Вирусный гепатит (ВГ) – одна из основных причин дисфункции печени пациентов
с гематологическими злокачественными заболеваниями (ГЗЗ), получающих химио- (ХТ), иммунотерапию или подвергшихся трансплантации костного мозга (ТКМ).

Факторы, определяющие частоту и особенности течения ВГ у пациентов с ГЗЗ:
• высокая частота парентеральных вмешательств;
• повышенная гемотрансфузионная нагрузка;
• глубокая иммуносупрессия, связанная с проводимой противоопухолевой терапией;
• токсическое (медикаментозное) поражение печени в процессе поли-ХТ;
• при применении других лекарств, используемых в сопроводительной терапии.

У подвергшихся ТКМ пациентов с ВГ нарушения клеточного иммунитета наблюдаются в первые 3–6 месяцев, что может приводить к реактивации вируса, молниеносной печеночной недостаточности, смертности в связи с развитием цирроза печени, декомпенсации, рака печени. Поскольку для пациентов с инфекцией вируса гепатита В (HBV) и вируса гепатита С (HСV) доступно эффективное противовирусное лечение, рутинный скрининг и специальные исследования могут улучшать выживаемость данного контингента больных.

Вирусный гепатит В

Возбудитель – HBV, относится к семейству гепаднавирусов, ДНК-содержащих вирусов.

HBV инфицированы около 2 млрд человек в мире, около 350 млн имеют хронический ВГВ. Ежегодно первично заражаются 50 млн человек, а 600 тыс. умирают от острой или хронической формы ВГВ.
Около 25 % взрослых людей, хронически инфицированных HBV в детстве, позднее умирают от рака или цирроза печени. З аболеваемость ВГВ снизилась благодаря эффективной вакцинации в течение последних 20 лет. Тем не менее HBV по-прежнему остается ведущей причиной хронического гепатита, цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и печеночной недостаточности. Хронизация ВГВ составляет 5–10 % [1, 2, 6].

В патогенезе ВГВ выделяют репликативную и интегративную формы течения инфекции. Интеграция генома HBV в геном гепатоцита – одна из причин, обусловливающих развитие персистирующих форм гепатита и первичной гепатоцеллюлярной карциномы. При инфекции HBV поражение печени связано с иммунопатологическими процессами. HBV вызывает активацию В- и Т-клеточного звеньев иммунитета; Т-киллеры взаимодействуют с антигенами HBV и антигенами главного комплекса гистосовместимости, представленными на поверхности гепатоцитов, вызывают повреждение клеток. Определенную роль играют аутоиммунные реакции на собственные компоненты гепатоцитов, когда происходит поражение не только зараженных, но и интактных печеночных клеток. Повреждающее действие циркулирующих иммунных комплексов, содержащих HBsAg и антитела к нему, обусловливает внепеченочные поражения, такие как гломерулонефрит, узелковый периартериит, сиалоаденит и др.

Вирусная реактивация во время ХТ, иммунотерапии ритуксимабом или после ТКМ составляет общую проблему для гематологов и гепатологов. Реактивация HBV может помешать дальнейшему продолжению программной поли-ХТ, ведет к прогрессивному повреждению печени, в т. ч. молниеносному гепатиту [7, 9–12, 14, 15, 17]. Выявлено несколько факторов риска реактивации HBV, таких как мужской пол, молодой возраст, повышенный уровень АЛТ до начала ХТ, вирусная нагрузка выше 3 × 105 к опий/мл до начала ХТ, использование антрациклинов, кортикостероидов и моноклональных антител (ритуксимаб, алемтузумаб и др.), продолжительность химиоиммунотерапии [15, 16, 18–21].

Вирусная нагрузка является одним из факторов, определяющих прогноз хронического ВГВ, коррелирует с риском развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, в т. ч. среди НВе-негативных пациентов с постоянно нормальной активностью АЛТ.

Спектр клинических проявлений ВГВ варьируется от малосимптомных форм заболевания до развития более серьезных нарушений и потенциально смертельного гепатита. Даже у пациентов с признаками антивирусного иммунитета (с наличием HBcAb и HBsAb, отсутствием HBsAg) возможно развитие феномена “обратной сероконверсии”, когда HBsAb исчезают и вновь появляются HBsAg; вероятно, это связано с сохранением репликации HBV в печени [8, 11, 12].

