Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs In Pediatric Patients: Review Of The Efficacy And Safety


S. B. Yerofeev

CCH № 61, Moscow
Ibuprofen, a derivative of propionic acid, belongs to a group of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Despite the fact that number of NSAIDs has significantly increased in recent years, and now this group has a large number of drugs with different chemical structure, characteristics of action and application, ibuprofen remains the drug of choice for treatment pain and fever, especially in pediatric practice.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой обширную и разнообразную группу лекарственных препаратов, широко применяемых в клинической практике.

Несмотря на то что за последние годы количество НПВС значительно возросло и в настоящее время данная группа включает множество препаратов, отличающихся по химической структуре, особенностям действия и применения, только ограниченное количество представителей группы НПВС остается препаратом выбора для использования в педиатрической практике. К препаратам для применения в педиатрии предъявляют следующие требования: наличие зарегистрированных показаний к использованию в данной возрастной группе в России, наличие проведенных многоцентровых рандомизированных клинических исследований, наличие широкого спектра терапевтического действия, незначительная частота серьезных нежелательных явлений. В настоящее время к применению детьми разрешены: с 1 месяца – парацетамол, с 3 месяцев – ибупрофен, с 2 лет – нимесулид, с 6 – диклофенак.

НПВС имеют несколько классификаций. По химической структуре они включают такие группы препаратов, как салицилаты (ацетилсалициловая кислота); производные пиразолидина (фенилбутазон), индолоуксусной кислоты (индометацин), арилпропионовой кислоты (ибупрофен), фенилуксусной кислоты (диклофенак); фенаматы и оксикамы (пироксикам, мелоксикам); производные пиразолона (метамизол), парааминофенола (парацетамол), гетероарилуксусной кислоты (кеторолак).

По противовоспалительному действию выделяют НПВС со слабой активностью (метамизол, парацетамол, кеторолак), с выраженной активностью (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, индометацин, ибупрофен), некислотные производные (нимесулид, целекоксиб). Выраженность противовоспалительных свойств НПВС коррелирует со степенью ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ) [1].

Механизм действия НПВС заключается в способности ингибировать ЦОГ – фермент, катализирующий превращение свободных полиненасыщенных жирных кислот (арахидоновой) в простагландины (ПГ), а также в другие биологически активные вещества – тромбоксаны и простациклин (ПГI2) [2]. Известно, что существует два основных изофермента ЦОГ, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 – контролирует выработку ПГ, регулирующий целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует в синтезе ПГ при воспалении. Причем ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины) [3]. В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1 [4]. Таким образом, для всех НПВС характерно системное действие.

Сравнительная характеристика НПВС в применении в педиатрии

Разработаны НПВС с преимущественной активностью в отношении ЦОГ-2 (нимесулид) и высокоселективные препараты, ингибирующие только ЦОГ-2 (мелоксикам, целекоксиб). Эти препараты обладают высокой противовосполительной активностью, но при этом у них не выражена анальгетическая и жаропонижающая активность по сравнению с неселективными НПВС. В ходе проводимых клинических исследований коксибов (высокоселективных НПВС) и нимесулида было выявлено, что, несмотря на ослабление нежелательных явлений, связанных с блокадой ЦОГ-1 (ульцерогенность, геморрагический синдром, бронхоспазм), увеличивается количество побочных эффектов, связанных с блокадой ЦОГ-2 (острая почечная недостаточность, гепатотоксичность, нарушение кровоснабжения миокарда)[5].

К сожалению, несмотря на то что нимесулид в США и Европе не зарегистрирован к применению детьми в возрасте младше 12 лет, в России он широко используется в детских формах по показаниям “ревматические заболевания”, “лихорадка” [6].

Поэтому в настоящий момент на отечественном рынке имеется только два препарата (парацетамол и ибупрофен) для применения детьми с раннего возраста в качестве лечения лихорадки, воспаления и боли. Данные препараты обладают хорошей доказательной базой, изученными профилями безопасности и переносимости детьми, одобрены к применению FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США) и EMEA (Европейское агентство лекарственных средств).

