Cвязь между изменениями слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и циррозом печени (ЦП) была замечена много десятилетий назад. В середине прошлого века D. Jhan ввел в практику термин “гепатогенная язва”. Пептические язвы верхних отделов ЖКТ выявляются среди 5,5–24,0 % больных ЦП, т. е. частота выявления язвенных дефектов,по данным разных авторов, существенно различается. В популяции язвенная болезнь (ЯБ) выявляется реже – в 6,5–10,0 % случаев [1, 2]. Более частое возникновение язвенных дефектов у больных ЦП связывают с токсическим поражением слизистой оболочки желудка (СОЖ) продуктами распада белка, алкоголя, на фоне гипопротеинемии,
ахолии, приема глюкокортикостероидов [3, 4]. Многие исследователи объясняют причину появления язвенных дефектов СОЖ у больных ЦП повышенным накоплением гистамина и гастрина из-за нарушения их инактивации в пораженной печени и как следствие – усилением воздействия на СОЖ кислотно-пептического фактора желудочного сока [1]. Этот фактор имеет большее значение на ранних стадиях развития ЦП. В более позднем периоде из-за преобладания атрофических и дистрофических процессов в СОЖ больных циррозом чаще встречается эрозивное ее поражение.

В 1985 г. McCormack впервые применил термин “портальная гастропатия” (ПГП) при описании изменений СОЖ, развившихся на фоне печеночной портальной гипертензии [5]. Эти изменения обусловлены развитием множества анастомозов между микрососудистым руслом СОЖ и расширенными венами, прекапиллярами пищевода, желудка и кишечника. По классификации McCormack, при гастропатии легкой степени выявляется диффузная гиперемия или т. н. мозаичность – множественные
небольшие участки гиперемии, окруженные тонкой белесоватой ретикулярной сетью. Этот рисунок образно сравнивают с характерным видом змеиной кожи. Другим проявлением ПГП могут быть
небольшие розовые пятна и поверхностная эритема, приводящая к появлению “скарлатиноподобного” рисунка. При гастропатии тяжелой степени выявляются изолированные или сливающиеся красноишневые пятна или диффузные геморрагии, легкая ранимость и кровоточивость слизистой оболочки. Для тяжелой ПГП характерны множественные острые эрозии, в основном расположенные в антральном отделе желудка. Эрозии при ПГП, как правило, не связаны с воспалительными изменениями
СОЖ, они являются следствием нарушений ее микроциркуляции и трофики.

Новый итальянский эндоскопический клуб (NIEK) в 1988 г. предложил макроскопическую классификацию ПГП [6]. Согласно этой классификации выделяют:
1. Мозаичный тип поражения, для которого характерны небольшие полигональные участки розового цвета, окруженные белесовато-желтой углубленной каймой.

2. Красно-точечный тип поражения – небольшие плоские красные точки диаметром менее 1 мм.
3. Вишневые пятна – круглые красные элементы диаметром более 2 мм, незначительно вдающиеся в просвет желудка.
4. Черно-коричневые пятна – элементы неправильной формы, плоские, черного или коричневого цвета, появляющиеся после промывания; причиной их возникновения являются внутрислизистые кровоизлияния.

Изменения СОЖ обусловлены развитием слизистых и подслизистых анастомозов между сосудами пищевода, желудка и кишечника. В целом кровоок в СОЖ у пациентов с ПГП резко усилен по сравнению со здоровыми людьми [7, 8]. Имеет место повышение объема жидкости в СОЖ с одновременным уменьшением степени ее оксигенации, что свидетельствует о застойном характере изменений и может вести к нарушению защитных механизмов СОЖ [9]. При гистологическом исследовании СОЖ сосудистая эктазия прогрессирует от подслизистой оболочки к слизистой [6]. Тяжесть проявлений ПГП коррелирует с венозным портальным давлением. Изменения слизистой оболочки, обусловленные портальной гипертензией, чаще развиваются в желудке, реже – в пищеводе и двенадцатиперстной кишке (ДПК), описано также поражение тонкой и толстой кишки [10].

ПГП опасна развитием желудочного кровотечения. Данные многолетних наблюдений свидетельствуют о нарастании частоты геморрагий с увеличением степени тяжести гастропатии. Так, у пациентов с легкой и тяжелой формами ПГП частота кровотечений регистрируется на уровне 48 и 93 % соответственно. При этом у последней категории больных в слизистой оболочке антрального отдела желудка в большинстве случаев выявляются характерные красно-
вишневые пятна, сосудистые эктазии и острые эрозии [11].

В целом среди всех причин желудочно-кишечных кровотечений ПГП составляет 0,6–0,8 %, а ЦП выявляется у 1,6–6,0 % всех пациентов с гастродуоденальными геморрагиями [12]. При этом ПГП считается второй по частоте причиной гастро-интестинальных кровотечений у больных ЦП после варикозно-расширенных вен, рецидивируя в 62–75 % случаев [13]. Вместе с тем кровотечения при ПГП
чаще всего не являются столь фатально гемодинамически значимыми, как геморрагии из гастроэзофагеальных варикозных вен, но они способствуют прогрессированию гепато-целлюлярной
недостаточности, печеночной энцефалопатии и анемии у больных ЦП.

