Поскольку в патогенезе хрониче­ских осложнений СД2 значительная роль отводится оксидативному стрес­су в течение последних десятилетий широко использовались антиоксидан­ты, явный клинический эффект кото­рых был получен при лечении боле­вой формы диабетической невропа­тии. Несмотря на активное внедрение антиоксидантов в практику, много­численные исследователи отмечают, что сердечно-сосудистые осложнения по-прежнему являются основной при­чиной смерти больных СД2 [17-19].

С целью профилактики атероскле­роза широкое применение получили омега-3 полиненасыщенные жир­ные кислоты (ω-3 ПНЖК) [20, 21]. Еще в 1970-1980 гг. появились пер­вые сообщения о защитном действии ω-3 ПНЖК от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и до 50 % тера­певтов и кардиологов стали назначать пациентам рыбий жир для лечения дислипидемий. Данные сообщения основывались на результатах обследо­вания гренландских эскимосов, упо­требляющих в пищу массу глубоко­водной морской рыбы, других морских продуктов и имеющих мало случаев ишемической болезни сердца (ИБС). В дальнейшем эпидемиологические исследования показали, что при еже­недельном употреблении рыбы (толь­ко жирной морской рыбы с высоким содержанием ω-3 ПНЖК в отличие от постных сортов рыбы) значительно снижается как общая смертность, так и смертность от ИБС и инсульта [22]. Однако достоверных данных о протективном кардиоваскулярном эффекте ω-3 ПНЖК в популяции лиц с дис- гликемией до последнего времени не имелось.

Разработка и внедрение в клиниче­скую практику препаратов с улучшен­ным фармакологическим профилем позволяют эффективно и безопасно достигать компенсации углеводного обмена. Инсулин гларгин (Лантус^®), первый беспиковый, длительно дей­ствующий аналог человеческого инсу­лина, впервые появился на мировом рынке в 2000 г. и был зарегистриро­ван в Российской Федерации в марте 2003 г. Беспиковый предсказуемый профиль действия инсулина гларгин позволяет максимально точно ими­тировать физиологическую базальную секрецию инсулина, что значительно снижает риск гипогликемий и вариа­бельность концентраций глюкозы в течение суток по сравнению с дру­гими базальными инсулинами [23]. Кроме того, 24-часовая длительность действия инсулина гларгин позволя­ет вводить его 1 раз/сут, что явля­ется существенным преимуществом. Важно, что инсулин гларгин обе­спечивает базальный контроль гли­кемии независимо от времени введе­ния (утром или перед сном) и места введения (подкожная клетчатка плеч, бедер или живота) без необходимости ресуспензирования для равномерного распределения частиц.

Эффективность и безопасность применения инсулина гларгин паци­ентами с СД были неоднократно под­тверждены в контролируемых клини­ческих исследованиях [24, 25]. Тем не менее продолжались дебаты о риске отдельных онкологических заболева­ний при применении инсулина гларгин, и в недавнем анализе P.D. Home и соавт. (2009) было показано отсут­ствие подобной связи [26]. Для пол­ной ясности по вопросам безопасно­сти гларгина требовались длительные и обширные исследования, направ­ленные на оценку его долгосрочной безопасности в плане риска развития ССЗ и злокачественных новообразо­ваний у больных СД2.

Как уже отмечалось, все эти факты стали предпосылкой для инициации крупномасштабного рандомизирован­ного международного исследования ORIGIN - многоцентрового исследо­вания в параллельных группах, целью которого являлась оценка влияния достижения нормогликемии натощак (глюкоза в плазме натощак - ГПН менее 5,6 ммоль/л) путем раннего при­менения инсулина гларгин по срав­нению со стандартной терапией и влияние омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (Омакор) в отношении снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и/или смертности среди пациентов с высоким риском возникновения сосудистых заболева­ний при наличии НГН, НТГ или СД2 на ранней стадии [1-3].

ORIGIN - это самое крупное и дли­тельное исследование в области диа­бета из всех, проведенных до сих пор. Исследование охватило 40 стран, в т. ч. Россию.

По своему дизайну ORIGIN был рандомизированным плацебо-контролируемым клиническим иссле­дованием факториального дизайна 2 х 2 (рис. 1).

Рисунок 1. Дизайн исследования ORIGIN.

Согласно дизайну, пациенты были рандомизированы на группы стандарт­ной сахароснижающей терапии плюс ω-3 ПНЖК или плацебо, и также на группы, в которых доза инсулина гларгин титровалась до целевого уровня гликемии натощак (< 5,3 ммоль/л) плюс ω-3 ПНЖК или плацебо.

В исследовании участвовали 12,537 пациентов с предиабетом, впервые выявленным СД2, СД2 на ранней стадии и высоким риском развития ССЗ (табл. 1). Доля лиц женского пола составила 35 %, средний возраст участников исследования на момент включения - 63,6 ± 7,84 года. Средняя длительность наблюдения больных составила 6,2 года.

Таблица 1. ORIGIN: исходные характеристики участников.

Критерии включения больных в исследование ORIGIN:

• мужчины и женщины старше 50 лет.
• высокий риск сердечно-сосудистого события, включавшего наличие минимум одного из признаков:
• курение в анамнезе;
• инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца или реваскуляризация в анамнезе;
• стенокардия с документально под­твержденной ишемией;
• микроальбуминурия или клиниче­ски значимая протеинурия;
• гипертрофия левого желудочка, по данным электрокардиограммы или эхокардиографии;
• стеноз коронарных, сонных артерий или артерий нижних конечностей ≥50 %;
• лодыжечно-плечевой индекс < 0,9;
• НТГ, установленная по 2-часовой постпрандиальной концентрации глюкозы плазмы; (ППГ) ≥7,8 и < 11,1 ммоль/л с ГПН < 7,0 ммоль/л; или
• НГН, установленная по концентра­ции глюкозы плазмы крови натощак ≥6,1 и < 7,0 ммоль в отсутствие СД (ППГ должна быть < 11,1 ммоль/л); или
• СД2 (ранний), установленный по ГПН ≥7,0 ммоль/л, или ППГ ≥11,1 ммоль/л, или при наличии СД2 в анамнезе, но медикаментозно не леченного или леченного одним ПССП ≥3 месяцев.

Критериями исключения были:

• СД 1 типа;
• концентрация HbA_1c≥ 150 % верхне­го предела нормы;
• аортокоронарное шунтирование за 4 года до скрининга, кроме случаев рецидивирования симптомов стено­кардии после вмешательства;
• сердечная недостаточность (функ­циональный класс по NYHA III или IV);
• нарушение функции почек при сывороточной концентрации креатинина > 176 мкмоль/л (2,0 мг/дл) на момент скрининга;
• применение до исследования, на момент включения инсулина или ПНЖК, а также отсутствие чувстви­тельности к ним;
• нежелание прекратить прием пре­паратов группы тиазолидиндионов (ТЗД) при распределении в груп­пу инсулина гларгин (ТЗД не были зарегистрированы в большинстве стран-участниц).

Комбинированная первичная конеч­ная точка включала:

• сердечно-сосудистую смерть, нефа­тальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт;
• смерть от ССЗ, не приведший к смерти инфаркт миокарда, инсульт, процедуру реваскуляризации либо госпитализацию вследствие сердеч­ной недостаточности.

Вторичные конечные точки включали:

• микрососудистые осложнения,
• частоту перехода предиабета в явный СД2;
• все случаи смерти.

Сформированные в ходе рандомиза­ции группы пациентов были сопоста­вимыми и однородными по основным клинико-демографическим характери­стикам. Наличие факторов риска ССЗ в начале исследования также было одинаковым. Среди включенных в исследование пациентов 6,264 участ­ника были рандомизированы в груп­пу, получавшую инсулин гларгин, доза которого титровалась до нормализации уровня гликемии натощак (целевой уровень < 5,3 ммоль/л). Стартовая доза гларгина определялась в зависимости от уровня ГПН, в дальнейшем дозу повышали в соответствии с принятым алгоритмом. Участники исследования, распределенные в группу стандартной терапии, получали лечение по усмо­трению исследователя в соответствии с принятыми стандартами терапии, включая меры по изменению образа жизни, диету, метформин, сульфонилмочевину и другие ПССП.

С учетом наличия высокого сердечно-сосудистого риска более половины пациентов каждой из групп получали статины, β-адреноблокаторы, 70 % — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или анта­гонисты рецепторов к ангиотензину II в связи с артериальной гипертензией; столько же — антиагрегантную тера­пию. В целом не было отмечено раз­личий между группами по исходной частоте применения указанных пре­паратов.

При анализе динамики показателей углеводного обмена важно отметить, что через год средний уровень ГПН в группе пациентов, получавшей инсу­лин гларгин, составил 5,2 ммоль/л и сохранялся до конца исследования (медиана ГПН 5,2 ммоль/л против 6,0 ммоль/л в группе стандартного лече­ния) (рис. 2). Параллельно уровень HbA_1cв группе гларгина снизился с 6,4 до 5,9 % к концу первого года иссле­дования; достигнутый целевой гликемический контроль поддерживался в течение 6,2 года дальнейшего наблю­дения. В группе стандартной терапии на данном этапе исследования уровень HbA_1c снизился до 6,5 %, различие между группами составило 0,3 % (р < 0,001).

Рисунок 2. Динамика уровня ГПН в исследовании ORIGIN.

В процессе наблюдения средняя доза инсулина гларгин возросла с 0,3 МЕ/ кг/сут на 1-м году терапии до 0,40 МЕ/ кг/сут к 6-му году (т. е. 28 МЕ при массе тела пациента 70 кг).

Оценка отдаленного прогноза за период 6,2 года по первичным конеч­ным точкам не показала принципиаль­ных отличий между группами сравне­ния. Так, частота нефатального инфар­кта миокарда, нефатального инсульта или смерти в результате цереброваску­лярных болезней (1-я комбинирован­ная конечная точка) в группе паци­ентов, получавших инсулин гларгин, составила 2,94/100 пациенто-лет тера­пии, а в группе получавших стандарт­ную терапию — 2,85/100 пациенто-лет терапии (отношение шансов [ОШ] = 1,02; 95 % доверительный интервал [ДИ] - 0,94-1,11; р = 0,63). Частота развития сердечно-сосудистых собы­тий, включенных во 2-ю конечную точку, также оказалась одинаковой в обеих группах: 5,52/100 и 5,28/100 пациенто-лет терапии в каждой из групп соответственно (ОШ = 1,04; 95 % ДИ - 0,97-1,11; р = 0,27). Также были схожими результаты по общей смертности (ОШ = 0,98; 95 % ДИ - 0,90-1,08; р = 0,70). Иначе говоря, инсулин гларгин не оказал статистиче­ски достоверного положительного или отрицательного влияния на фатальные и нефатальные исходы ССЗ по сравне­нию со стандартной терапией в тече­ние периода исследования.

Отсутствовали достоверные разли­чия между группами по другим допол­нительным исходам, включавшим совокупный критерий микрососудистых исходов (ОШ = 0,97; 95 % ДИ - 0,90-1,05; р = 0,43) и смертность по любой причине (ОШ = 0,98; 95 % ДИ - 0,90-1,08; р = 0,70).

Что же следует из этой части иссле­дования ORIGIN? Важным резуль­татом явилось то, что нормализация уровня ГПН в результате терапии гларгином никак не отразилась на исходах ССЗ у участников с ранними стадиями дисгликемии в течение всего периода исследования по всем первым конеч­ным точкам и не сопровождалась уве­личением общей смертности.

Прежде чем делать какие-либо окон­чательные выводы по данному вопро­су, необходимо учесть, что достижения идеального гликемического контроля за данный отрезок времени пациентов с дисгликемией, по-видимому, было недостаточно для значимого влияния на отдаленный прогноз. Эволюция нарушений углеводного обмена сви­детельствует: макрососудистые ослож­нения формируются в течение доста­точно длительного отрезка времени. По всей видимости, на частоте этих тяжелых осложнений эффект лечения сказывается отсроченным; следова­тельно, для получения достоверных данных по снижению атерогенного риска необходим более продолжитель­ный период наблюдения. Например, анализ 13-летнего датского исследова­ния STENO-2 продемонстрировал, что лишь по истечении такого большого срока при многокомпонентном кон­троле СД2 было отмечено достоверное снижение частоты развития ССЗ на 46 % [27]. При оценке патофизиологиче­ской значимости гипергликемии необ­ходимо учитывать, что она редко воз­никает в отсутствие других значимых метаболических нарушений (дислипидемии, артериальной гипертензии, избыточной массы тела), обладающих самостоятельным значением в разви­тии ССЗ, но вместе с тем усиливаю­щих неблагоприятное воздействие друг друга и требующих активной коррек­ции [7, 28]. Все перечисленные обще­признанные факторы риска имели пациенты с дисгликемией, включен­ные в исследование ORIGIN. К тому же не исключено, что роль ведущих факторов риска на разных этапах про­грессирования атеросклероза у боль­ных СД2 может различаться.