Фармакологические свойства ибупрофена

При пероральном приеме ибупрофен частично всасывается в желудке, а затем полностью абсорбируется в тонкой кишке. Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) составляет приблизительно 1–2 часа после приема внутрь таблеток ибупрофена или детской суспензии ибупрофена, хотя, по некоторым данным, для младенцев в возрасте 6–18 месяцев наблюдается более высокий показатель Tmax (3 часа). В плазме человека ибупрофен на 99 % связан с белком. Высокая степень связывания с белком приводит к относительно низкому объему распределения (0,1 л/кг).

Ибупрофен метаболизируется в печени, быстро выводится из плазмы с относительно коротким периодом полувыведения (около 2 часов). Менее 10 % дозы выводится в неизменном виде с мочой. Два основных метаболита – 2-гидроксиибупрофен и 2-карбоксиибупрофен, которые образуются в результате гидроксилирования и последующего окисления ибупрофена, не обладают фармакологической активностью. Экскреция метаболитов с мочой обычно завершается в течение 24 часов с момента приема последней дозы. Полная экскреция ибупрофена и его метаболитов с мочой находится в линейной зависимости от дозировки [7].

При сравнении фармакологических эффектов препаратов следует выделить наличие у ибупрофена противовоспалительных свойств, способности подавлять агрегацию тромбоцитов и способствовать закрытию артериального протока у недоношенных детей в отличие от парацетамола [8]. Проведем сравнение этих НПВС по основным эффектам: анальгетическому, противовоспалительному и жаропонижающему. Существует два механизма анальгетического действия НПВС: центральный и периферический [9]. Периферический механизм осуществляется через действие на ПГ, которые повышают чувствительность болевых рецепторов к физическим и химическим стимулам, например к действию брадикинина, который в свою очередь способствует высвобождению ПГ из тканей. НПВС, блокируя синтез ПГЕ2 и ПГF2α в сочетании с прямым антибрадикининовым действием, препятствуют проявлению альгогенного эффекта [10]. Центральный механизм реализуется благодаря способности НПВС оказывать влияние на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокада ПГЕ2 и ПГF2α в ЦНС), при этом происходит торможение проведения болевых мпульсов к коре [11]. В отличие от ибупрофена парацетамол обладает в основном только центральным механизмом анальгетического действия.