Реактивация вируса проявляется наличием ДНК HBV в сыворотке крови, повышением активности печеночных ферментов. Клинически это выражается возникновением гепатита во время или после ХТ опухолей или ТКМ, сопровождается обнаружением репликации HBV от низкого до высокого уровня (10-кратное увеличение) у пациентов с хроническим или перенесенным ВГВ. Механизм включает два этапа, как описано Xunrong и соавт. [14]. “Первая, или начальная, стадия” характеризуется резким увеличением репликации ДНК HBV, уровня HBeAg в сыворотке крови, а также активной инфекции гепатоцитов. Этот этап наступает, когда пациент начинает получать иммуносупрессивную терапию, и связан, вероятно, с подавлением иммунных механизмов, которые служат контролем репликации вируса. После отмены цитостатиков наступает “второй этап”, связанный с восстановлением иммунной функции Т-клеток и уничтожением инфицированных гепатоцитов [14]. Эта фаза иммунной реконституции
характеризуется клиникой гепатита с транзиторным повышением активности АЛТ, возможны желтуха, развитие конституциональных симптомов, печеночной недостаточности. Существует две основные группы пациентов, у которых может произойти реактивация вирусного гепатита.

Реактивация у HBsAg-положительных пациентов

Реактивация HBV – довольно распространенное событие среди больных HBsAg, получающих ХТ или после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) [22, 23, 25-27, 29]. Сроки реактивации у пациентов варьируются, но наиболее часто это происходит в течение первых нескольких месяцев у HBsAg-позитивных пациентов (по сравнению с гораздо более поздним периодом у анти-HBs-позитивных) [18]. В некоторых случаях реактивация HBV-инфекции разрешается полностью, в других – приводит к молниеносной печеночной недостаточности. К счастью, при использовании аналогов нуклеозидов в этой группе пациентов частота реактивации HBV значительно уменьшается [30–32].

Реактивация у HBsAg-негативных пациентов

Эта группа больных обычно достигает эрадикации вируса после заражения HBV и считается неуязвимой. Частота реактивации в этой группе составляет от 3 до 50 %. Позднее начало (1–2
года) реактивации вирусов в этой группе больных, вероятно, связано с иммуносупрессией, вызванной снижением уровня иммуноглобулинов после ТКМ.

В связи с более широким использованием анти-В-клеточной терапии наблюдаются ранние сроки реактивации HBV у HBsAb-позитивных пациентов. У некоторых пациентов могут определяться HBcAb, но остаются негативными HBsAg и HBsAb. Onozawa и соавт. ретроспективно изучили данные 14
HBsAb-позитивных реципиентов ГСК. Отмечено прогрессивное снижение титра HBsAb с обратной сероконверсией в 7 случаях после исчезновения антител к поверхностному антигену [35]. В другом исследовании показано, что риск реактивации достигает 50 % от обратной сероконверсии у алло-реципиентов ГСК, хотя реактивация у них была отсроченной [18].

Обратная сероконверсия у пациентов с предшествующей HBV-инфекцией после трансплантации костного мозга, вероятно, может прогнозироваться благодаря тщательному мониторингу титра HBsAb. В целом реактивация вируса у больных с естественным иммунитетом, не получающих профилактическую терапию, может произойти и сопровождаться различной выраженностью симптоматики: от клинически незначимого до фатального гепатита [36–40].

Терапия хронического ВГВ

В связи с высокими заболеваемостью и смертностью, ассоциированными с реактивацией HBV-инфекции у пациентов, подвергшихся ХТ и/или ТКМ, необходимы эффективные терапевтические схемы, уменьшающие число случаев реактивации гепатита и его осложнений.

Широкое признание в качестве средств профилактики реактивации HBV получили аналоги нуклеозидов [42–44, 46].