В настоящее время продолжается наблюдение за пациентами, участво­вавшими в исследовании ORIGIN и включенными в продленную фазу исследования - ORIGINALE (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention and Legacy Effect).

В ряде других известных исследова­ний показано отсутствие существенно­го влияния даже интенсивной сахарос­нижающей терапии на риск сердечно­сосудистых осложнений у больных СД2 [28, 29]. Это дает основание счи­тать, что лишь комплексное эффектив­ное воздействие на все факторы риска развития и прогрессирования ССЗ помимо достижения нормогликемии позволяет улучшать отдаленный про­гноз заболевания у пациентов с дисгликемией.

Особый интерес вызывают резуль­таты исследования ORIGIN в отноше­нии возможности регресса предиабетических метаболических нарушений. К концу периода наблюдения стало ясно, что применение инсулина гларгин позволяет замедлять прогресси­рование заболевания от стадии пре- диабета к явному СД2 на 28 % (ОШ = 0,72, 95 % ДИ - 0,58-0,91; р = 0,006) и приводит к уменьшению новых случа­ев заболевания. Гипергликемия пред­ставляет собой не только основное метаболическое нарушение при предиабете и СД2, но и главную мишень для фармакотерапии. Инсулин гларгин способствует быстрому устране­нию феномена глюкотоксичности, достижению нормогликемии нато­щак, уменьшению среднесуточную экскурсию глюкозы, что приводит к увеличению секреторного потенциала β-клеток [17-19]. Не исключено, что отмеченный результат может быть свя­зан помимо ликвидации глюкотоксич­ности с другими эффектами инсулина. С этих позиций результаты ORIGIN, свидетельствующие о новом аспекте действия инсулина гларгин, повышают интерес к гипотезе о том, что инсулин обладает антиапоптотическим эффек­том, а также является метаболическим протектором от воздействия различ­ных проапоптотических стимулов на β-клетки [30]. Иначе говоря, терапия дисгликемии способствует прибли­жению к функциональным возмож­ностям β-клеток [31]. Полученные новые данные имеют большое научно­практическое значение и несомненно должны способствовать дальнейшему изучению данного вопроса проде­монстрировавшим, что нормализация гликемии натощак инсулином гларгин и поддержание стабильного уровня НbA_1c, близкого к норме в течение длительного времени, замедляют пере­ход предиабета в явный СД2.

Отдельного внимания заслужива­ет то, что достижение и поддержание уровня HbA_1c, близкого к норме, у больных с дисгликемией, получавших инсулин гларгин (Лантус^®), ассоции­ровалось с низким риском эпизодов гипогликемий. В клинической практи­ке особый интерес всегда представляет анализ побочных эффектов инсулинотерапии, которые, по сути, явля­ются лимитирующими как при инициа-ции, так и при интенсификации сахароснижающей фармакотерапии. К тому же риски гипогликемий - это частое препятствие на пути продол­жения необходимой титрации инсу­лина. Напомним, что в исследование ОRIGIN были включены пациенты, входящие в группу высокого риска ССЗ, с метаболическими нарушения­ми, предшествующими диабету, или с СД2 на ранней стадии. Результаты ORIGIN свидетельствуют о низкой частоте как любого гипогликемического эпизода, так и тяжелых гипо­гликемий у пациентов, получавших инсулин гларгин: у 43 % этих больных гипогликемических эпизодов не было зафиксировано на протяжении всего исследования. В группе пациентов, получавших инсулин гларгин, часто­та тяжелой гипогликемии составила 1 эпизод на 100 пациентов-год, а в груп­пе на стандартной терапии - 0,31 на 100 пациентов-год (р < 0,001). Общая частота гипогликемии в группе паци­ентов, получавших инсулин гларгин, составила 16,7 на 100 пациентов-год по сравнению с 5,2 на 100 пациентов-год в группе стандартной терапии (р < 0,001) (табл. 2).

Таблица 2. Частота эпизодов гипогликемии в исследовании ORIGIN.

На самом деле далеко не во всех ран­домизированных клинических иссле­дованиях (UKPDS, ACCORD, VADT), несмотря на более высокий уровень НbA_1cк концу наблюдения по сравне­нию с уровнем показателя, достигну­того в исследовании ORIGIN, отмече­на низкая частота гипогликемий [28, 29]. По данным этих исследований, снижение уровня НbA_1cсопровожда­лось увеличением частоты гипоглике- мических эпизодов.

