Остеоартроз-2013 – новые направления в лечении


Н.А. Шостак

В статье приводятся современные представления о патогенезе остеоартроза, главные подходы к диагностике заболевания. Освещены основные проблемы в лечении заболевания, приводятся данные по эффективности и безопасности использования стронция ранелата при остеоартрозе.

Заболевания опорно-двигательного аппарата – одна из ведущих причин обращения
пациентов к врачу общей практики. Остеоартроз (ОА) – самая распространенная форма поражения суставов и главная причина нетрудоспособности, он вызывает ухудшение качества жизни и значительные финансовые затраты на лечение, особенно пожилых людей [1–3]. Так, 40 % пациентов старше 65 лет имеют клинические признаки гонартроза и коксартроза; у 65 % пациентов старше 55 лет боль в спине ассоциирована со спондилоартрозом; 20 % пациентов старше 55 лет имеют клинические признаки ОА суставов кистей.

Согласно современным представлениям, ОА рассматривается как гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими исходами, при которых в патологический процесс вовлекаются не только суставной хрящ, но и все структуры сустава – субхондральная кость, связки, суставная капсула, синовиальная оболочка и периартикулярные мышцы [4].

Различают первичный и вторичный ОА.

Первичный (идиопатический)
А. Локальный (< 3 различных суставных групп):
• суставы кистей (узелки Гебердена, узелки Бушара, основание первого пальца кисти);
• коленные суставы;
• тазобедренные суставы;
• суставы стоп (основание первого пальца стопы);
• суставы позвоночника (спондилоартроз).

Вторичный
Б. Генерализованный (болезнь Келлгрена) (>3 различных суставов):
• посттравматический;
• врожденные, приобретенные или эндемические заболевания;
• метаболические болезни;
• эндокринопатии;
• нарушение статики суставов;
• ревматические воспалительные заболевания;
• любые воспалительные процессы в суставе.

В настоящее время в многочисленных исследованиях установлены основные факторы риска прогрессирования гонартроза:
1. Хроническая микротравматизация хряща.
2. Возраст пациентов.
3. Ожирение (высокий индекс массы тела – ИМТ).
4. Нагрузка на суставы.
5. Врожденные или приобретенные дефекты опорно-двигательного аппарата (например, варусная деформация коленного сустава).
6. Наследственная предрасположенность (узелки Гебердена встречаются в 2 раза чаще у матерей и в 3 раза чаще у сестер больного ОА).
7. Выраженный болевой синдром в коленных суставах.
8. Рецидивирующий синовит коленных суставов.

Наиболее значимыми факторами риска считаются пол и возраст больных. Генерализованный ОА чаще
встречается среди женщин и имеет семейный характер. ОА коленных суставов ассоциирован с женским
полом и избыточной массой тела (ИМТ > 30 кг/м2), а ОА тазобедренных суставов страдают преимущественно лица мужского пола [4].

Получены данные, указывающие на способность половых гормонов влиять на метаболические процессы в хряще. В частности, эстрогены способны влиять на цитокины: интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли α (ФНО-α) и факторы роста. Снижение уровней эстрогенов в постменопаузе способствует раннему появлению ОА и быстрому его прогрессированию. Также установлено,
что у женщин с рентгенологически выраженным ОА коленных суставов значительно чаще наблюдаются более низкие уровни эстрадиола в сыворотке и его метаболита 2-гидроксиэстрона
в моче [5].

ОА относят к заболеваниям, зависимым от возраста. Развитие ОА во всех суставных зонах прогрессивно увеличивается с возрастом. Так, если в 40–50 лет дегенеративные изменения в хряще встречаются в 95 % случаев, то в возрасте старше 50 лет уже у 100 % людей. Установлено, что частота встречаемо-
сти манифестного ОА коленных суставов прогрессивно увеличивается с 0,1 % среди лиц 25–34 лет до 10–20 % в возрасте 65–74 лет [6].

Важную роль при ОА играют генетические факторы. С мутацией гена коллагена II (COL2A1) связывают развитие генерализованного ОА. Получены доказательства семейной агрегации остеоартрита суставов кистей, тазобедренных суставов и позвоночника, но не коленных суставов [7].

В недавнем популяционном исследовании, проведенном в Швеции, было установлено, что вне зависимости от возраста даже небольшое увеличение ИМТ (до 23–25 кг/м2) приводит к 4-кратному повышению риска ОА для мужчин и в 1,6 раза повышает риск ОА для женщин [8]. Получены данные
о том, что у пациентов с ожирением и ОА коленных суставов уменьшение массы тела на 1 % приводит к улучшению индекса WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) на 15 пунктов. Кроме того, пациенты, которые снизили свою массу тела на 11 % и удержали его в
течение года, могут ожидать 20 %-ного улучшения симптомов [9].

