Возможности применения блокаторов рецепторов ангиотензина II при метаболическом синдроме и артериальной гипертензии


С.В. Недогода, Т.А. Чаляби, А.С. Саласюк, И.Н. Барыкина. Д.А.Почепцов, А.А. Ледяева, В.В. Цома, Е.В. Чумачек

ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет», Волгоград
Блокаторы рецепторов ангиотензина II считаются одним из трех основных классов антигипертензивных препаратов при лечении артериальной гипертензии у пациентов с метаболическим синдромом. Каждый представитель этой группы (лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан) обладает клинико-фармакологическими особенностями и нюансами клинического применения. На основании их анализа предлагается алгоритм дифференцированного выбора конкретного препарата.

Последние европейские рекомендации 2013 г. по лечению артериальной гипертензии (ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension) декларируют, что «…поскольку метаболический синдром часто расценивается как “предиабетическое” состояние, предпочтение отдается блокаторам ренин-ангиотензиновой системы и антагонистам кальция, т. к.

они потенциально могут улучшать или по крайней мере не ухудшать чувствительность к инсулину, в то время как бета-блокаторы (за исключением бета-блокаторов с вазодилатирующими свойствами) и диуретики должны рассматриваться как дополнительные препараты, использовать которые предпочтительно в низких дозах». В рекомендациях в разделе «Препараты, которым отдается предпочтение в определенных ситуациях», указывается также, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и антагонисты кальция являются препаратами выбора при метаболическом синдроме [1].

Известно, что БРА (сартаны) более полно, чем иАПФ, подавляют активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и не влияют на систему брадикинина. По антигипертензивной эффективности иАПФ и БРА равнозначны, но последние имеют лучший профиль переносимости, т. к. не вызывают кашель, ангионевротический отек. БРА обеспечивают более высокую приверженность к терапии среди больных АГ из-за лучшего профиля переносимости, отсутствия «ускользания» гипотензивного эффекта.

БРА обладают выраженными кардио- и нефропротективными действиями: предотвращают гипертрофию левого желудочка, увеличивают продолжительность периода удержания синусового ритма при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий, уменьшают степень микроальбуминурии и протеинурии, замедляют прогрессирование сердечной и почечной недостаточности. При длительном приеме БРА уменьшают толщину интимы-медиа сонных артерий и объем крупных атеросклеротических бляшек (исследование МORE с телмизартаном).

Значимое снижение риска развития сахарного диабета при терапии БРА установлено также в исследованиях LIVE, VALUE, CHARM, ALPIN.

В исследовании LIFE снижение относительного риска развития новых случаев сахарного диабета на фоне приема лозартана составило 25 %, в SCOPE при терапии эпрозартаном – 20 % и в CHARM при терапии кандесартаном – 22 %. По данным мета-анализа было также показано, что терапия БРА сопровождается снижением развития новых случаев сахарного диабета [2].

При этом отмечено значимое снижение частоты развития сердечно-сосудистых осложнений при лечении БРА больных АГ с сахарным диабетом (LIFE, IDNT, RENAAL).

Важное преимущество терапии БРА в свете эпидемии метаболического синдрома состоит в том, что число АТ1-рецепторов и их чувствительность к ангиотензину II резко возрастают при ожирении, гиперинсулинемии и дислипидемии.

Важным механизмом действия БРА является модуляция активности PPARγ-рецепторов, ответственных за гомеостаз глюкозы, метаболизм липидов и регулирование уровня АД. Этот эффект обеспечивает не только снижение АД, но и нормализацию уровней глюкозы, инсулина и триглицеридов. Причем результаты ряда исследований свидетельствуют об уменьшении инсулинорезистентности тканей за счет стимуляции ядерных PPARγ-рецепторов клеток жировой, мышечной тканей, гепатоцитов и этот эффект сопоставим с действием пероральных гипогликемических препаратов.

Таким образом, существуют убедительные предпосылки к широкому использованию класса БРА при метаболическом синдроме. В то же время перед практическим врачом встает проблема дифференцированного выбора конкретного препарата для конкретного пациента. В связи с этим целесообразно рассмотреть клинико-фармакологические особенности представителей БРА. Тем более что существенные внутриклассовые различия между ними находят новые подтверждения [3]. Так, в клиническом исследовании сравнивали два препарата группы БРА (телмисартан и лозартан), в ходе которого было установлено, что телмисартан в отличие от лозартана уменьшает концентрацию свободной глюкозы крови, несвязанного инсулина и HbA1c, тем самым выявляя основные внутриклассовые различия между препаратами по потенциальному улучшению метаболических нарушений у больных метаболическим синдромом [4].

Лозартан

В течение последнего десятилетия появились многочисленные и убедительные данные о тесной взаимосвязи между повышением уровня мочевой кислоты и увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертензии, метаболическом синдроме, сахарном диабете 2 типа. При этом доказана связь меду нарушением обмена мочевой кислоты и эндотелиальной дисфункцией [5]. По данным PIUMA Study, наличие гиперурикемии повышает риск кардиоваскулярных осложнений в 1,73, а риск смертности – в 1,96.