В ряде исследований пациентов с ВГВ, получавших профилактику ламивудином, было отмечено уменьшение числа случаев реактивации HBV-инфекции, а также имело место улучшение выживаемости, свободной от гепатита [16]. Эти данные подтверждают концепцию об эффективности профилактики реактивации HBV-инфекции ламивудином, что позволяет избегать задержек или преждевременного прекращения ХТ пациентов, получавших цитотоксические препараты. Оптимальная продолжительность терапии аналогами нуклеозидов однозначно не определена. Однако в большинстве исследований длительность лечения составляла по крайней мере 4–8 недель после завершения ХТ. Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) рекомендует терапию аналогами нуклеозидов в течение 6 месяцев после прекращения ХТ [33]. Целесообразность такого лечения подтверждена в рандомизированном проспективном исследовании, в котором для пациентов, получавших длительный курс терапии ламивудином, снизился риск реактивации гепатита [49].

Фактором, ограничивающим применение ламивудина, является высокий уровень формирования резистентности к терапии, в результате чего происходит активация репликации вируса (до 24 %
через год терапии и 60 % через 3 года) и препарат отменяется [50, 51].

Другие аналоги нуклеозидов – адефовир, энтекавир, телбивудин и тенофовир – также применяются в качестве лечения хронического ВГВ. Комбинированная терапия ламивудином и адефовиром обеспечивала высокую эффективность контроля вирусной репликации и имела благоприятный
профиль безопасности, что позволило проводить долгосрочную противоопухолевую терапию [53]. Адефовир в монотерапии успешно используется ламивудин-резистентными пациентами после аллогенной трансплантации стволовых клеток [54]. Получены данные, что при применении с целью предупреждения реактивации HBV адефовир или энтекавир по эффективности не уступает ламивудину или даже превосходит его по противовирусной активности, имея при этом более низкие показатели резистентности – менее 5 % в год [55, 56].

Таким образом, всем пациентам, подвергающимся ХТ, иммунотерапии ритуксимабом и ТКМ, необходимо проведение обследования на HBV-инфекцию до начала иммуносупрессивной терапии. Любой HBsAg-положительный пациент должен получать профилактику аналогами нуклеозидов на протяжении всего периода ХТ и в течение по крайней мере 6 месяцев после ее завершения. Базовые уровни ДНК HBV также должны быть приняты во внимание при выборе длительности терапии в качестве профилактики реактивации инфекции. Пациентам с уровнем ДНК HBV < 2000 МЕ/мл следует
продолжать профилактическую антивирусную терапию в течение 6 месяцев по окончании ХТ или иммуносупрессивной терапии. Больным с высоким уровнем ДНК HBV (> 2000 МЕ/мл) следует продолжать профилактическую противовирусную терапию до достижения ими поставленных целей лечения как иммунокомпетентным пациентам в соответствии с рекомендациями AASLD. Выбор антивирусной терапии зависит от ожидаемой продолжительности ХТ. Ламивудин или телбивудин может быть использован, если ожидаемая продолжительность лечения составляет менее 12 месяцев, адефовир или энтекавир предпочтительнее, если предполагается более длительная терапия. Применения интерферона при этом следует избегать из-за воздействия на костный мозг. Рассматривается возможность проведения HBV-вакцинации всех HBsAg-негативных пациентов, которым предполагается проведение трансплантации ГСК.

Вирусный гепатит С

HСV является одноцепочечной РНК и принадлежит к семейству Flaviviridae.

К 2007 г. число носителей HСV в мире составляло более 180 млн человек. Ежегодно регистрируют 3–4 млн новых случаев ВГС. Острая инфекция, вызванная HCV, примерно в 80 % случаев принимает хроническое течение.

HСV генетически неоднороден. Выделяют шесть основных генотипов вируса, которые подразделяются на субтипы. В настоящее время описано более 90 субтипов ВГС. Последние делятся на изоляты, среди которых различают квазивиды, возникающие в результате мутаций в ходе репликации вируса в
организме человека. Для целей клинической практики выделяют следующие ритории России преобладают генотипы 1b и 3а. Генотипы различаются по иммуногенности, поэтому от их вида зависят
течение болезни, эффективность лечения и исход. При генотипе 1b наблюдаются тяжелое течение болезни и худшие результаты лечения. Гетерогенность антигенных структур HCV определяет трудности разработки профилактических вакцин.

