Успехи и надежды сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии


Н.С. Татаурщикова

ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва
Изложены современные представления о принципах использования, механизмах действия, противопоказаниях и показаниях к использованию сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии (СЛИТ). Подробно обсуждаются преимущества метода. Дается сравнительная характеристика СЛИТ и подкожной иммунотерапии. Соблюдение принципов рациональной фармакотерапии делает таблетированнуюСЛИТ методом первой линии выбора для лиц с респираторными аллергиями.

Единственным патогенетическим методом лечения аллергии, способным изменить ее естественное течение и повлиять на прогноз, является аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ). Действие АСИТ распространяется на все звенья патогенеза аллергии [1, 2, 4, 5]. Развитие клинической и иммунологической толерантности к аллергенам, длительность клинического эффекта, феномен предотвращения прогрессирования заболевания подтверждены критериями доказательной практики категорий А и В [1, 5–8]. Таким образом, в результате проведенной АСИТ [9] снижается чувствительность пациента к причинно-значимому аллергену, уменьшается потребность в фармакологических препаратах, предотвращаются новые виды сенсибилизации, предупреждается переход более легких форм заболевания в более тяжелые (например, дебюты бронхиальной обструкции у больного аллергическим ринитом).

Терапевтический эффект АСИТ достигается за счет высокой дозовой антигенной стимуляции, вызывающей усиление функции регуляторных Т-клеток, переключение иммунного ответа. В результате тормозится развитие аллерген-специфической гиперчувствительности и происходит формирование аллерген-специфической толерантности.

Наиболее перспективная сегодня сублингвальная иммунотерапия (СЛИТ) – локальный метод АСИТ. За последнее время этот метод приобретает все бóльшую популярность, ему посвящены специальные обзоры и оригинальные исследования (G. Passalacqua, C. Lombardi, G.W. Canonica, 2005; L. Cosmi et соавт. 2006; C.A. Akdis и соавт., 2006). Всемирная организация здравоохранения и Европейская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов (EAACI – European Academy of Allergy and Clinical Immunology) подтвердили клиническую эффективность АСИТ инъекционным и локальным (назальным или сублингвальным) введением при лечении аллергического ринита и бронхиальной астмы (БА) [A. Inal и соавт., 2007]. Меморандум Всемирной организации по аллергии (WAO – World Allergy Organisation) по СЛИТ был принят на совещании в Париже 22–23 января 2009 г. [2, 4]. Использование СЛИТ в странах Европы очень распространено. Так, во Франции и Италии СЛИТ применяется более чем 50 % больных, страдающих пыльцевой и бытовой аллергией. Исследования СЛИТ доказали ее эффективность и безопасность, подтвердили возможность трансформации естественного течения респираторной аллергии под влиянием СЛИТ [1, 2, 4, 5]. Высокая эффективность СЛИТ подтверждена при аллергическом рините у взрослых и детей, БА у детей. В ходе двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, достаточно масштабных и с правильно разработанным дизайном доказана клиническая эффективность и продемонстрирована дозозависимость эффекта СЛИТ. Вычислена оптимальная поддерживающая доза экстракта трав – около 600 мкг для основных аллергенов.

Подкожная аллерген-специфическая иммунотерапия (ПКИТ) и СЛИТ

СЛИТ одинаково хорошо переносится и взрослыми, и детьми [3] и демонстрирует лучший профиль безопасности, нежели ПКИТ. Одним из преимуществ СЛИТ перед ПКИТ служит ее безопасность, благодаря чему СЛИТ можно применять даже в домашних условиях. Безопасность СЛИТ зависит от ряда факторов [2]. Значение имеют выполнение регламента проведения метода, свойства слизистой оболочки ротовой полости (СОРП), лечебная доза аллергена, продолжительность лечения и др. За весь период применения (с начала 1990-х гг.) было зарегистрировано несколько случаев анафилаксии, ассоциированной со СЛИТ. О летальных реакциях на СЛИТ в литературе не сообщается. В ходе ПКИТ описаны как местные, так и системные реакции. Согласно статистическим данным, системная реакция на ПКИТ зафиксирована у 0,2 % пациентов, получавших лечение. При проведении ускоренных схем АСИТ опасность развития системных реакций возрастает до 1 % [10].