Распространенность гиперурикемии при сочетании артериальной гипертензии и метаболического синдрома составляет 37,8 %, а в его отсутствие – 22 % [6]. При этом длительность заболеваний не влияет на частоту гиперурикемии. Авторы исследования показали, что у пациентов с уровнем мочевой кислоты свыше 300 мкмоль/л более выражены метаболические факторы риска, которые находятся в прямой зависимости от степени повышения мочевой кислоты. Лозартан блокирует две основные транспортные системы эпителиоцитов дистальных канальцев, участвующих в реабсорбции уратов (урат/лактат и урат/хлорид) и защищает структуры почечного тубулоинтерстиция от повреждающего действия уратов. При применении лозартана экскреторный пул мочевой кислоты увеличивается только за счет торможения реабсорбции уратов без увеличения фильтрации, что принципиально отличает его от классических урикозурических средств, при применении которых фильтрация уратов возрастает и повышается риск развития нефролитиаза. Показано, что урикозурической активностью обладает сам лозартан, а не его активный метаболит E-3174 [7]. Следовательно, эта активность обусловлена особенностями молекулы, а не блокадой АТ1-рецептора, что принципиально важно при анализе класс-специфических эффектов этой группы антигипертензивных средств. Исследование LIFE, которое оценивало влияние лозартана и атенолола на сердечно-сосудистые осложнения и смертность среди больных артериальной гипертензией с высоким риском и гипертрофией левого желудочка, также позволило изучить связь исходного уровня мочевой кислоты с другими факторами риска и прогнозом заболевания, стало первым крупномасштабным исследованием, продемонстрировавшим, что снижение уровня мочевой кислоты при терапии лозартаном связано с положительным влиянием на частоту осложнений при лечении артериальной гипертензии.

Валсартан

В исследовании NAVIGATOR study показано, что у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и факторами риска терапия валсартаном приводит к относительному снижению на 14 % и абсолютному снижению на 3,8 % частоты новых случаев сахарного диабета [8].

Отличительной чертой валсартана является его положительное влияние на сексуальную функцию у мужчин и женщин [9, 10]. Это обусловлено его способностью оказывать прямой вазодилатирующий эффект, улучшать эндотелиальную функцию и микроциркуляцию, снижать объем соединительной ткани в кавернозных телах, повышать уровень тестостерона у мужчин и опосредованно через метаболиты ангиотензина II (ангиотензин IV) влиять на дофаминергическую систему, участвующую в регуляции полового поведения.

Кандесартан

Метаболические эффекты длительной гипотензивной терапии кандесартаном изучались в исследовании ALPINE [11]. При сравнении с гидрохлоротиазидом в группе кандесартана было выявлено снижение уровня инсулина, глюкозы в крови, триглицеридов и повышение ЛПВП. В группе гидрохлоротиазида по сравнению с группой кандесартана также отмечено повышение соотношений холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности и аполипопротеин В/аполипопротеин АI, что указывает на ухудшение липидного профиля. На фоне этих изменений сахарный диабет был диагностирован у 4,1 % больных группы гидрохлортиазида и лишь у 0,5 % больных группы кандесартана, а метаболический синдром был диагностирован у 18 больных в группе гидрохлоротиазида и лишь у 5 больных группы кандесартана. Отличительной чертой препарата является наличие доказательной базы эффективного применения при хронической сердечной недостаточности, в т. ч. в подгруппе пациентов с нарушением углеводного обмена.

Ирбесартан

Нефропротективный эффект и способность препарата уменьшать альбуминурию доказаны в крупных исследованиях (IRMA, IDNT). Но важной особенностью ирбесартана является его способность обеспечивать 70 % пациентов достижение целевого АД при метаболическом синдроме. При этом у всех отмечено уменьшение окружности талии, снижение исходно повышенных уровней инсулина, глюкозы и липидов крови. Причем необходимо отметить, что оно наиболее выраженно при сочетании артериальной гипертензии и метаболического синдрома [12]. Схожие результаты были получены и в другом исследовании [13]. Кроме того, недавние исследования показали, что ирбесартан и телмисартан действуют как частичные агонисты γ-рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) в концентрациях, достигаемых при пероральном приеме, и дозах, рекомендуемых в качестве лечения артериальной гипертензии, что делает возможным их использование для повышения чувствительности к инсулину [14].

Телмисартан

Телмисартан проявляет максимальную активность в отношении PPAR по сравнению с другими БРА и обладает максимальной липофильностью. PPARγ играют ключевую роль в метаболизме и энергообмене жировой ткани – создании запаса липидов в белой жировой ткани и усилении расхода энергии в буром жире. PPARγ участвует также в дифференцировке адипоцитов и регуляции метаболизма глюкозы посредством улучшения чувствительности к инсулину, являясь связующим звеном между метаболизмом липидов и углеводов. Применение телмисартана может предотвращать развитие атеросклероза путем снижения содержания висцерального жира, подавления воспаления сосудов и повышения уровня адипонектина, особенно у пациентов с метаболическим синдромом.

В недавно опубликованном мета-анализе 10 рандомизированных исследований с участием 546 пациентов с метаболическим синдромом было показано, что телмисартан достоверно снижает уровень глюкозы натощак, гиперинсулинемию, гликированный гемоглобин, повышает чувствительность к инсулину и уровень адипонектина [15].

