Многочисленные данные о гепатотоксическом действии различных лекарственных средств (ЛС) позволяют сделать вывод, что медикаментозные поражения печени являются одной из важнейших проблем современной гепатологии. Анализ спонтанных сообщений, полученных Новозеландским центром по мониторингу побочных реакций с 1974 по 1994 г., показал, что 4,2 % всех выявленных побочных реакций составили лекарственные поражения печени (ЛПП) [1]. По данным французских исследователей, частота лекарственной гепатотоксичности (ГТ) в 2002 г. составила 13,9 ± 2,4 (стандартизованная – 8,1 ± 1,5) на 100 тыс. человек, что оказалось в 16 раз выше, чем предполагалось на основании спонтанных сообщений о побочных реакциях. В целом ЛПП составляют около 10 %
от всех побочных явлений, связанных с применением ЛС. Наиболее часто ЛПП вызывают антибактериальные, психотропные, гиполипидемические и нестероидные противовоспалительные
препараты [2]. В США ЛПП являются причиной 2,5–5,0 % случаев остро развившейся желтухи и более 50 % случаев острой печеночной недостаточности [3, 4]. В странах Европы этот показатель составляет 3,0–4,0 % [5].

В печени осуществляются активация и распад большинства противоопухолевых ЛС, токсические метаболиты которых могут в свою очередь оказывать повреждающее действие на этот орган. Частота ГТ при проведении химиотерапии варьируется от 14,3 до 100 % [6–10]. Подобная вариация может быть обусловлена различными механизмами действия цитостатических агентов, а также различиями в
методах и критериях выявления ГТ [11]. С целью унификации в настоящее время используются критерии ГТ Национального института изучения рака США (табл. 1).

Таблица 1. Общие критерии ГТ.

В развитии ГТ важную роль играют активация процессов перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантной защиты и повышение активности лизосомальных ферментов. Изменения в антиоксидантной системе приводят к накоплению высокотоксичных продуктов перекисного окисления липидов, нарушающих общий гомеостаз организма. Антиоксиданты – это вещества, которые, вступая в
реакции со свободными радикалами, образуют соединения с малой реакционной способностью, тем самым прерывая цепной процесс. К защитным антиоксидантным факторам относятся ферменты супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза, а также эндогенные антиоксиданты,
такие как витамин Е, аскорбиновая кислота, цистеин, ретинол, каротин, мочевая кислота, билирубин, церулоплазмин, ферритин, флавоноиды и др. Первый ферментативный путь представлен супероксиддисмутазой и каталазой, второй – системой глутатиона. Неферментативная регуляция
свободно-радикального окисления в организме осуществляется и металлопротеинами, среди которых наиболее значим церулоплазмин [12–14]. Изучено участие монооксидаз в метаболизме большей части цитостатических средств: снижение эффективности этой ферментативной системы способствует накоплению токсических продуктов обмена, оказывающих негативное влияние на течение биохимических процессов и функциональное состояние печени [6, 8, 12]. Особую роль в процессах детоксикации играет группа связанных с глутатионом ферментов, катализирующих конъюгирвание тиоловых групп с токсикантами [15, 16].

Ключевым медиатором деструкции клеточных мембран наряду с супероксид-анионом и гидроксильным радикалом является оксид азота. С одной стороны, генерирование молекулы, имеющей неспаренный электрон, является необходимым клеточным гомеостатическим процессом, с другой – эта молекула потенциально токсична, т. к. при взаимодействии с супероксиданионом оксид азота образует перокси

нитрит, который может продуцировать высокореакционные гидроксильные радикалы, способствуя развитию оксидативного стресса [12, 17].

При поражении печени ЛС, метаболизирующимися в ней, возникает эффект “обратной связи”, когда вследствие нарушения функции гепатоцитов в плазме крови повышается концентрация используемого препарата, что усиливает ГТ. Особую опасность это приобретает при использовании цитостатических средств, выделяющихся с желчью [6, 18]. При этом факторы, предрасполагающие к развитию ЛПП, зависят как от фармакологических свойств ЛС, так и от индивидуальных особенностей организма больного (табл. 2).