Большое значение в развитии ОА играют травмы суставов, а также хроническая микротравматизация, которой подвержены лица, страдающие ожирением, занимающиеся спортом, по роду своей деятельности длительно находящиеся на ногах и испытывающие механические нагрузки.

За последние годы представления о природе и механизмах развития ОА претерпели значительные изменения. Еще несколько десятилетий назад изменения в хряще при ОА рассматривались только как следствие естественной возрастной инволюции и дегенерации. В настоящее время ключевое значение в развитии болезни придается воспалению и изменениям субхондральной кости. Воспалительный
процесс затрагивает практически все структуры сустава с формированием хондрита, синовита и остеита. Хронический воспалительный процесс в синовиальной оболочке способствует изменению метаболизма хондроцитов и нарушению баланса между анаболическими (синтетическими) и катаболическими (деструктивными) процессами с преобладанием последних.

В развитии ОА решающее значение придается недостаточному синтезу протеогликанов хондроцитами, а также количественному и качественному нарушению образования протеогликановых агрегатов. В основе нарушения метаболизма хряща лежат количественные и качественные изменения протеогликанов – белковополисахаридных комплексов, обеспечивающих стабильность структуры
коллагеновой сети, которая является основой хрящевого матрикса.

Большое значение имеют активация матричных протеиназ (коллагеназы, фосфолипазы А2), гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ФНО-α) и дефицит противовоспалительных цитокинов, например трансформирующего фактора роста-β и ингибитора плазминогена-1, усиливающие катаболические процессы в пораженном хряще. Так, например, ФНО-α имеет рецептор на хондроцитах, является активатором воспаления и тканевого повреждения, стимулируя синтез металлопротеиназ, индуцирует синтез других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), стимулирует пролиферацию фибробластов, ингибирует синтез коллагена и протеогликанов, что обусловливает его хондродеструктивное действие [10]. Кроме того, цитокины способны тормозить синтез ингибиторов энзимов, что приводит к увеличению активности суммы протеаз. Избыточное накопление ферментов в матриксе хряща приводит к запуску лизосомного пути клеточного повреждения, разрушению коллагеновых волокон II типа и деградации протеогликановых макромолекул, что ведет к дальнейшей деградации матрикса хряща. С деградацией протеогликанов связано и подавление респираторной активности хондроцитов [11]. Один из механизмов деструктивных процессов в суставах связан с гиперэкспрессией изоформы синтетазы оксида азота (NO) – фермента, регулирующего образование NO под действием ИЛ-1. Повышение уровня NO приводит к развитию резистентности хондроцитов к действию факторов роста, что подавляет синтез компонентов хрящевого матрикса, а также индуцирует апоптоз хондроцитов. Однако в настоящее время большое внимание уделяется состоянию субхондральной кости как фактору риска и прогрессирования ОА.

Большую роль в патогенезе ОА отводят супероксидным радикалам, уменьшению синтеза синовиоцитами гиалуроновой кислоты, а также гиперпродукции простагландина Е2, который стимулирует активность остеобластов и индуцирует фибропластическую дегенерацию хряща.

В настоящее время активно дискутируются вопросы первичности изменений субхондральной кости и ее роли в патогенезе ОА [12]. С одной стороны, вследствие деструкции хряща субхондральная костная ткань подвергается значительным изменениям: возникают трабекулярные микротрещины и микропереломы, а нефизиологическое перераспределение физической нагрузки вызывает ее уплотнение, склероз и образование остеофитов. С другой стороны, субхондральная кость является метаболически активной тканью. Она продуцирует массу провоспалительных цитокинов и факторов роста, способных воздействовать на хрящевой матрикс. В некоторых исследованиях указывается, что
изменения в субхондральной кости предшествуют поражению хряща [13]. По данным ряда клинических и экспериментальных исследований, при ОА наблюдается увеличение скорости
ремоделирования костной ткани, как ее резорбции, так и костеобразования [14]. При этом преобладание того или иного процесса зависит от стадии болезни. В некоторых исследованиях показано, что на ранних стадиях ОА имеется снижение минеральной плотности (МПК) субхондральной кости [15]. Кроме того, наибольшая степень деградации хряща наблюдается при бóльшей выраженности и глубине изменений в архитектонике субхондральной кости.

