syndrome), обусловленного гиперсекрецией натрийуретического пептида. В данном случае у больного развивается дегидратация, вызванная потерей электролитов и воды.

При снижении уровня натрия в крови происходит диффузия воды в мозговые клетки, что может приводить к отеку мозга. Первые симптомы неспецифичны и могут включать тошноту, рвоту, головную боль, оглушенность сознания. Дальнейшее нарастание гипонатриемии приводит к появлению судорог, вклинению ствола мозга, коме и смерти [21].

Наиболее часто в детской практике гипонатриемия развивается после удаления супраселлярных краниофарингиом, а также глиом зрительных путей у детей младше 5 лет. Маленькие дети особенно чувствительны к снижению уровня натрия в крови, симптомы отека мозга могут появляться у них даже при относительно удовлетворительных уровнях натрия в крови – 130–134 нМоль/л.

Также при травме диэнцефальной области у больных ЦНД может развиваться гиперосмолярный (гипернатриемический) синдром вследствие поражения центра жажды. В норме активация центра жажды происходит при повышении осмолярности плазмы выше 295 мОсм/кг [22]. При разрушении большей части осморецепторов, несмотря на высокие уровни натрия в крови, больные могут не ощущать жажду. В таких случаях полиурия нередко отсутствует, а удельный вес мочи в норме из-за гиперосмолярности плазмы.

Терапия ЦНД

Цель терапии ЦНД – возмещение дефицита АВП. Обычно используется десмопрессин – пролонгированный синтетический аналог АВП [23], который по сравнению с эндогенным АВП действует значительно дольше и обладает в 2000 раз менее выраженным вазопрессорным эффектом. Десмопрессин может применяться перорально, интраназально или парентерально. При использовании препарата внутрь или интраназально антидиуретическая активность наступает достаточно быстро. При таблетированной форме применения – через 1–2 часа, при использовании спрея назального – через 15–30 мин. У таблетированной формы препарата максимальный антидиуретический эффект наступает через 2–4 часа, у спрея назального – через 1 час. Как правило, количество выделяемой мочи уменьшается через 1–2 часа после применения препарата. При стойком ЦНД терапия имеет пожизненный характер.

Несмотря на то что десмопрессин применяется в клинической практике более 30 лет, в литературе очень мало данных об использовании этого препарата в нейрохирургической практике и у детей. В отличие от большинства медикаментов при ЦНД доза десмопрессина не зависит от возраста и веса больного, а определяется степенью дефицита АВП и подбирается индивидуально [24].

Как уже было сказано, течение ЦНД у нейрохирургических больных имеет свои особенности. В связи с этим в первые недели после травмы/операции больному осуществляется ежедневный учет количества выпитой и выделенной жидкости, 1–3 раза в сутки определяется уровень электролитов (либо осмолярность) в сыворотке крови [25].

Десмопрессин не назначается в режиме фиксированных доз, а применяется только при появлении у больного полиурии, поэтому очень важно, чтобы препарат действовал достаточно быстро и его прием не зависел от приема пищи, т.к. это может снизить абсорбцию действующего вещества и препарат не окажет должного эффекта. С особой осторожностью следует проводить заместительную терапию в первые 10 дней после травмы/операции в связи с риском развития гипоосмолярного состояния.

Пребывание больного в наркозном сне, снижение уровня сознания, тошнота и рвота затрудняют введение обычных пероральных форм препарата. Таблетки, как правило, нужно запивать водой, что этим пациентам не всегда возможно. У детей прием таблеток затруднен и часто вызывает негативные эмоции [26]. В связи с этим у нейрохирургических больных широкое распространение получила интраназальная форма препарата, т.к. десмопрессин-спрей можно использовать во время операции, в раннем послеоперационном периоде и в любом положении больного [27].

Спрей десмопрессина Вазомирин при интраназальном применении равномерно распределяется по слизистой носа, что обеспечивает быстрый эффект и достаточно продолжительное действие препарата. Удобная дозировка (10 мкг действующего вещества) позволяет применять Вазомирин даже маленьким детям. Начальная доза составляет 10 мкг (1 впрыск) в сутки и подбирается индивидуально (в среднем 10–40 мкг/сут). Вазомирин не требует особых условий хранения и позволяет точно выполнять рекомендации врача.

Клинический пример

Больная К.С. 4,5 лет поступила в НИИ нейрохирургии с диагнозом «опухоль хиазмы и III желудочка». Из анамнеза известно, что в течение года девочка прибавляет в весе, тогда же появились жажда и полиурия. Родители неоднократно обращались к эндокринологам, ребенок обследован, исключен диагноз сахарного диабета, рекомендована диета. Два месяца назад появились головные боли, частота которых нарастала, месяц назад развился окклюзионный приступ сильной головной боли с рвотой, была госпитализирована, на МРТ выявлено супраселлярное объемное образование кистозно-солидного строения размером 24×28×12 мм, окклюзионная гидроцефалия. По данным обследования, суточный диурез –2,2 литра, удельный вес мочи – 1000–1005. По месту жительства назначен десмопрессин для перорального приема 0,1 мг в сутки, на фоне приема которого диурез уменьшился до 1 л в сутки. Поступила в НИИ нейрохирургии для хирургического лечения, оперирована – транскраниальное удаление интраэкстравентрикулярной краниофарингиомы. За первые сутки после операции сохранялась полиурия, при приеме перорального десмопрессина отмечена рвота. В связи с этим девочка была переведена на интраназальный прием Вазомирина, на 10-е сутки после операции доза препарата составила 10 мкг 2 раза в сутки, побочных реакций на фоне его введения не отмечено.

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что препарат Вазомирин является эффективным средством терапии ЦНД в нейрохирургической практике, не вызывает значимых побочных реакций и может применяться в детской практике.