Важно отметить, что такое же положительное влияние на все указанные показатели, а также липиды и резистин телмисартан оказывает и на фоне терапии розиглитазоном [16]. Кроме этого только телмисартан в сочетании с розувастатином уменьшает инсулинорезистентность и уровень С-реактивного белка в отличие от комбинации этого статина с ирбесартаном и олмесартаном [17].

Таким образом, анализ доказательной базы применения БРА при метаболическом синдроме, особенности их клинической фармакологии и опыта практического применения позволяют предложить практическому врачу простой алгоритм их дифференцированного применения при этом состоянии (см. рисунок).


Литература



  1. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013;31: 1281–357.

  2. Elliott W, Meyer P. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2010;369:201–07.

  3. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Брель У.А., Чаляби Т.А., Мазина Г.В., Подольская Е.В., Ледяева А.А. Возможности телмизартана в ангио- и кардиопротекции и улучшении показателей углеводного обмена при нарушении толерантности к глюкозе // Системные гипертензии 2009. № 2. С. 47–51.

  4. Vitale С, Mercuro G, et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome. Cardiovasc Diabetol 2005;4:6–11.

  5. Лебедева М.В., Стахова Т.Ю., Минакова Е.Г., Зайцева Л.И., Северова М.М., Пулин А.А. Функция эндотелия у больных с артериальной гипертензией и нарушением обмена мочевой кислоты // Вестник РАМН 2010. № 12. С. 44–6.

  6. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Толкачева В.В., Мальто А.С. Мочевая кислота – ключевой компонент кардиоренометаболического континуума // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008. № 4. С. 95–106.

  7. Alderman M, Aiyer KJ. Uric acid: role in cardiovascular disease and effects of losartan. Curr Med Res Opin 2004;20(3):369–79.

  8. NAVIGATOR Study Group. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010;366:1477–90.

  9. Dusing R. Effect of the angiotensin II antagonist valsartan on sexual function in hypertensive men. Blood Press Suppl 2003;2:29–34.

  10. Fogari R, Preti P, Derosa G, et al. Effect of antihypertensive treatment with valsartan or atenolol on sexual activity and plasma testosterone in hypertensive men. Eur J Clin Pharmacol 2002;58(3):177–80.

  11. Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, Carlberg B. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study). J Hypertension 2003;21(8):1563–74.

  12. Мамирбаева К.М., Мычка В.Б., Сергиенко В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром и антагонисты рецепторов ангиотензина II // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007. № 2. С. 42–51.

  13. Kintscher U, Bramlage P, et al. Irbesartan for the treatment of hypertension in patients with the metabolic syndrome: A sub analysis of the Treat to Target post authorization survey. Prospective observational, two armed study in 14,200 patients. Cardiovasc Diabetol 2007;6:12–6.

  14. Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARgamma-modulating activity. Hypertension 2004;43(5):993–1002.

  15. Takagi H, Niwa M, Mizuno Y, Goto SN, Umemoto T; ALICE (All-Literature Investigation of Cardiovascular Evidence) Group. Telmisartan as a metabolic sartan: the first meta-analysis of randomized controlled trials in metabolic syndrome. J Am Soc Hypertens. 2013; 7(3):229–35.

  16. Derosa G, Fogari D, et al. Metabolic effects of telmisartan and irbesartan in type 2diabetic patients with metabolic syndrome treated with rosiglitazone. J Clin Pharm Ther 2007; 32:261–68.

  17. Rizos CV, Milionis HJ, Kostapanos MS, et al. Effects of rosuvastatin combined with olmesartan, irbesartan, or telmisartan on indices of glucose metabolism in Greek adults with impaired fasting glucose, hypertension, and mixed hyperlipidemia: a 24-week, randomized, open-label, prospectivestudy. Clin Ther 2010;32: 492–505.


Об авторах / Для корреспонденции


Недогода Сергей Владимирович – зав. кафедрой терапии и эндокринологии ФУВ, д.м.н., профессор, проректор по лечебной работе ГБОУ ВПО Волгоградского государственного медицинского университета. e-mail: nedogodasv@rambler.ru
Чаляби Татьяна Азизовна – ассистент кафедры терапии и эндокринологии ФУВ, к.м.н.
Чумачек Елена Валерьевна – аспирант, ассистент кафедры терапии и эндокринологии e-mail: elena-chumachek@yandex.ru,
Ледяева Алла Александровна – ассистент кафедры терапии и эндокринологии ФУВ, e-mail: ledy-alla@yandex.ru
Барыкина Ирина Николаевна – ассистент кафедры терапии и эндокринологии ФУВ, к.м.н., Почнпцов Дмитрий Алексндрович – аспирант кафедры терапии и эндокринологии ФУВ, Цома В.В. – ассистент кафедры терапии и эндокринологии ФУВ, к.м.н., e-mail: veratsoma1@rambler.ru
Саласюк Алла Сергеевна – аспирант кафедры терапии и эндокринологии ФУВ, e-mail: market32@yandex.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа