Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) составляет около 5 % от всех опухолей человека. При этом проблема его лечения заключается в том, что с данной патологией зачастую сталкиваются врачи достаточно узких специальностей, например ЛОР-специалисты, стоматологи, челюстно-лицевые
хирурги. Отсутствие достаточной онкологической настороженности среди этих специалистов, а также слабая информированность самого населения приводят к тому, что зачастую больные обращаются к врачу, а затем направляются к онкологу с запущенными стадиями заболевания. В связи с этим достаточно остро стоит проблема улучшения лечения данной категории пациентов, в частности использования всего современного арсенала средств их лечения, в который входят не только хирургические вмешательства и лучевая терапия (ЛТ), но и химиотерапия.

Химиотерапия больных раком головы и шеи имеет достаточно давнюю историю, но в течение длительного времени применялась в лечении с паллиативной целью: добиться симптоматического эффекта и несколько продлить жизнь пациента при неоперабельных распространенных опухолевых
процессах. В 1982 г. были представлены результаты лечения первичных пациентов с местно-распространенными процессами комбинацией цисплатина (100 мг/м2 в 1-й день) и 120-часовой инфузией фторурацила (1000 мг/м2 в сутки), которые оказались впечатляющими — 93 % общего эффекта, из них 63 % полных ремиссий. [1]. Пожалуй, с этого года химиотерапия стала равноправным компонентом сочетанного воздействия вместе с хирургическим и лучевым методами лечения.

К настоящему моменту на основании накопленного опыта сформирован ряд противоопухолевых препаратов, наиболее эффективных в отношении местно-распространенного, рецидивирующего и метастатического ПРГШ. К ним относятся цисплатин, карбоплатин, фторурацил, паклитаксел,
доцетаксел и цетуксимаб. В зависимости от дозы и режима применения, а также линии лечения были получены различные результаты.

Наиболее значимым противоопухолевым препаратом лечения рака этой локализации является цисплатин. На его основе за последние три десятка лет проведены многочисленные исследования различных комбинаций полихимиотерапии (ПХТ) для пациентов с местно-распространенными и рецидивными процессами.

Мета-анализ рандомизированных клинических исследований, проведенных с 1980 по 1992 г., выявил следующие важные факты, касающиеся лекарственной противоопухолевой химиотерапии ПРГШ [2]:
1. Цисплатин эффективнее метотрексата.
2. Комбинация цисплатин + фторурацил более эффективна, чем терапия
одним препаратом.3. Длительная инфузия фторурацила более эффективна, чем струйное введение.
4. Комбинация цисплатин + фторурацил имеет наибольшую эффективность по сравнению с другими режимами ПХТ.
Появившиеся в клинической практике в 1990-х гг. таксаны были изучены в терапии рака головы и шеи в комбинации с другими цитотоксическими агентами. Эффективность лечения зависела от предшествующей терапии и была выше для пациентов, ранее не получавших лечения.

Таким образом, на сегодняшний день химиотерапия ПРГШ применяется в разных клинических ситуациях.

Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи

Химиотерапию применяют при первичных местно-распространенных опухолевых процессах в виде нескольких курсов индукционной (неоадъювантной) ПХТ перед ЛТ или хирургическим лечением. Индукционная химиотерапия позволяет отбирать пациентов с опухолями, чувствительными к дальнейшему лучевому лечению, и проводить хирургическое вмешательство на ранних этапах в случае неудовлетворительного ответа на химиотерапию. Индукционная химиотерапия не увеличивает числа осложнений от последующего хирургического вмешательства, снижает риск развития отдаленных метастазов, дает возможность сохранять органы, но не улучшает локорегионарный контроль и выживаемость [3–5]. В последние годы в клинической практике широко применяют конкурентное (сочетанное или одномоментное) химиолучевое лечение, когда на фоне ЛТ больному вводят химиопрепараты. Чаще всего применяют цисплатин, что повышает выживаемость, улучшает локорегионарный контроль и увеличивает процент сохранения органов, что особенно важно при лечении таких локализаций, как гортань и гортаноглотка [6–9].

Логичным продолжением применения химиотерапии при местнораспространенных первичных опухолевых процессах явилось появление схем т. н. последовательного (sequential) химиолучевого лечения. При данном виде лечения на первом этапе проводится несколько курсов индукционной
ПХТ с последующим конкурентным химиолучевым лечением. Основной комбинацией, которую используют при проведении индукционной ПХТ, на сегодняшний день признана схема ТПФ (доцетаксел с цисплатином и фторурацилом). Она представляется как наиболее эффективная, но и наиболее токсичная. В таблице представлены результаты рандомизированных исследований III фазы, в которых сравнивали схемы ПХТ с включением таксанов и стандартных схем ПХТ в качестве компонентов последовательного химиолучевого лечения.