Таблица 2. Факторы, предрасполагающие к развитию лекарственной ГТ.

ЛПП на фоне проведения химиотерапии безусловно является проявлением лекарственной ГТ и имеет свои особенности. Наряду с перечисленными выше факторами, предрасполагающими к развитию ЛПП, для ГТ на фоне противоопухолевой терапии выявлены и другие факторы риска: полипрагмазия,
табакокурение, алкоголизм, ожирение, метаболический синдром, метастазы в печени, исходное повышение уровня трансаминаз, билирубина любой этиологии [19–22]. Важен своевременный учет факторов риска, ранних и поздних проявлений ГТ, т. к. незамедлительно начатая их коррекция позволяет минимизировать выраженность отсроченных токсических реакций, значимость которых возрастает по мере улучшения отдаленных результатов лечения онкологических больных.

Противоопухолевые препараты могут вызывать все виды повреждений печени, причем до 90 % случаев ГТ включают острый лекарственный гепатит, острый холестатический гепатит и смешанный гепатит [24, 25].

К химиотерапевтическим средствам, потенциально способным вызывать различные виды поражения печени, относятся [21, 24, 26]:
1. Алкилирующие агенты (циклофосфамид, тиофосфамид) – могут приводить к развитию центролобулярного или перипортального повреждения, холестаза, в ряде случаев на фоне холестаза развивается воспаление.
2. Антиметаболиты (фторурацил, меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин) – способны вызывать развитие венооклюзионной болезни, холестаза и оказывают непосредственное цитотоксическое действие на гепатоциты.
3. Производные нитрозомочевины (кармустин, ломустин) – приводят к истощению внутрипеченочных запасов глутатиона, что увеличивает риск оксидативного повреждения печени.
4. Противоопухолевые антибиотики (доксорубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин, митоксантрон) – способны повреждать мембрану гепатоцитов с образованием свободных радикалов.

5. Винкаалколоиды, таксаны – потенциально вызывают различные токсические повреждения печени,
включая НАСГ.
6. Производные платины – могут вызывать жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ),
веноокклюзионную болезнь.
7. Интерфероны, интерлейкины – активируют T-киллеры и увеличивают экспрессию провоспалительных цитокинов, а также могут вызывать прямое токсическое повреждение
гепатоцитов.
8. Гормональные средства (тамоксифен, антиандрогены) – могут приводить к развитию холестаза.
9. Таргетная терапия (бевацизумаб) – способна вызывать синусоидальную дилатацию.

Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований демонстрируют значимый
терапевтический эффект коррекции лекарственной ГТ при использовании препаратов группы гепатопротекторов [3, 6, 18]. Само понятие “гепатопротекторы” по определению является нестрогим и достаточно произвольно трактуется разными специалистами. Как следует из названия, данные препараты должны каким-то универсальным способом защищать печеночную клетку при самых различных механизмах повреждения [23]. В наиболее распространенном понимании
ЛС этого класса независимо от механизма действия повышают функциональную способность клеток печени к синтезу, детоксикации и выведению различных биологических продуктов, поддерживают устойчивость гепатоцитов к различным патогенным воздействиям и стимулируют их регенерацию. Согласно экспериментальным данным, многие из используемых в настоящее время гепатопротекторов
обладают противовоспалительными, антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами, а также препятствуют прогрессированию фиброза печени. Действие некоторых таких препаратов изучалось в неконтролируемых исследованиях [3, 19].

Согласно результатам ряда работ [12, 14, 27], с точки зрения доказательной медицины к числу наиболее эффективных препаратов для коррекции ГТ относится адеметионин (S-аденозил-
L-метионина). Выделяют 7 эффектов адеметионина: детоксикационный, антиоксидантный, холеретический, холекинетический, антидепрессивный, нейропротективный, регенерирующий [12]. Адеметионин участвует в трех наиболее важных метаболических процессах: трансметилировании,
транссульфурировании и аминопропилировании (см. рисунок). Эти метаболические реакции происходят во всем организме, однако основная часть адеметионина синтезируется и расходуется в печени.