В развитии язвенных и эрозивных дефектов СОЖ и ДПК у больных ЦП нельзя сбрасывать со счетов и непосредственное повреждающее действие алкоголя. Не секрет, что алкогольный генез ЦП, включая сочетанные алкогольно-вирусные поражения, составляет более половины в современных клиниках.
Этанол, с одной стороны, усиливает кислотообразование, с другой – снижает защитный барьер слизистой оболочки за счет уменьшения выработки простагландинов, увеличения продукции фактора некроза опухоли α и других гуморальных факторов [14].

Говоря об особенностях язвенного процесса у больных ЦП, следует отметить, что язвенные дефекты у
них медленнее рубцуются и чаще рецидивируют, чем язвы у больных ЯБ, не страдающих ЦП. При этом у 70 % пациентов они протекают бессимптомно или малосимптомно, маскируясь прочей типичной клиникой ЦП.

Как уже было сказано выше, гастроэзофагеальные варикозные и эрозивно-язвенные кровотечения являются одним из основных осложнений ЦП, которые усугубляют течение болезни, приводя к нарастанию печеночно-клеточной и печеночно-почечной недостаточности,нередко являясь причиной летального исхода [15, 16]. Летальность при язвенных кровотечениях, в т. ч. при оперативном лечении по поводу кровотечения из язвенных дефектов, среди больных ЦП составляет 41,7–66 % [2, 12]. В целом течение и исход всех видов геморрагических осложнений при ЦП обусловлены, с одной стороны, застойными портально-гипертензионными процессами, с другой – снижением гемостатической и других функций печени [1, 17].

Эрозии и язвы желудка и ДПК у больных декомпенсированным ЦП рассматриваются как осложнение, которое требует неотложной терапии, в первую очередь эффективными кислотосупрессивными средствами, ингибиторами протонной помпы (ИПП), уменьшающими, с одной стороны, альтерацию дистрофичной слизистой оболочки соляной кислотой и пепсином, с другой – при угрозе или развившемся кровотечении, предотвращающими деградацию элементов тромбообразования. Профилактика кровотечений с помощью ИПП у пациентов с декомпенсированным ЦП позволяет уменьшать смертность, заболеваемость и частоту госпитализаций, а следовательно, расходы бюджета на здравоохранение [18]. В настоящее время ИПП являются самым эффективным средством для подавления секреции соляной кислоты и широко используются в лечении многих кислотозависимых заболеваний (КЗЗ). Они также часто используются больными ЦП даже в отсутствие признаков последних с целью предотвращения развития язвенных осложнений у пациентов с варикозно-расширенными венами пищевода или ПГП.

Обсуждается вопрос о возможных нежелательных явлениях на фоне длительного приема ИПП как при КЗЗ, так и у больных ЦП [19,20], прежде всего связанных с активацией пилорического хеликобактера, который транслоцируется из антрального отдела в тело желудка на фоне длительной килотной супрессии. Однако данные, касающиеся больных ЦП, не лишены противоречий [21], а роль Helicobacter pylori в формировании язвенных дефектов СОЖ и ДПК у больных ЦП до сих пор остается невыясненной. Невысокий уровень обсеменения слизистой оболочки H. pylori у больных дуоденальной язвой и ЦП, который выявляется при гистологическом исследовании, дал основание говорить о непричастности H. pylori к патогенезу язвообразования у этих пациентов [22]. Вместе с тем низкие цифры инфицированности H. pylori больных ЦП при морфологическом исследовании могут быть обусловлены диагностическими погрешностями, однако состояние СОЖ при ПГП является неблагоприятной средой для H. pylori [5, 9].

Таким образом, использование ИПП для лечения гастропатий и профилактики их осложнений у больных ЦП является актуальной задачей, требующей всестороннего анализа, в т. ч. и с точки зрения выбора наиболее оптимального препарата лечения больных ЦП и режима его дозирования.

В связи с этим целью нашего исследования явилось изучение эффективности ИПП в комплексной терапии больных ЦП с эрозивно-язвенным поражением СОЖ и ДПК.

Материал и методы

В соответствии с целью исследования мы провели обследование и лечение 34 пациентов с ЦП различной этиологии, имеющих эрозивные и язвенные повреждения СОЖ и ДПК. В группу вошли 12 женщин и 22 мужчины от 18 до 76 лет. Средний возраст составил 51,2 ± 14,9 года. Все обследованные больные имели ЦП различной этиологии в стадии декомпенсации, при этом преобладала алкогольная этиология заболевания (20 пациентов). У 6 больных обнаружено сочетанное алкогольно-вирусное
поражение, у 5 пациентов причиной ЦП явился вирусный гепатит, у 2 – неалкогольный стеатогепатит, а у 1 женщины – болезнь Вильсона–Коновалова. Ни один из пациентов не имел в анамнезе ЯБ, а при поступлении не предъявлял жалоб на боли в эпигастральной области или диспептические явления.