Таблица. Результаты рандомизированных исследований III фазы применения различных схем ПХТ
в качестве компонентов последовательного химиолучевого лечения.

Успешной иллюстрацией применения последовательного и конкурентного режимов химиолучевого лечения с применением доцетаксела могут служить результаты исследования DeCIDE [14], в котором сравнивали две группы пациентов с местно-распространенным ПРГШ (с наличием регионарных метастазов в стадии N2/N3): одна группа получила 2 курса индукционной ПХТ по схеме ТПФ с последующим конкурентным химиолучевым лечением (с использованием доцетаксела, фторурацила и гидроксимочевины), второй группе пациентов проведено только конкурентное химиолучевое лечение.
В обеих группах исследования получены идентичные высокие показатели общей (75 и 73 % соответственно, p = 0,70) и безрецидивной (69 и 64 % соответственно; p=0,39) выживаемости. При этом в группе индукционной ПХТ отмечен низкий уровень реализации отдаленных метастазов: 10 против 19 % (p = 0,025) [14].

К сожалению, с увеличением курсов индукционной ПХТ, появлением конкурентного химиолучевого лечения повышение выживаемости больных стало ассоциироваться с увеличением числа и интенсивности токсических реакций, часто несопоставимых с полученным эффектом. В связи с этим на
первый план выдвинулась потребность в химиопрепаратах с другими механизмами действия, что и реализуется в развитии таргетной терапии в настоящее время.

По мере познания молекулярных механизмов нормальной и опухолевой клетки создаются новые (таргетные) препараты, оказывающие влияние на трансдукцию сигнала, клеточный цикл, апоптоз, регуляцию транскрипции, инвазию матрикса и ангиогенез. Почти в 100 % случаев рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) экспрессируется ПРГШ, и его экспрессия обычно коррелирует со снижени-ем безрецидивной и общей продолжительности жизни [15]. Таким образом, целью лечения ПРГШ становится изучение роли рецепторов эпидермального фактора роста в развитии и прогрессировании опухоли.

Цетуксимаб представляет собой моноклональное антитело иммуноглобулина G1 (IgG1), которое обладает высоким сходством к эпидермальному фактору роста (РЭФ) и, взаимодействуя с экстрацеллюлярным доменом рецептора РЭФР, блокирует лигандиндуцированный процесс фосфорилирования РЭФР. Прекращается подача сигнала к ядру клетки, и, соответственно, происходит подавление пролиферации клетки, ангиогенеза, опухолевой инвазии, метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности клетки к ЛТ и химиотерапии [16].

Применение цетуксимаба в сочетании с ЛТ продемонстрировало значительную эффективность по сравнению с использованием ЛТ в самостоятельном варианте больными местно-распространенным ПРГШ. Подтверждение эффективности цетуксимаба было доказано результатами многоцентрового рандомизированного исследования III фазы с участием более чем 400 пациентов с местнораспространенным ПРГШ [17, 18]. По данным этого исследования, общая пятилетняя выживаемость в группе цетуксимаб + ЛТ составила 45,6 против 36,4 % в группе самостоятельного
лучевого лечения [18]. В этом исследовании впервые установили, что таргетная терапия может улучшать исходы лечения при ПРГШ в комбинации с ЛТ, и продемонстрировали значительные клинические выгоды такого лечения. Самый заметный результат, достигнутый в этом исследовании, заключался в следующем: применение комбинации цетуксимаба и ЛТ показало значительную эффективность без усиления побочных эффектов, традиционно связанных с применением ЛТ, таких как мукозиты, ксеростомия и дисфагия [18].

Естественно, после исследования Bonner`а [18] клиницисты с интересом ожидали результатов включения цетуксимаба в схемы химиолучевого лечения ПРГШ. В исследовании RTOG 0522
[19] сравнивались результаты конкурентного химиолучевого лечения больных ПРГШ стадий III и IV, рандомизированных в две группы. В одной группе конкурентное химиолучевое лечение проводилось по традиционной схеме с введением цисплатина 100 мг/м2 каждые три недели, а во второй – с
введением цисплатина в той же дозе и цетуксимаба по традиционной схеме. Предварительные результаты не показали различий общей и безрецидивной выживаемости в этих двух группах.
В другом исследовании TREMPLIN [20] больные ПРГШ после проведения трех курсов индукционной ПХТ по схеме ТПФ при выявлении частичного или полного регресса опухолевого процесса рандомизировались в две группы. Первая получала конкурентное химиолучевое лечение по традиционной схеме с введением цисплатина, вторая – то же конкурентное химиолучевое лечение, но с введением цетуксимаба. По предварительным результатам, локорегионарный контроль оказался одинаковым в обеих группах.