Прямому цитопатическому действию HCV на гепатоциты отводится незначительная роль, главным образом – при первичной инфекции. Основные поражения органов и тканей при ВГС обусловлены иммунологическими реакциями.

Высокая частота хронизации ВГС объясняется, вероятно, отсутствием достаточного иммунного ответа, т. е. образования специфических антител, что является следствием большим числом сбоев транскрипции РНК HCV. У инфицированных лиц происходят постоянные быстрые мутации HCV, что и не позволяет реализоваться адекватному иммунитету.

Диагностика ВГС у пациентов с ГЗЗ имеет ряд особенностей. Некоторые авторы указывают на возможность отсроченного образования антител к HCV у иммунокомпрометированных больных, что делает недостаточным использование только иммуноферментного анализа для выявления гепатита у
этого контингента пациентов. Это обусловлено иммуносупресией в результате опухолевого процесса и ХТ, приведшей к нарушению процессов антителообразования. Ведущую роль в диагностике ВГС играет обнаружение вирусной РНК в крови и тканях методом полимеразной цепной реакции. По данным проспективных европейских исследований, положительная РНК HCV у реципиентов костного мозга определяется примерно в 6 % случаев [58].

На настоящей момент не вполне ясно влияние HCV-инфекции на результаты ХТ и исход ТКМ. К наиболее распространенным причинам нарушения функции печени после ТКМ относятся синдром синусоидальной обструкции (ССО), ранее известный как венооклюзионная болезнь, реакция “трансплантат против хозяина” (РТПХ), токсичность препаратов и ВГ. HCV-инфекция – третья по значимости (после РТПХ и других инфекций) причина поздней смертности в этой группе пациентов [59].

ВГС является одним из факторов риска развития ССО. Частота ССО среди пациентов, инфицированных HCV до пересадки, составила 14 % по сравнению с 8 % у лиц без ВГС [65]. Для больных с ССО обычно характерна клиническая триада: желтуха, асцит и гепатомегалия.

Хроническое воспаление печени HCV-инфицированных пациентов может приводить к изменениям эндотелиальной клеточной мембраны печеночных синусоидов и гепатоцитов, что стимулирует образование микротромбов, тем самым провоцируя ССО [66]. Маркером ССО и эндотелиального повреждения при этом синдроме является ингибитор активатора плазминогена [67].

Терапия хронического гепатита С

Проведение противовирусной терапии пациентов с HCV-инфекцией, получавших ХТ или перенесших ТКМ по поводу ГЗЗ, с целью предотвращения прогрессирования ВГС может рассматриваться при условии восстановления иммунитета и функции костного мозга, завершения приема иммуносупрессивных препаратов и отсутствия признаков РТПХ.

Комбинированная терапия пегилированным интерфероном (ПЕГ-ИФН) и рибавирином является утвержденным стандартом терапии хронического ВГС. В настоящее время терапия ПЕГ-ИФН в течение 48 недель рекомендована пациентам, инфицированным HCV генотипа 1, и до 24 недель – больным с генотипами 2 и 3.

После ТКМ противовирусную терапию по поводу ВГС получали немногие пациенты. В недавнем французском исследовании терапия ПЕГ-ИФН и рибавирином привела к устойчивому вирусологическому ответу (отсутствие РНК HCV в течение 6 месяцев без лечения) 20 % таких больных по сравнению с 10 % в группе, получавшей монотерапию ИФН [68]. Одной из основных проблем при применении ИФН в посттрансплантационном периоде является повышенная частота возникновения
побочных явлений, особенно таких, как подавление функции костного мозга и цитопения.

Таким образом, необходимо стратифицировать лечение рассматриваемой группы больных, тщательно взвешивая соотношение “польза–риск”. Биопсия печени имеет решающее значение для определения стадии ВГС, поскольку для этих пациентов существует риск прогрессирования заболевания. Если у
реципиента, инфицированного HCV, имеет место выраженный фиброз или цирроз печени, ХТ или ТКМ являются менее безопасными методами лечения в связи с повышенным риском ССО, полиорганной недостаточности и смерти. Поэтому проведение биопсии печени следует рассматривать для всех пациентов с известной HCV-инфекцией до ТКМ.