Внастоящее время дислипопротеидемии (ДЛП) и артериальная гипертензия (АГ) рассматриваются как одни из наиболее важных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что требует адекватного терапевтического вмешательства для осуществления первичной профилак-тики [1].

АГ и ДЛП часто сосуществуют, вызывая т.н. дислипидемическую гипертонию [2]. Так, в странах Западной Европы АГ и гиперхолестеринемия наблюдались среди 35 % населения [3]. Распространенность увеличивается с добавлением дополнительных факторов риска: сахарный диабет или метаболический синдром (до 69 %) [4]. Следует отметить, что риск ССЗ, связанный с сопутствующей АГ и ДЛП, был более мультипликативным, чем сумма отдельных факторов риска [5]. Частое сочетание АГ и дислипидемии объясняется непосредственным влиянием гиперхолестеринемии и ДЛП на тонус периферических сосудов и, следовательно, уровень артериального давления (АД). Однако есть ограниченные данные, свидетельствующие о влиянии повышенного АД и на уровни липидов. Повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) дополнительно способствует процессу атерогенеза. Являясь основным эффектором РААС, ангиотензин II способствует атерогенезу через стимуляцию ангиотензина 1-го типа рецепторов (АТ1). Ангиотензин II стимулирует оксидативный стресс, потенцирующий вазоконстрикторную роль пептидов путем увеличения катаболизма оксида азота, что может способствовать атерогенезу через окисление липопротеинов низкой плотности. Оксидативный стресс, частично запущенный ангиотензином II, усиливает экспрессию молекул адгезии, хемоаттрактантных соединений и цитокинов [7, 8]. Дополнительно альдостерон увеличивает количество АТ1-рецепторов в сердечно-сосудистой системе и потенцирует эффекты РААС. Альдостерон играет немаловажную роль в развитии гипертрофии стенки сосудов и прогрессировании атеросклероза [9]. Гиперактивация РААС увеличивает атерогенез, вазоконстрикцию и содержание свободных радикалов, что способствует развитию как АГ, так и атеросклероза [10].

Сам по себе повышенный уровень АД способен повреждать эндотелий в результате гемодинамического удара и активации окислительного стресса, что приводит к повышению синтеза коллагена и фибронектина эндотелиальными клетками. Регуляция синтеза NO зависит от сосудистой релаксации и повышения проницаемости для липопротеинов [11, 12]. АГ способна также вызывать активацию ферментов липидного окисления [13]. Окисляясь, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) участвуют в образовании из моноцитов/макрофагов пенистых клеток, вместе с липидными включениями формирующих ядро атеросклеротической бляшки. При этом высвобождается множество активных субстанций (туморнекротический фактор, интерлейкины, факторы роста и др.), участвующих в процессах миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, усилении синтеза и распада коллагена. В условиях липидной нагрузки эти процессы приобретают патологический характер, способствуют дисфункции эндотелия, что в итоге приводит к нарушению синтеза NO, увеличению продукции эндотелина-1 и вазоконстрикции. ЛПНП, особенно окисленные, являются одной из главных причин дисфункции эндотелия [14]. Таким образом, АГ способствует развитию атеросклероза и дополнительному повышению риска ССЗ.

В клинических исследованиях показано, что помимо гиполипидемического эффекта статины способны оказывать влияние на снижение АД. Исследования Borghi и соавт. [18] показали, что у пациентов, получавших помимо гипотензивных препаратов терапию статинами, было отмечено дополнительное снижение АД, которое не может быть объяснено исключительно гиполипидемическим эффектом статинов или эффектом антигипертензивных препаратов.

Антигипертензивный эффект статинов исследователи объясняют несколькими возможными патофизиологическими механизмами: с одной стороны, оказывается положительное влияние на эндотелий, с другой – изменяется содержание вазоконстрикторных агентов. Статины снижают продукцию изопреноидов, фарнезил-фарнезилового и геранил-геранилового дифосфатов. Снижением выработки этих агентов и объясняется дополнительный эффект статинов, связанный с уменьшением АД [19]. В результате повышается активность эндотелиальной cинтазы и выработка NO, снижается высвобождение и циркуляция вазоконстриктора эндотелина-1, что способствует улучшению функции эндотелия, уменьшению оксидативного стресса и воспалительного ответа [20]. Кроме того, доказано, что статины уменьшают чувствительность рецепторов 1-го типа к ангиотензину II и снижают количество циркулирующего в крови ангиотензина II, альдостерона [21]. В ряде клинических работ доказано также положительное влияние статинов, связанное с уменьшением жесткости крупных артерий, при изолированной систолической АГ, хотя влияние статинов на эндотелий считается наиболее значимым в развитии дополнительного гипотензивного эффекта [22, 23].

Необходимо отметить, что в современных рекомендациях отмечается тенденция к ужесточению целей гиполипидемической терапии [15] на основе последних исследований, которые показывают, что риск ССЗ может быть дополнительно снижен при фармакотерапии с более жесткими целевыми уровнями холестерина (ХС).

Немедикаментозная терапия ДЛП предусматривает назначение диеты, коррекцию веса, повышение физической активности, прекращение курения. Именно модификация образа жизни лежит в основе терапии ДЛП и АГ, однако изменения образа жизни не всегда приводят к достижению целевых значений ХС.

В международных рекомендациях расширяется контингент пациентов с АГ, нуждающихся в гиполипидемической терапии (см. таблицу) [16, 17].

Приводим историю болезни пациента Б. 62 лет, поступившего в терапевтическое отделение городской клинической больницы № 23 им. Медсантруд в ноябре 2012 г.

При первичном осмотре предъявлял жалобы на головную боль, бессонницу, периодические подъемы АД до высоких цифр (170/100 мм рт. ст.), общую слабость, беспокойство, нервозность. Работает инженером. Не курит, спиртные напитки не употребляет. Ухудшение состояния связывает с недосыпанием и общей усталостью. При более детальном опросе выяснено, что повышенные цифры АД отмечаются около 10 лет. Амбулаторно принимал лизиноприл 10 мг в сутки. Режим приема не соблюдал, мог пропустить очередную дозу. АД на этом фоне было нестабильным, отмечались эпизоды резких подъемов с головокружением и головной болью, что и послужило поводом для обращения.

При осмотре: общее состояние удовлетворительное, рост – 174 см, вес – 92 кг, индекс массы тела – 30,4 кг/м2 (ожирение I степени). Пациент правильного телосложения, повышенного питания. Подкожно-жировой слой развит избыточно, распределение по мужскому типу. Окружность талии – 115 см, обхват бедер – 105 см, соотношение окружности талии к обхвату бедер – 1,1. Кожные покровы чистые, обычной окраски. Цианоза, периферических отеков нет. В легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Смещение перкуторных границ сердца влево (левая граница относительной тупости сердца по левой срединно-ключичной линии). Тоны сердца звучные, ритмичные, шумов нет. АД при «офисном» измерении – 165/90 мм рт. ст., ЧСС – 78 в минуту. Живот увеличен в объеме за счет подкожно-жирового слоя, безболезненный при пальпации, печень выступает на 1 см от края реберной дуги по правой срединно-ключичной линии.

В результате обследования выявлено: общий анализ крови и мочи без патологии, в биохимическом анализе крови уровень глюкозы натощак – 5,1 ммоль/л, креатинин крови – 108 мкмоль/л. Показатели липидного спектра значительно изменены: общий ХС – 6,0 ммоль/л, триглицериды – 1,42, ЛПНП – 4,1, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) – 1,55 ммоль/л, С-реактивный белок, определенный высокочувствительным методом (вчСРБ), – 2,53 мг/л, асимметричный диметиларгинин (ADMA) – 282 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 29 МЕ/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 21, креатинфосфокиназа (КФК) – 147 МЕ/л, общий билирубин – 13, прямой – 2 мкмоль/л. Общие анализы крови и мочи без патологических отклонений.

На ЭКГ – отклонение электрической оси сердца влево, индекс Соколова–Лайона – 37 мм. При суточном мониторировании АД (СМАД): максимальное САД за сутки – 174 мм рт. ст., минимальное САД за сутки – 107; максимальное ДАД за сутки – 112 мм рт. ст., минимальное ДАД за сутки – 52; среднее САД – 154 мм рт. ст., среднее ДАД – 98.

Индивидуальный риск по таблице SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation) для данного пациента составил 9 %. При проведении эхокардиографии обнаружена гипертрофия миокарда: индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) составил 133,3 г/м2, толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) – 11,2 мм, толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) – 10,7 мм, конечный диастолический размер левого желудочка (КДРЛЖ) – 51 мм, фракция выброса (ФВ) – 58 %.

Проведено дуплексное ультразвуковое исследование каротидных артерий в трех стандартных точках: толщина интимы-медиа составила в общей сонной артерии справа 0,90 мм, слева – 0,91; во внутренней сонной артерии справа – 0,89 мм, в луковице слева – 0,90; в луковице справа – 0,90 мм, слева – 0,92.

Для оценки функции эндотелия проведена вазодилатационная проба с реактивной гиперемией путем пережатия плечевой артерии с последующей ее декомпрессией. Диаметр плечевой артерии до компрессии – 3,3 мм, после – 3,4 мм. Прирост диаметра плечевой артерии в постокклюзионной пробе составил 3,3 % (в норме данный показатель должен быть не менее 10 %), на основании чего была установлена дисфункция эндотелия.

Согласно стратификации риска, этот пациент имеет высокий риск развития осложнений, поэтому для медикаментозной коррекции АГ была выбрана тактика комбинированной антигипертензивной терапии с помощью ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла (Фозинотек, Ранбакси) в стартовой дозе 10 мг в сутки и тиазидоподобного диуретика индапамида (Ретапресс, Ранбакси) в стартовой дозе 1,5 мг в сутки. Выбор данной комбинации обоснован высокой эффективностью данных препаратов, подтвержденной в клинических исследованиях, а также их хорошей переносимостью, низким числом побочных реакций, метаболической нейтральностью, что в нашем клиническом случае наиболее желательно, т.к. пациент страдает дислипидемией. Для коррекции уровня липидов был назначен симвастатин (Симвор, Ранбакси) в стартовой дозе 20 мг в сутки в сочетании с ограничением потребления общих жиров до 25–35 % от общей калорийности.

Комбинацию фозиноприла (Фозинотек) 10 мг, индапамида (Ретапресс) 1,5 мг и симвастатина (Симвор) 20 мг в сутки пациент принимал в течение 2 недель. Побочных эффектов за тот период отмечено не было. Состояние улучшилось: эпизоды головных болей стали реже, исчезло головокружение, уменьшилась общая слабость. АД поднималось 1 раз до 164/98 мм рт. ст. (на 3-й день лечения). На момент первого контрольного визита жалоб не предъявляет, свое состояние оценивает как удовлетворительное. «Офисное» АД – 145/90 мм рт. ст.

Больному была увеличена доза фозиноприла до 20 мг один раз в сутки, рекомендовано продолжить прием индапамида и симвастатина в прежних дозах, проведена беседа о соблюдении диеты с ограничением потребления жиров.

На момент второго контрольного визита через 4 недели после начала терапии: жалоб не предъявляет, проводимую терапию переносит хорошо. При «офисном» контроле АД – 137/82 мм рт. ст. в биохимическом анализе крови показатели липидного спектра остаются выше целевых значений: общий ХС – 5,1 ммоль/л, триглицериды – 1,3, ЛПНП – 3,0, ЛПВП – 1,58 ммоль/л, АЛТ – 25 МЕ/л, АСТ – 20, КФК – 139 МЕ/л, общий билирубин – 12, прямой – 3 мкмоль/л. С учетом отсутствия достижения целевых значений показателей липидограммы (для этого пациента ЛПНП менее 2,5 ммоль/л) доза симвастатина увеличена до 40 мг/сут. Дополнительно проведена беседа о соблюдении рациона питания.

На финальном визите через 12 недель терапии фозиноприлом 20 мг, индапамидом 1,5 и симвастатином 40 мг в сутки при контроле «офисного» АД были зарегистрированы цифры 132/76 мм рт. ст. Побочных эффектов не отмечено. Получена значительная динамика АД по данным СМАД: максимальное САД – 154 мм рт. ст., максимальное ДАД – 96; минимальное САД – 118 мм рт. ст., минимальное ДАД – 54; среднее САД – 134 мм рт. ст., среднее ДАД – 82. Биохимический анализ крови: уровень глюкозы натощак – 4,7 ммоль/л, креатинин крови – 104 мкмоль/л; показатели липидного спектра: общий ХС – 4,7 ммоль/л, триглицериды – 1,21, ЛПНП – 2,43, ЛПВП – 1,62 ммоль/л, вчСРБ – 1, 94 мг/л, ADMA – 205 мкмоль/л; АЛТ – 27 МЕ/л, АСТ – 23, КФК – 141 МЕ/л; общий билирубин – 14 мкмоль/л, прямой – 1,6. Положительная динамика отмечена и во влиянии проводимого лечения на ИММЛЖ. Данный показатель снизился до 125,2 г/м2.

Улучшилась и функция эндотелия. Прирост диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией составил 12,1 %.

Индивидуальный риск по таблице SCORE через 12 недель комбинированной терапии уменьшился и составил 3 %.

Данный клинический пример демонстрирует возможность медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции, что может улучшить контроль АД у пациента с высоким риском ССЗ в амбулаторных условиях.

Мета-анализ 20 рандомизированных клинических исследований показал, что САД было достоверно ниже – в среднем на 1,9 мм рт. ст. – в группе пациентов, которые дополнительно к гипотензивной терапии получали статины [24]. Причем в подгруппе пациентов с исходно более высокими значениями САД (> 130 мм рт. ст.)

снижение САД было более статистически значимым (-4,0 мм рт. ст.). Антигипертензивный эффект статинов по влиянию на ДАД был также достоверно значимым: снижение на 0,9 мм рт. ст., а в подгруппе лиц с исходно более высоким ДАД (> 80 мм рт. ст.) – на 1,2 мм рт. ст. Влияние статинов на снижение АД не зависело от возраста пациентов, длительности наблюдения, исходного и достигнутого содержания в крови общего ХС или ХC ЛПНП, сопутствующего антигипертензивного лечения. Так, в исследовании M. Morgado [25] показано, что контроль АД у пациентов с одновременным приемом антигипертензивных средств и статинов составил 54,9 %, что было достоверно выше, чем у пациентов, которые принимали только антигипертензивное лечение, – 21,4 %.

Мероприятия по первичной профилактике предусматривают изменение образа жизни и применение гипотензивной или липидснижающей терапии, назначение которой зависит от результатов оценки общего риска сердечно-сосудистой смерти. В дополнение к контролю уровня АД пациенты с АГ и дополнительными факторами риска ССЗ требуют интенсивной гиполипидемической терапии для уменьшения будущих сердечно-сосудистых событий.

Актуальность коррекции дислипидемии у больных АГ обусловлена еще и тем, что выраженность действия антигипертензивных препаратов зависит от уровня ХС в плазме крови. Очевидна необходимость дальнейших крупных исследований с целью изучения влияния гиполипидемической терапии на уровень АД и уточнение вкладов непосредственного снижения уровня ХС сыворотки, плейотропных эффектов гиполипидемических препаратов или изучение возможных межлекарственных взаимодействий гиполипидемических и антигипертензивных препаратов.