Наиболее тяжелые последствия гипогликемий напрямую связаны с сердечно-сосудистой заболевае­мостью и смертностью [29]. Тем не менее гипогликемические эпизоды, частота которых была невысокой на фоне применения гларгина, не оказали отрицательного влияния на прогноз заболевания, о чем свидетельствова­ло отсутствие разницы в отношении сердечно-сосудистых исходов в груп­пах, получавших гларгин или стан­дартную терапию. Следовательно, низ­кий риск гипогликемий на фоне гларгина свидетельствует о возможности не только длительного, но и безопасного контроля гликемии у пациентов с дисгликемией.

Сахароснижающая терапия нередко приводит к прибавке массы тела паци­ентов, что само по себе может влиять на эффективность лечения. Исходно пациенты, включенные в исследова­ние ORIGIN, характеризовались избы­точной массой тела (индекс массы тела 29,8 ± 5,2 кг/м² в группе инсулина гларгин и 29,9 ± 5,3 кг/м2 в группе стандартного лечения). Существенно, что в группе пациентов, получавших инсулин гларгин, наблюдалось неболь­шое увеличение массы тела (на 1,5 кг) за столь продолжительный период наблюдения (более 6 лет). При этом в группе стандартной терапии масса тела пациентов снизилась на 0,5 кг. Иными словами, при длительном применении инсулина гларгин про­цент увеличения массы тела был незначительным. Подобный результат имеет большое значение, ведь уве­личение массы тела у больных СД2 со временем становится одной из причин ухудшения гликемического контроля.

Отсутствие повышения частоты развития рака при применении инсулина гларгин

Известно, что СД2 - это доказан­ный фактор риска различных онко­логических заболеваний (поджелудоч­ной железы, кишечного тракта, эндо­метрия, молочной железы и др.), что неоднократно продемонстрировано в эпидемиологических исследовани­ях [32-34]. В исследовании ORIGIN получены убедительные доказатель­ства того, что длительная терапия инсулином гларгин не увеличива­ет частоту злокачественных новооб­разований, в т. ч. и у пациентов с предиабетом. В этом исследовании не было обнаружено какой-либо связи между применением инсулина гларгин и повышением риска развития любого онкологического заболевания.

Как и следовало ожидать, ни сово­купный анализ по всем видами рака, ни анализ по конкретным типам опу­холей различной локализации не пока­зал повышения риска при длительной терапии инсулином гларгин (табл. 3). Не наблюдалось повышения риска всех видов рака и в совокупности (ОР = 1,00, 95 % ДИ - 0,88-1,13; p = 0,97). Не отмечено повышения риска смерт­ности от рака (ОР = 0,94, 95 % ДИ - 0,77-1,15; p = 0,52).

Таблица 3. Влияние инсулина гларгин vs стандартная терапия на развитие рака разной локализации.

Заключение

Подводя итоги, следует отметить, что со времени открытия инсули­на Ф. Бантингом и Ч. Бестом про­шел почти век, но инсулинотерапия по-прежнему относится к одному из наиболее востребованных и эффек­тивных фармакологических подходов. Именно благодаря результатам иссле­дования ORIGIN в настоящее время инсулин гларгин (Лантус^®) стал наи­более изученным аналогом инсулина в лечении диабета. Это в очередной раз подчеркивает неисчерпаемые возмож­ности инсулинотерапии, особенно на этапе применения современных ана­логов инсулина. В целом же исследова­ние ORIGIN добавило новые важные данные, демонстрирующие потенци­альные преимущества начала терапии инсулином гларгин на более раннем этапе течения СД2.

Основные результаты ORIGIN гово­рят о следующем:

• Длительная терапия инсулином гларгин не сопровождается ухудше­нием показателей безопасности и переносимости.
• Поддержание нормогликемии с помощью инсулина гларгин имеет нейтральное влияние на течение сердечно-сосудистых заболеваний.
• Контроль гликемии, максимально приближенной к нормогликемии, не сопровождается увеличени­ем сердечно-сосудистой и общей летальности у больных с дисгликемией.
• Инсулин гларгин не увеличивает частоту онкологических заболева­ний.
• Раннее применение инсулина гларгин (Лантус®) позволяет не только достигать и длительно поддержи­вать целевой гликемический кон­троль, но и замедлять прогрес­сирование НТГ и НГН в явный СД2.
• Длительная терапия инсулином гларгин пациентов с дисгликемией характеризуется низким риском гипогликемий и незначительной прибавкой массы тела.