Сублингвальная иммунотерапия основана на важном физиологическом механизме оральной толерантности. Система иммунитета слизистых оболочек, в частности иммунная система СОРП, способна индуцировать механизмы активной толерантности по отношению к аллергенам и антигенам внешней среды. Изначальные доводы в пользу СЛИТ основывались на том, что она позволяет добиваться быстрого всасывания вакцины через СОРП. Однако через 10 лет в ходе исследований по изучению биораспределения меченых аллергенов в организме человека было показано, что прямая абсорбция аллергенов через СОРП ничтожно мала, а клинический эффект определяется взаимодействием аллергена с системой иммунитета слизистых оболочек [2, 3].

Клинические исследования показывают, что в ходе СЛИТ аллергены связываются с эпителиальными клетками в течение нескольких минут. Затем в течение последующих 15–30 минут проходят через слизистую оболочку, а затем захватываются и процессируются антиген-представляющими клетками. В СОРП аллергены находятся от 2 до 18–20 часов, оказывая разнонаправ-ленное действие на различные звенья иммунитета слизистой оболочки [3].

Имеется ряд специфических особенностей миелоидных дендритных клеток (ДК), расположенных вдоль собственной пластинки слизистой оболочки и являющихся основными антиген-представляющими клетками в тканях ротовой полости наряду с клетками Лангерганса и плазмоцитоидными клетками. Эти ДК толерогенны, они индуцируют производящие интерферон-γ и интерлейкин-10 (ИЛ-10) Th-1-типа и регуляторные CD4 Т-лимфоциты .

Вероятно, вследствие этих особенностей иммунная система ротоглотки формирует толерантный ответ на поступление аллергена вместо системных анафилактических реакций. Что касается тучных клеток, их относительно немного в тканях ротоглотки. Наиболее близко к поверхности слизистой оболочки они находятся в тканях лингвальной области, что объясняет такое побочное явление при СЛИТ, как отек языка [11]. ДК созревают и мигрируют в проксимальные дренирующие лимфатические узлы (подчелюстные, поверхностные шейные и внутренние яремные), в результате изменяется экспрессия поверхностных рецепторов, вовлеченных в адгезию и движение. Эти лимфатические узлы представляют собой специализированное микроокружение, способствующее индукции толерантности слизистой оболочки благодаря продукции блокирующих антител иммуноглобулина G (IgG) и индукции Т-лимфоцитов с супрессивной функцией. Важно, что величина CD4+ Т-клеточного ответа в лимфатических узлах прямо пропорциональна числу аллергеннесущих ДК, мигрирующих в лимфатические узлы. Как следствие циркуляции аллерген-специфических активированных эффекторных Т-клеток и персистенции клеток памяти сублингвальный прием аллергена вызывает как системный, так и местный протективный иммунный ответ.

ДК в сублингвальной слизистой оболочке проявляют морфологические характеристики клеток Лангерганса, включая наличие интрацитоплазматических гранул Бирбека. Лангерганс-подобные клетки СОРП экспрессируют рецепторы для сывороточного IgЕ, что может способствовать ограничению IgЕ-зависимой реакции. Лангерганс-подобные клетки СОРП продуцируют ИЛ-10, трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β) и регуляторную индолеамин-2-диоксигеназу, ограничивающие энзимный метаболизм триптофана, снижая пролиферацию Т-клеток.

СЛИТ вызывает также повышение аллерген-специфических IgG4 (и IgА), снижение соотношения IgЕ/IgG4. Аллерген-специфические IgG-(и IgА)-антитела могут конкурировать с IgЕ за связывание аллергена, предупреждая дегрануляцию базофилов или тучных клеток. Такие антитела могут действовать как блокирующие антитела. СЛИТ ингибирует эозинофильный путь воспаления и снижает уровень эозинофильного катионного протеина без какого-либо повышения триптазы, снижает экспрессию молекулы-1 межклеточной адгезии.