Всем пациентам назначено комплексное лечение, направленное на улучшение состояния: инфузии альбумина, мочегонные средства, коррекцию проявлений печеночной энцефалопатии, электролитных нарушений, β-адреноблокаторы для снижения давления в системе воротной вены. Кроме того, всем пациентам с первого дня лечения в состав указанной комплексной терапии ввели ИПП – пантопразол (Нольпаза) в дозе 20 мг/сут.

Контрольное эндоскопическое исследование пациентов с ЦП проведено через 14–16 дней при улучшении состояния: уменьшении признаков энцефалопатии, выраженности асцита, улучшении биохимических показателей.

Результаты и обсуждение

Тяжесть ЦП при поступлении оценена от 10 до 13 баллов по Child–Pugh. Язвенные дефекты СОЖ были выявлены у 6, ДПК – у 4 пациентов. В остальных 24 случаях верифицировано эрозивное поражение антрального отдела желудка и луковицы ДПК. Язвенные дефекты описывались как поверхностные изъязвления неправильной формы. При этом признаки тяжелой ПГП при эндоскопии выявлены у 3 человек с язвенными поражениями СОЖ и у 1 – с локализацией язвенного дефекта в ДПК (40 % всех язвенных изменений); эрозии на фоне тяжелой ПГП встречались у 14 (58,3 %) из 24 больных. У 2 пациентов с язвенными дефектами и у 7 человек с эрозиями (всего 26,4 %) при первом эндоскопическом осмотре отмечены признаки остановившегося кровотечения – наложения окисленной крови на поверхности эрозивно-язвенных дефектов, только у одного пациента отмечено небольшое количество “кофейной гущи” в просвете желудка.

При контрольном эндоскопическом исследовании у большинства пациентов отмечено улучшение эндоскопической картины: рубцевание язвенного дефекта у 2 больных, эпителизация поверхностного язвенного дефекта – у 4, эпителизация эрозий у 23 обследованных. У 2 больных язвенные дефекты значительно уменьшились в размерах, их края стали плоскими, у 1 пациента остались единичные эрозии.

Таким образом, у 29 (85,3 %) больных произошло полное заживление дефектов слизистой оболочки, еще у 3 (8,9 %) наблюдалось значительное улучшение эндоскопической картины на фоне лучшения общего состояния. У 2 (5,8 %) пациентов (1 с язвенным дефектом, 1 с множественными эрозиями антрального отдела) состояние прогрессивно ухудшалось, и при прогрессировании явлений печеночной недостаточности наступил летальный исход. Признаков кровотечения у данных больных обнаружено не было.

В клиническом плане помимо кислотосупрессивного эффекта чрезвычайно важными свойствами, которые должны учитываться при выборе ИПП для лечения больных ЦП в составе комплексной терапии, должны являться низкий уровень взаимодействия с другими лекарственными средствами, отсутствие кумулятивного эффекта при длительном применении, а также наличие лекарственной формы для парентерального введения, что необходимо для быстрого наступления кислотоингибирующего действия.

Последнее свойство особенно важно при наличии явлений кровотечения. Выбор пантопразола объясняется тем, что у данного ИПП потенциал лекарственных взаимодействий значительно ниже, чем у других представителей данной группы препаратов [23]. Более чем в 50 клинических исследованиях показано, что пантопразол не взаимодействует с большинством часто применяемых лекарственных средств, в т. ч. используемых в терапии ЦП, что позволяет использовать его в комплексном лечении пептических изъязвлений различного генеза [24, 25]. Пантопразол ингибирует ак базальную, так и стимулированную секрецию кислоты. При внутривенном введении 80 мг препарата антисекреторный эффект достигает максимума в течение часа и сохраняется 24 часа. Важным является то, что при применении пантопразола у пациентов с ограниченным функционированием печени и почек (включая пациентов, находящихся на гемодиализе) снижения дозы не требуется. Как и у здоровых пациентов, период полувыведения пантопразола является коротким. Диализируется только очень небольшая часть препарата. Клинические исследования с пантопразолом не выявили индукции или ингибирования ферментов печени человека. Пантопразол в отличие от омепразола и эзомепразола не аккумулируется в организме после приема повторных доз. Линейная фармакокинетика пантопразола приводит к увеличению AUC (Area Under the Curve) с коэффициентом 2,75 у пациентов с тяжелым ЦП после введения 20 мг по сравнению со здоровыми добровольцами после введения 40 мг. Таким бразом, суточная доза пантопразола для пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, как правило, не должна превышать 20 мг [26, 27].

Выводы

1. ИПП высокоэффективны для заживления эрозивно-язвенного поражения СОЖ и ДПК у пациентов с декомпенсированным ЦП.
2. Препаратом выбора для профилактики и лечения эрозивного гастродуоденита и язвенного поражения СОЖ желудка и ДПК у пациентов с декомпенсированным ЦП является ИПП пантопразол в суточной дозе 20 мг.