В ряде крупных проспективных исследований установлено, что отек костного мозга, выявляемый на
магнитно-резонансной томографии (МРТ), является фактором риска более быстрого прогрессирования ОА коленных суставов [16]. В последующих работах было показано, что для прогрессирования ОА имеет значение не только наличие очагов отека костного мозга, но и их сочетание с другими изменениями в субхондральной кости, в частности с субхондральными кистами. Из результатов исследования S.K. Tanamas и соавт. следует, что уменьшение объема суставного хряща происходило значительно быстрее у тех пациентов, у которых на МРТ было выявлено сочетание очагов костно-
мозгового отека с субхондральными кистами (по сравнению с теми, у кого выявлялся только отек костного мозга) [17]. В исследовании Л.И. Алексеевой и Е.М. Зайцевой выделены факторы, способствующие быстрому прогрессированию гонартроза в первые годы заболевания [12, 18]: высокие значения ИМТ и МПК в субхондральных отделах большеберцовой кости, низкие показатели МПК в шейке бедренной кости и наличие отека костного мозга. Установлен значительный вклад в прогрессирование значений МПК осевого скелета и субхондральной МПК.

Диагностика ОА коленных суставов должна основываться на оценке клинических проявлений, осмотра
больного и данных рентгенографии в соответствии с последними рекомендациями EULAR (European League Against Rheumatism) от 2010 г. (см. таблицу) [19].
Общая терапевтическая тактика при ОА складывается из трех основных направлений:
1. Механической разгрузки пораженных суставов.
2. Купирования синовита.
3. Предотвращения прогрессирования заболевания.

Оптимальное лечение ОА коленных суставов на современном этапе развития медицины требует комбинации нефармакологических, фармакологических и хирургических методов.

Немедикаментозная терапия включает:
• обучение больных в ревмошколе, в т. ч. обучение самоуправлению болезнью;
• физическую терапию (аэробные нагрузки, плавание);
• коррекцию массы тела;
• использование специальных приспособлений, ортезов (наколенников, ортопедических стелек и др.);
• физиотерапию;
• иглорефлексотерапию;
• массаж;
• бальнеотерапию (сульфидные, радоновые ванны и т. д.).

Фармакотерапия включает применение симптоматических препаратов быстрого действия (анальгетиков – парацетамола, нестероидных противовоспалительных средств, НПВС, в наименьшей эффективной дозе), симптоматических препаратов замедленного действия, а также препаратов,
модифицирующих структуру болезни, хотя до настоящего времени ни для одного препарата четких доказательств истинного хондропротективного действия на человека не получено. В программу лечения включают применение локальных средств, в т. ч. НПВС, капсаицин, а также внутрисуставное
введение препаратов гиалуроновой кислоты, глюкокортикостероидов.

При наличии болевого синдрома слабой и умеренной степеней выраженности в качестве анальгетического средства назначают парацетамол в суточной дозе до 4 г/сут. НПВС в рекомендуемых дозах более эффективны, чем парацетамол, при этом их прием в течение 12 недель столь же безопасен, как и прием парацетамола. При планировании продолжительной терапии (2 года и более) парацетамол по безопасности сравним с плацебо и безопаснее НПВС.

При необходимости рассматривается возможность хирургического лечения ОА коленного сустава: эндопротезирование, эндопротезирование одного отдела коленного сустава, остеотомия и суставсберегающие операции, лаваж сустава, суставное сращение в случае неудачного эндопротезирования.

Новое направление в лечении ОА – применение стронция ранелата (Бивалос, Франция) – было впервые представлено в Берлине в 2012 г. во время конгресса EULAR и затем на Европейском конгрессе по остеопорозу и остеоартрозу в марте 2012 г. Стронция ранелат – химическое соединение, состоящее из органической кислоты и двух атомов стабильного стронция. Уже в фазе доклинических
исследований было продемонстрировано, что его клеточное действие на ремоделирование кости обусловлено как стимуляцией костного роста, так и угнетением костной резорбции.

Препарат в течение многих лет широко применяется по показаниям постменопаузальный остеопороз и остеопороз у мужчин. Стронция ранелат доказал эффективность в отношении снижения риска как позвонковых, так и периферических переломов в сочетании с высоким профилем безопасности. Исследования препарата у больных с остеопорозом показали достоверное уменьшение частоты переломов позвоночника и прочих переломов в сочетании с хорошим профилем безопасности, в результате чего препарат был одобрен к применению в европейских странах, в т. ч. в России.

Одно из недавних крупнейших исследований с использованием костных биопсий показало, что Бивалос
оказывает более выраженный, чем алендронат, эффект на формирование новой костной ткани [24].