Клинические исследования ибупрофена

В ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность ибупрофена, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. По результатам одного из таких исследований была выведена сравнительная характеристика анальгезирующего действия наиболее часто используемых в клинике НПВС [12]: кеторолак 30 мг > (кетопрофен 25 мг = ибупрофен 400 мг; флурбипрофен 50 мг) > (ацетилсалициловая кислота 650 мг = парацетамол 650 мг = фенопрофен 200 мг = напроксен 250 мг = этодолак 200 мг = диклофенак 50 мг = мефенамовая кислота 500 мг) > набуметон 1000 мг. Исходя из приведенных данных, можно отметить более высокую анальгезирующую активность ибупрофена. При использовании в низких, “безрецептурных” дозах (800–1200 мг/ сут) ибупрофен обладает анальгетическим и противовоспалительным действиями, по профилю безопасности сопоставимыми с парацетамолом. При использовании в высоких дозах (1800–2400 мг/сут), особенно при длительном применении пациентами, страдающими тяжелыми заболеваниями опорно-двигательного аппарата (остеоартрозы), ибупрофен проявляет терапевтический эффект, схожий с таковым коксибов. Данное свойство ибупрофена обусловлено умеренной активностью в отношении ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и коротким периодом полувыведения препарата [13]. В крупномасштабном исследовании PAIN с использованием взрослыми пациентами среднесуточной дозы ибупрофена 1200 мг количество нежелательных явлений было сопоставимым с их количеством в группе плацебо (2,4 против 2,1 %), при этом серьезные нежелательные явления регистрировались в незначительном количестве. По результатам исследования PAIN ибупрофен обладает лучшей переносимостью по сравнению с ацетилсалициловой кислотой и сходной по сравнению с парацетамолом [14]. В России проведено клиническое исследование ибупрофен у пациентов дошкольного и младшего школьного возраста с ювенильными артритами. Дозы ибупрофена, примененные в данном клиническом исследовании, составили 30–40 мг/кг/сут. По результатам исследования отмечено значимое снижение всех параметров воспаления (припухлость сустава, утренняя скованность, СОЭ, количество жидкости в суставах, отек синовиальной оболочки и периартикулярных тканей по ультразвуковой картине) и особенно болевого синдрома. Переносимость ибупрофена была оценена в 95,8 % случаев как хорошая и удовлетворительная [15]. Клинико-экспериментальное изучение эффективности ибупрофена в дозе 800 мг/сут в течение 12 дней оказывает снижение не только интенсивности болевого синдрома (на 4,4 балла по визуальной аналоговой шкале), но и степени отрицательного влияния боли на жизнедеятельность пациентов, повышение порога восприятия боли, а также снижение выраженности сопутствующих болевых проявлений. Ибупрофен эффективен также для детей при наличии у них болевого синдрома, связанного с отитом, тонзилэктомией, головной болью. В крупном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 219 детей с острым средним отитом в возрасте от года до 6 лет было показано, что при использовании ибупрофена только у 7 % детей болевой синдром сохранялся более 48 часов, в группе парацетамола таких детей было 9,6 %, а в группе плацебо – 25,3 % [16]. При применении препарата детьми с тонзиллитом (ангиной) или фарингитом выраженность болевого синдрома при глотании уменьшилась на фоне приема ибупрофена у 76 % пациентов, парацетамола – у 64 %, плацебо – у 43 % [17]. Пусковым звеном гипертермической реакции являются экзогенные пирогены (бактерии, вирусы, токсины, аллергены, медикаменты), которые, попадая в организм, влияют на тепловой центр гипоталамуса через посредство медиаторов лихорадки. Эндогенные пирогены (интерлейкины, фактор некроза опухолей α, интерферон α) – низкомолекулярные белки, вырабатываемые лейкоцитами (моноцитами, макрофагами) после активации их лимфокинами. Эндогенные пирогены действуют на термочувствительные нейроны преоптической области гипоталамуса, где с участием серотонина индуцируется синтез ПГЕ1 и ПГЕ2. Сущность жаропонижающего действия НПВС сводится к торможению передачи возбуждения в ядрах гипоталамуса. Поскольку в поддержании нормальной температуры тела ПГ не участвуют, НПВС не влияют на величину нормальной температуры. Тормозящее действие НПВС на теплорегуляцию выражается также в снижении выделения клетками гипоталамуса серотонина, адреналина, ацетилхолина.

Ибупрофен в дозе 400 мг эффективно снижает повышенную температуру. Из 2626 пациентов, принявших участие в рандомизированном исследовании, 94 % подтвердили высокую эффективность, 91 % – быстроту действия и 81 % – продолжительность действия ибупрофена [18]. В клинических исследованиях установлено, что ибупрофен является более эффективным, чем парацетамол, в снижении очень высокой температуры тела у детей [19]. Этот эффект был продемонстрирован в двойном слепом исследовании в параллельных группах детей, которым при лихорадке применяли однократную дозу ибупрофена 5 и 10 мг/кг, парацетамола 10 мг/кг и плацебо. Ибупрофен в дозе 10 мг/кг снижал температуру тела более эффективно, чем парацетамол в дозе 10 мг/кг, как в подгруппе детей с очень высокой температурой (39,2 °C; р < 0,05), так и у детей всей группы в целом (p < 0,05). В другом исследовании было выявлено достоверно большее снижение температуры тела при применении ибупрофена по сравнению с парацетамолом через 4, 5, 6, 7 и 8 часов после однократного приема препарата [20].

Нежелательные эффекты

Быстрые метаболизм и экскреция ибупрофена в некоторой степени объясняют относительно низкую токсичность ибупрофена по сравнению с некоторыми другими НПВС. В исследовании, включившем 84 192 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, показано, что риск возникновения серьезных побочных эффектов при использовании ибупрофена не выше, чем при применении парацетамола [21]. При этом, по данным исследования BUFS, при приеме ибупрофена риск развития астмы невелик: 80 на 100 тыс. детского населения (95 % доверительный интервал [ДИ] – 55–130). По данным того же исследования, при приеме дозы ибупрофена 5 мг/кг наблюдается парадоксальный протективный эффект в отношении развития астмы по сравнению с парацетамолом или высокими дозами ибупрофена. При этом необходимо помнить, что если у ребенка в анамнезе было ухудшение течения астмы на фоне приема НПВС, препараты данной группы ему противопоказаны [22, 23].