Таким образом, можно сделать следующий вывод: при местнораспространенном ПРГШ в настоящее
время рекомендовано проведение индукционной ПХТ по схеме ТПФ с последующим проведением конкурентного химиолучевого лечения с введением цисплатина или цетуксимаба. При невозможности
использования схемы ТПФ в полном объеме рекомендуется проводить только конкурентное химиолучевое лечение без применения индукционной ПХТ.

Рецидивный/метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи

По статистическим данным, примерно у 50 % пациентов с выявленным ПРГШ после первичного лечения разовьются регионарные или отдаленные метастазы, рецидив первичной опухоли, но только 30 % этих пациентов возможно выполнение радикального хирургического вмешательства. При развитии рецидива опухоли и невозможности выполнения радикального хирургического вмешательства пациентам обычно предлагают химиотерапию как лечение первой линии. С точки зрения ограниченных возможностей лечения эта категория больных ПРГШ давно нуждалась в более современных химиотерапевтических средствах, однако за последние десятилетия не появилось комбинаций химиопрепаратов, которые улучшали бы показатели выживаемости больных этой категории.

В трех больших рандомизированных многоцентровых исследованиях, опубликованных Jacobs [21], Forastiere [22] и Clavel [23], сравнивалась комбинация цисплатина с инфузией фторурацила с монотерапией цисплатином, фторурацилом и метотрексатом. Результаты этих исследований были почти одинаковыми. Эффективность комбинации цисплатина с фторурацилом составила 32 % в двух исследованиях и 31 % – в третьем. Все исследования показали преимущество комбинации препаратов
по сравнению с монотерапией теми же агентами. Однако не было получено различий в медиане выживаемости (от 5 до 6 месяцев) или 1-летней выживаемости (20 %) для любой из групп лечения.

Сравнение результатов использования пациентами с рецидивными процессами комбинации паклитаксела и цисплатина с результатами комбинации цисплатина и фторурацила было проведено в крупном рандомизированном исследовании Gibson [24]. При этом количество ответов в двух группах не
различалось (27 и 26 % соответственно), как не различались и показатели медианы выживаемости – 8,7 и 8,1 месяца соответственно.

Важно подчеркнуть, что стандартом химиотерапии 1-й линии при рецидивах и метастазах ПРГШ являлась комбинация цисплатина и фторурацила, но при этом применение комбинации этих препаратов лишь увеличивало число ответов опухоли на химиотерапию, не изменяя показателей выживаемости пациентов.

Пожалуй, этой категорией пациентов были достигнуты самые многообещающие результаты при применении таргетной терапии. Основные достижения добавления цетуксимаба к ПХТ с использованием цисплатина и фторурацила были продемонстрированы в недавно завершенном Европейском исследовании III фазы (EXTREME) с участием более чем 400 пациентов: цетуксимаб в комбинации с цисплатином или карбоплатином и фторурацилом в лечении 1-й линии пациентов с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ [25]. Исследование дало самый главный ответ: медиана продолжительности жизни была значительно больше у пациентов, леченных с применением цетуксимаба и ПХТ, по сравнению с группой, где применялась только ПХТ (10,1 против 7,4 месяца; p = 0,036). Анализ безопасности показал, что добавление цетуксимаба не увеличило количества характерных побочных эффектов, свойственных стандартной ПХТ (цисплатин + фторурацил) [25].

Таким образом, единственной комбинацией химиопрепаратов, не только дающей увеличение количества полных и частичных регрессов, но и увеличивающей продолжительность жизни пациентов с рецидивами и отдаленными метастазами ПРГШ, является схема с использованием цетуксимаба,
цисплатина и фторурацила. На сегодняшний день эта комбинация химиопрепаратов стала “золотым стандартом” при сравнении эффективности применения различных химиопрепаратов в лечении ПРГШ для всех крупных многоцентровых исследований. В последние годы появление таргетных препаратов (в частности, цетуксимаба) и результаты исследований его применения данной категорией пациентов
дают обоснованную надежду на увеличение арсенала химиотерапевтических средств лечения неоперабельных локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов ПРГШ.