Данные экспериментальных исследований по изучению влияния Бивалоса на метаболизм хряща
продемонстрировали структурномодифицирующее действие:
- повышение синтеза коллагена II типа и протеогликана, отсутствие металлопротеиназной активности,
стимуляцию образования хрящевого матрикса [23].

После получения этих результатов стал активно разрабатываться вопрос о применении стронция ранелата при ОА коленного сустава [21].

Поскольку стронция ранелат ингибирует субхондральную костную резорбцию и стимулирует формирование матрикса хряща in vitro, а также, по данным ряда исследований, уменьшает содержание биомаркеров деградации хряща, были проведены многоцентровые клинические исследования препарата с целью уточнения возможности замедления прогрессирования ОА, т. е. подтверждения симптом- и структурно-модифицирующего эффектов стронция ранелата при ОА.

В 2008 г. опубликованы [22] результаты анализа 1105 пациенток с остеопорозом и сопутствующими рентгенологическими признаками ОА позвонков из исследования SOTI и TROPOS. Отмечено уменьшение проявлений ОА на 42 % (относительный риск [ОР] = 0,58, 95 % доверительный интервал
[ДИ] – 0,42–0,79; p = 0,0005) и снижение на 33 % баллов по сужению дискового пространства. У достоверно большего числа больных отмечено уменьшение боли в спине после 3 лет терапии стронция ранелатом по сравнению с группой плацебо. В исследовании также оценивали боль в спине по 5-балльной шкале Ликерта, качество жизни по опроснику SF-36 (Short Form-36) в начале исследования
и через 3 года. По результатам исследования у достоверно бóльшего числа больных, получавших стронция ранелат, наблюдалось уменьшение боли в спине после 3 лет лечения по сравнению с группой плацебо (p = 0,03).

Исследование C.F. Catalin и соавт. показало, что концентрация продуктов деградации коллагена II типа (CTX-II) была значительно повышена у пациентов с остеоартритом. Стронция ранелат
вызывал значительное снижение уровня CTX-II по сравнению с исходным в течение 24-месячного периода независимо от стадии остеоартрита и выраженности боли в спине [22].

Все эти данные послужили основой для изучения структурно-модифицирующего действия Бивалоса в крупном международном многоцентровом клиническом исследовании с участием 18 стран и 98 центров. В исследовании SEKOIA наблюдались 1683 пациента с остеоартрозом коленного сустава, стадия II или III по Келлгрену–Лоуренсу. В течение 3 лет пациенты получали Бивалос в дозе 1 и 2 г/сут
или плацебо. Сужение суставной щели (ССЩ) составило: в группе плацебо -0,37 ± 0,59 мм, в группе пациентов, принимавших стронция ранелат в дозе 1 г в сутки -0,23 ± 0,56 мм и в дозе 2 г в сутки -0,27 ± 0,63 мм. Прогрессирование ССЩ в группе плацебо было достоверно более выраженным по сравнению с обеими группами лечения стронция ранелатом, для – 1 г (p < 0,001) и для 2 г (p = 0,018).

Важно, что наряду с уменьшением этих объективных показателей улучшалась клиническая симптоматика (наблюдалось снижение общего показателя по шкале WOMAC – уменьшение боли, скованности, увеличение объема движений в суставе) [24]. Все эти изменения говорят об истинном
болезнь-модифицирующем действии Бивалоса при ОА.

Профиль безопасности стронция ранелата для больных ОА такой же, как и для больных остеопорозом.
Общая частота побочных реакций при применении стронция ранелата достоверно не отличалась от таковой в группе пациенток, получавших плацебо, при этом побочные реакции препарата, как правило, были легкими и кратковременными. Наиболее частыми побочными явлениями были тошнота и диарея, которые в основном отмечались в начале терапии. В клинических исследованиях было
показано, что ежегодная частота развития венозных тромбоэмболических осложнений в группе пациенток, получавших стронция ранелат, составила всего 0,7 % в течение 5 лет наблюдения при ОР = 1,4 (95 % ДИ – 1,0–2,0), по частоте практически не отличалась от общей популяции.

Таблица. EULAR-рекомендации по диагностике ОА коленных суставов.

Новое показание к применению стронция ранелата (Бивалоса) – лечение ОА коленных и тазобедренных суставов с целью замедления прогрессирования разрушения хряща – зарегистрировано в ноябре 2012 г. Благодаря этому событию в распоряжение врачей поступил первый препарат с доказанным действием на структуру хряща, замедляющим прогрессирование болезни и уменьшающим симптомы.

Многообещающие результаты исследования SEKOIA обнадеживают и специалистов, и больных: эффективное лечение всех проявлений ОА и замедление прогрессирования заболевания достижимы, а это означает реальную возможность надолго отложить дорогостоящее хирургическое лечение по замене сустава или вовсе обойтись без него.