Мета-анализ, выполненный D. Henry и соавт., касался главным образом серьезных осложнений со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, связанных с применением НПВС и являющихся наиболее частыми последствиями лечения данными препаратами. На основании данного мета-анализа авторы расположили широко используемые НПВС в определенной последовательности и сделали вывод, что длительный прием всех этих препаратов приводит к развитию желудочно-кишечных осложнений. Ибупрофен является стандартом для всех НПВС в дозе до 2400 мг/ сут и характеризуется наименьшим риском развития тяжелых желудочно-кишечных осложнений: ибупрофен < ацетилсалициловая кислота < диклофенак < напроксен < индометацин < пироксикам [24]. В исследованиях с моделированием взаимодействия стереоизомеров ибупрофен с соответствующими ЦОГ показано высокое сродство ибупрофена к активному центру ЦОГ-2, чем объясняется низкая ульцерогенная активность и высокая степень безопасности препарата в безрецептурных дозах [25].

В возрасте старше 2 месяцев почки достаточно хорошо развиты, чтобы справиться с выведением ибупрофена посредством клубочковой фильтрации. Исследование, включившее 49 детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет, не показало никаких возрастных различий в скорости всасывания и выведения ибупрофена [26].

Безопасность ибупрофена продемонстрирована в крупномасштабном рандомизированном двойном слепом исследовании [21]. В нем оценивали повышение риска госпитализации детей, по поводу лихорадки получавших ибупрофен в дозе 5 или 10 мг/кг (n = 55 765), по сравнению с детьми, принимавшими парацетамол в дозе 12 мг/кг (n = 28 130). Из включенных в исследование 83 915 детей, данные которых были проанализированы, 795 (1 %) поступили в больницу в течение 4 недель после включения в исследование. Ибупрофен по сравнению с парацетамолом не повышал риска госпитализации, связанного с одним из 4 серьезных исходов лечения, таких как желудочно-кишечное кровотечение, развитие почечной недостаточности, анафилаксия или синдром Рейе.

Данные мета-анализа, проведенного в 2009 г., включившего 24 рандомизированных клинических исследования, показали, что переносимость и безопасность ибупрофена для детей в возрасте до 18 лет схожи с таковыми плацебо, относительный риск составил 1,39 (95 % ДИ – 0,92–2,10) против 1,57 (95 % ДИ – 0,74–3,33) у парацетамола [27].

В 2010 г. появилась обзорная статья об одобрении к использованию внутривенной формы ибупрофена в США для лечения послеоперационной боли, острой боли и лихорадки как более безопасного и лучше переносимого НПВС, в частности, детьми, пациентами с муковисцидозом, пожилыми больными [28]. Это дает возможность использовать данный лекарственный препарат в стационаре, обеспечивая его более высокие биодоступность, скорость наступления эффекта и эффективность.

На российском рынке препарат ибупрофена с торговым названием “Нурофен” (таблетки 200 мг) появился в 1997 г.

В последующем в России были зарегистрированы следующие формы ибупрофена для использования в педиатрии:

• Нурофен для детей (100 мг/5 мл) с клубничным, апельсиновым вкусом;

• Нурофен для детей, суппозитории ректальные, применяемые с 3 месяцев.

Таким образом, ибупрофен (Нурофен для детей, компания “Реккит Бенкизер”) отвечает всем требованиям, предъявляемым к препаратам для использования в педиатрии:

• наличие зарегистрированных показаний к использованию детьми с 3 месяцев;

• различные лекарственные формы (ректальные суппозитории, суспензия);

• формы, которые быстро абсорбируются в желудке и кишечнике;

• быстрое создание пиковых концентраций в плазме; относительно короткий период полуэлиминации и продолжительное действие (8 часов);

• минимальный спектр побочных эффектов при эпизодических и коротких приемах;

• хороший спектр безопасности и переносимости детьми;

• преимущества препарата подтверждены международными многоцентровыми и рандомизированными клиническими исследованиями.

Все эти факты свидетельствуют в пользу выбора ибупрофена (Нурофена) как наиболее оптимального НПВС для лечения болевых синдромов и лихорадки у детей.


About the Autors


Yerofeeva Svetlana Borisovna - clinical pharmacologist, CCH № 61, Moscow


Similar Articles


Бионика Медиа