СЛИТ, по-видимому, стимулирует выработку секреторного IgA (sIgA) в слизистой оболочке, что также играет значительную роль в индукции толерантности. Помимо участия sIgA в предотвращении воспалительной реакции в механизмах толерантности участвуют противомикробные пептиды, содержащиеся в слюне и бактерии симбионты [11].

СЛИТ влияет и на регуляторные Т-клетки, обладающие способностью регулировать ответ и Т-хелперов 1-го, и Т-хелперов 2-го типов посредством продукции ИЛ-10 и/или ТФР-β, улучшая Т-регуляторную экспрессию или функцию или изменяя Т-клеточный класс, переключив ответ Т-хелперов 2-го типа, секретирующих ИЛ-4, -5, -13 на Т-хелперы 1-го типа, ассоциируемые с продукцией интерферона-γ и ИЛ-12. АСИТ повышает продукцию ИЛ-10 Т-регуляторными клетками. Сублингвальная АСИТ приводит к выработке ИЛ-10 Т-клетками. Кроме того, аллерген воздействует непосредственно на иммунную систему кишечника, стимулируя ответ Т-хелперов 3-го типа [9, 11] и аллерген-специфических Т-клеточных пептидов, улучшающих Т-регуляторную функцию и повышающих высвобождение ИЛ-10. Последний в свою очередь является потенциальным супрессором общего и аллерген-специфического сывороточного IgЕ и индуктором синтеза антител изотипа IgG4. ТФР-β также снижает продукцию IgЕ и индуцирует повышение IgА. Снижается IgЕ-зависимая активация тучных клеток, базофилов, выживаемость и активация эозинофилов, супрессируется продукция слизи эпителиальными клетками, снижается гиперреактивность дыхательных путей и презентирующая способность дендритных клеток, уменьшается продукция цитокинов Т-хелперами 2-го типа и отмечается супрессия пролиферации последних. ИЛ-10 и ТФР-β прямо или косвенно действуют на дыхательные пути, снижая продукцию слизи и гиперреактивность дыхательных путей.

Критерии отбора для СЛИТ:

  • наличие клинического анамнеза аллергии;
  • выявленное повышение содержания аллерген-специфических антител;
  • клиническая релевантность аллергена, который планируется использовать для АСИТ;
  • неконтролируемое течение заболевания на фоне оптимальной фармакотерапии;
  • побочные эффекты лекарственного лечения;
  • отказ от выполнения инъекций;
  • нежелание постоянно или длительно принимать медикаменты.

Противопоказания к СЛИТ:

  • иммунопатологические и иммунодефицитные заболевания;
  • онкологические заболевания;
  • тяжелые психологические нарушения;
  • лечение β-адреноблокаторами в любой форме;
  • тяжелая БА, неконтролируемая фармакотерапией (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду < 70 % от должного значения, несмотря на адекватную фармакотерапию);
  • тяжелые кардиоваскулярные заболевания, которые повышают риск побочных эффектов от адреналина;
  • плохая приверженность к лечению;
  • персистирующие повреждения СОРП (язвы, эрозии, персистирующие периодонтальные заболевания).

Описаны возможные местные реакции при СЛИТ, такие как зуд в полости рта и/или губ, ощущение жжения, дискомфорта в ротовой полости или вокруг губ, отек под языком или на губах, гастроэнтерологические реакции (боль в животе, тошнота, диарея, усиленное слюноотделение или сухость во рту). Среди системных реакций при СЛИТ отмечают обострение риноконъюнктивита, приступ БА, острую крапивницу. Описано четыре случая анафилаксии, ассоциированной со СЛИТ [2]. Если обратиться к статистическим данным, то зафиксировано 1,4 серьезного побочного эффекта на 100 тыс. доз СЛИТ. Предикторами или факторами риска формирования побочных эффектов на фоне СЛИТ являются проведение иммунотерапии в сезон активного пыления, системные реакции на АСИТ в анамнезе, нарушение дозового режима, наличие БА.