Литература


1. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, part I: critical appraisal of existing treatment guidelines and systematic review of current research evidence. Osteoarthritis Cartilage 2007;15(9):981–1000.
2. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008;16(2):137–62.
3. Altman R, Asch E, Bloch D, et al. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum1986;29(8):1039–49.
4. Клинические рекомендации. Ревматология/Под ред. Е.Л. Насонова. М., 2006.
5. Sowers MR, McConnell D, Jannausch M, et al. Estradiol and its metabolites and their association
with knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2006;54(8):2481–87.
6. Davis MA, Ettinger WH, Neuhaus JM, Mallon KP. Knee osteoarthritis and physical functioning: evidence
from the NHANES I Epidemiologic FollowupStudy. J Rheumatol 1991;18:591–98.
7. Riyazi N, Meulenbelt I, Kroon HM, et al. Evidence for familial aggregation of hand, Hip, and spine
but not knee osteoarthritis in siblings with multiple joint involvement: the GARP study. Ann
Rheum Dis 2005;64:438–43.
8. Holmberg S, Thelin A, Thelin N. Knee osteoarthritis and body mass index: a populationbased case-control study. Scand J Rheumatol 2005;34(1):59–64.
9. Jancin B. Randomized Trial: Weight Loss Benefits Knee OA. Rheumatology News 2005;4(9):1–2.
10. Goldriring MB. The role of the chondrocyte in osteoarthritis. Arthritis Rheum 2000;43(9):1916–26.
11. Monfort J, Garcia-Giralt N, Lopez-Armada MJ, et al. Decreased metalloproteinase production as a response to mechanical pressure in human cartilage: a mechanism for homeostatic regulation.
Arthritis Res Ther 2006;8(5):149.
12. Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Субхондральная кость при остеоартрозе: новые возможности терапии // РМЖ 2004. № 12. С. 1133–36.
13. Webb GR, Westacott CI, Elson CJ. Osteoarthritic synovial fluid and synovium supernatants upregulate
tumor necrosis factor receptors on human articular chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 1998;6(3):167–76.
14. Li B, Marshall D, Roe M, Aspden RM. The electron microscope appearance of the subchondral
bone plate in the human femoral head in osteoarthritis and osteoporosis. J Anat 1999;195 (Pt 1):101–10.
15. Karvonen RL, Miller PR, Nelson DA, et al. Periarticular osteoporosis in osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 1998;25(11):2187–94.
16. Felson DT, McLaughlin S, Goggins J, et al. Bone marrow edema and its relation to progression of knee osteoarthritis. Ann Intern Med 2003;139:330–36.
17. Tanamas SK, Wluka AE, Pelletier JP, et al. The association between subchondral bone cysts and
tibial cartilage volume and risk of joint replacementin people with knee osteoarthritis: a longitudinal
study. Arthritis Res Ther 2010;12(2):58.
18. Зайцева Е.М., Алексеева Л.И., Смирнов А.В. Причины боли при остеоартрозе и факторы прогрессирования заболевания (обзор литературы) // Научно-практическая ревматология 2011. № 1. С. 50–7.
19. Zhang W, Doherty M, Peat G, et al. EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2010;69(3):483–89.
20. Blain H, Chavassieux P, Portero-Muzy N, et al. Cortical and trabecular bone distribution in the femoral neck in osteoporosis and osteoarthritis. Bone 2008;43(5):862–68.
21. Bruyere O, Delferriere D, Roux C, et al. Effects of strontium ranelate on spinal osteoarthritis progression.
Ann Rheum Dis 2008;67:3 335–39.
22. Catalin CF, Dan P, Razvan1 Е, et al. Strontium ranelate may improve mild forms of osteoarthritis
in postmenopausal women with osteoporosis. In: Abstracts of the IOF-ECCEO12 European Congress on Osteoporosis and Osteoarthritis, March 21–24, 2012 and the 2nd IOF-ESCEO Pre-clinical Symposium, March
23–24, 2012, Bordeaux, France. Osteoporos Int 2012;23:(Suppl. 2):25–435.
23. Alexandersen P, Karsdal MA, Qvist P, et al. Strontium ranelate reduces the urinary level of cartilage degradation biomarker CTX-II in postmenopausal women. Bone 2007;40:218–22.
24. Chavassieux P, Brixen K, Zerbini C, et al. Osteoporos Int 2011;22(Suppl.1):S104 (Abstract OC16).


Похожие статьи


Бионика Медиа