Рисунок. Основные метаболические пути с участием Гептрала (адеметионина).

Адеметионин – природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина. Это кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп. Впервые он был описан в Италии Г.Л. Кантони в 1952 г. S-аденозилметионин образуется из АТФ и метионина под воздействием
фермента метионинаденозилтрансферазы. Большинство поражений печени приводит к снижению активности этого энзима, что закономерно влечет за собой нарушения продукции адеметионина и хода биологических реакций.

Клинические исследования эффективности адеметионина при лечении больных с заболеваниями печени и печеночным холестазом были начаты в последнее десятилетие прошлого

века. Пожалуй, первым представительным было двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности лечения 220 больных с заболеваниями печени, подтвержденными биопсией. Критериями включения были по меньшей мере двукратное повышение уровней общего и конъю-
гированного билирубина, активности ЩФ в сыворотке крови. Больные получали 1600 мг препарата или плацебо внутрь. Была доказана эффективность адеметионина в отношении клинико-лабораторных проявлений холестаза по сравнению с плацебо. В последующем мета-анализ клинических исследований заболеваний, протекающих с холестазом, проведенный итальянскими авторами, выявил эффективность препарата при внутрипеченочном холестазе беременных [28, 29]. Была продемонстрирована способность адеметионина снижать литогенные свойства желчи по данным оценки индекса насыщения желчи холестерином.

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включившем 420 пациентов с острыми и хроническими заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза в 12 итальянских центрах, больные принимали адеметионин или плацебо в течение 2 недель в дозе 800 мг/сут. Далее пациенты, попавшие в группу адеметионина и ответившие на терапию, получали его по 1600 мг/сут перорально в течение 8 недель или плацебо. Отмечен ответ
на терапию у 60 % больных, принимавших адеметионин, против 34 % в группе плацебо. Снижение кожного зуда выявлено у 77,6 % пациентов против 27,8 % в контрольной группе. При увеличении продолжительности лечения отмечено продолжающееся снижение уровней общего билирубина и ЩФ, в то время как в группе плацебо эти показатели достоверно повышались [30].

В контролируемом открытом исследовании, включившем 640 пациентов с внутрипеченочным холестазом на фоне хронических заболеваний печени, адеметионин назначался по 500 мг/сут внутримышечно или 800 мг/сут внутривенно в течение 15 дней. После 7 дней лечения снижение уровня билирубина и активности ЩФ было обнаружено у 39 % пациентов 1-й группы и 43 % – 2-й, в конце лечения снижение уровней билирубина и ЩФ выявлено у 61 и 62 % больных, кожный зуд уменьшился или исчез у 74 и 69 % пациентов, снижение или исчезновение усталости отмечено у 72 и 69 % больных соответственно [31].

Показательными являются результаты открытого многоцентрового исследования, включившего 371 больного хроническим гепатитом и компенсированным циррозом печени (класс A по Child-
Pugh) в 62 центрах. У всех пациентов отмечено стабильное повышение уровня общего билирубина в 2 раза ≥ нормы или связанного билирубина > 50 % от общего билирубина и/или ЩФ в 2 раза > нормы и наличие хотя бы одного из перечисленных симптомов: усталость, кожный зуд, желтуха. В иссле-
довании выделяли две фазы: короткого и длительного лечения. В первой фазе все пациенты получали адеметионин в течение 8 недель: 2 недели внутримышечно и 6 недель перорально. Во второй фазе 103 пациента получали второй 8-недельный курс, 54 – второй и третий 8-недельный курсы. К концу
1-го курса динамика уровней общего и связанного билирубина, ЩФ, ГГТП, АСТ и АЛТ была статистически достоверной. Зафиксировано достоверное уменьшение количества пациентов, у
которых отмечены желтуха (с 43,6 до 11,9 %), сонливость (с 73,5 до 33,1 %), нарушение внимания (с 50,7 до 17,2 %), депрессия (с 55,6 до 22,8 %). Наиболее выраженный эффект имел место после
первого курса лечения, однако и при последующих курсах было зафиксировано продолжение положительной динамики [32].