Оценка эффективности СЛИТ

Эффективность применения СЛИТ оценивается по изменению клинических симптомов болезни, потребности в фармакотерапии. Раннюю продукцию ИЛ-10 (в течение дней) и неослабевающие уровни ТФР-β (через год после иммунизации) предполагают как потенциальную биологическую корреляцию с успешной иммунотерапией [11]. Противовоспалительное влияние СЛИТ на локальное и системное аллергическое воспаление проявляется повышением порогов назальной и конъюнктивальной аллерген-специфической чувствительности, обусловленных снижением числа эозинофилов в назальном секрете и концентрации эозинофильного катионного протеина (ЕСР) в назальном лаваже, а также повышением уровня IgА и снижением уровня ЕСР и общего IgЕ в крови после проведения CЛИТ [12–14].

Доказаны хорошая переносимость СЛИТ, высокая приверженность пациентов к лечению и повышение качества жизни пациентов, получавших СЛИТ [2, 4].

Очень важным вопросом остается расширение спектра зарегистрированных препаратов аллергенов с доказанной эффективностью, безопасностью и качеством. Неуклонный рост распространенности атопии [1] сопровождается возрастающими затратами на ее лечение. Поэтому очевидна необходимость поиска не только высокоэффективных, но и экономически выгодных подходов к лечению аллергических заболеваний.

Таблетированные формы для СЛИТ предпочтительны в использовании и для пациентов, и для врачей аллергологов. В России сегодня с успехом используются современные стандартизированные препараты Антиполлин (Казахстан), Лайс Грасс (Италия), Оралэйр (Франция).

Данная форма введения аллергена наиболее ярко демонстрирует реализацию всех принципов рациональной фармакотерапии – высокой эффективности, безвредности и удобства использования.


Литература



  1. Белая книга WAO по аллергии 2011–2012: Резюме / Под ред. акад. АН Грузии Р.И. Сепиашвили, проф. Т.А. Славянской, 2011. С. 10. Copyright 2011 World Allergy Organization.

  2. Сублингвальная иммунотерапия. Меморандум Всемирной организации по аллергии 2009 / Под редакцией Р.И. Сепиашвили. Астма. 2009;11(1):5–56. .

  3. Bagnasco M., Passalacqua G., Villa G. Pharmacokinetics of an allergen and a monomeric allergoid for oromucosal immunotherapy in allergic volunteers Clin. Exp. Allergy. 2001;31:54–60.

  4. Меморандум Всемирной организации по аллергии 2009. Ч. 1 «Сублингвальная иммунотерапия». WAO J.l – Russian Edition. 2011;1(1):15–27.

  5. A Practice Parameter Third Update. J. Allergy Clin. Immunol.: Allergen immunotherapy. 2011;127(1).

  6. Lockey F., Bukantz S.C., Bousquet J., Allergen and allergen immunotherapy. New York Marcel Dekker Inc. 2004.

  7. Yilmaz M., Bingol G., Altintas D., et al. Effect of SIT on qualiti of life. Allergy. 2000;55;302–09.

  8. Standards for practical allergen-specific immunotherapy. Allergy. 2006;61(Issue s82):1–20.

  9. Cox L., Jacobsen L. Comparison of allergen immunotherapy practice patterns in Unated States and Europe. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103:451–61, 95. IV.

  10. Cox L., Larenas-Linnemann D., Lockey R.F., Passalacqua G. Speaking the same language: the World Allergy Organization Subcutaneus Immunotherapy Systemic Reaction Grading System. J. Allergy Clin. Immunol. 2010;125:569–74, e7, IV.

  11. Маслова Л.В. Новые возможности в проведении аллерген-специфической иммунотерапии больным с аллергичес-кими заболеваниями. Рецепт. 2009;5(67):131–36.

  12. Татаурщикова Н.С. Рациональная фармакотерапия патологии иммунитета слизистых у больных с аллергическим ринитом. Вестник оториноларингологии. 2013;5:93–7.

  13. Бжедугова Е.Р. Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов. Дисс. канд. мед. наук. 2009. 24 с.

  14. Gioaccino, Perrone A., Petrarca C., Claudio F.D., et al. Early cytokine modulation after rapid induction Phase of sublingual immunotherapy with mite monomeric allergoids. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2008;21(4):969–76.


Об авторах / Для корреспонденции


Н.С. Татаурщикова – д.м.н., проф. кафедры аллергологии и иммунологии ФПК МР ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»


Похожие статьи


Бионика Медиа