Также было проведено рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое многоцентровое
исследование, в которое были включены 123 пациента с алкогольным циррозом печени, разделенных на 2 группы, в течение 2 лет принимавших 1200 мг адеметионина или плацебо. Смертность и необходимость в трансплантации печени к концу лечения в основной группе составила 16 против 30 % в группе плацебо (p =0,077), а у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по Child-Pugh)
показатель составил 12 против 29 % (p = 0,025) [33].

Анализировались и другие возможности применения S-аденозилL-метионина, в основном в открытых сравнительных исследованиях и обзорах научной литературы. Была доказана высокая эффективность
и безопасность препарата в лечении алкогольной болезни печени, НАСГ, заболеваний печени с холестазом, цирроза печени и хронического вирусного гепатита с синдромом холестаза. Во всех исследованиях эффективность препарата превышала 60 %, у больных отмечено снижение частоты и
интенсивности желтухи, кожного зуда, депрессии, улучшение качества жизни, падение уровня маркеров цитолиза и холестаза, частоты летальных исходов. Переносимость адеметионина оценивалась как хорошая, побочные эффекты в виде кратковременной бессонницы, тошноты, потливости регистрировались для небольшого числа больных. Все эти факторы определяли высокую
приверженность к лечению пациентов, принимавших препарат.

Ряд проведенных работ, большая часть которых имеет высокую степень доказательности, посвящен эффективности адеметионина в лечении и профилактике лекарственной ГТ. Причем особую значимость имеют работы по коррекции ЛПП при лечении онкологических больных, когда отмена препарата, вызвавшего лекарственную ГТ, значительно ухудшает эффективность лечения основного заболевания и как следствие – прогноз жизни.

В отечественном открытом клинико-биохимическом исследовании, проведенном в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, наблюдались 44 больных гемобластозами с печеночно-клеточной недостаточностью в результате лекарственной ГТ. В схемы лечения был включен адеметионин (Гептрал) в дозе 400–800 мг внутривенно либо внутри- мышечно или по 400–800 мг перорально 2 раза в сутки до устойчивой нор-
мализации функционального состояния печени. Продолжительность курса лечения составила не менее 30 дней. При необходимости курс терапии продлевался. Пациентам с факторами риска ГТ препарат назначали на весь период химиотерапии. В период восстановления гемопоэза в отсутствие
осложнений отмечена тенденция к снижению уровней маркеров синдромов холестаза и цитолиза (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубин), нормализация уровня малонового диальдегида до исходных значений. Клиническое состояние пациентов начинало улучшаться к 8–14-му дню лечения и характеризовалось нормализацией ритма сна или значительным уменьшением дневной сонливости, улучшением памяти, общего самочувствия, ослаблением астенического синдрома и признаков депрессии, повышением
антидиспепсического эффекта. У 50 % больных нормализовались показатели психометрических тестов, у остальных пациентов – улучшились [12]. Авторы отметили, что протективное действие
адеметионина позволяет сократить число вынужденных изменений протоколов полихимиотерапии, связанных с поражением печени, у большинства больных.

Полученный эффект позволил данному коллективу авторов продолжить исследование в группе из 60 больных с увеличением дозы Гептрала до 800–1600 мг внутривенно или внутримышечно либо перорально в суточной дозе 800/1200–1600 мг. Назначение адеметионина способствовало нормализации редоксного статуса со снижением уровней оксида азота, супероксиддисмутазы, малонового диальдегида и повышением значений глутатиона и глутатион-S-трансферазы. На этом фоне отмечено достоверное снижение уровней маркеров цитолиза и холестаза [14].

В продолжение изучения эффективности применения Гептрала для профилактики и лечения ГТ у онкологических больных в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН было проведено клиническое наблюдение по применению препарата в группе из 19 пациентов с нормальным исходным уровнем трансаминаз. Из них колоректальный рак был диагностирован у 12 больных, рак молочной железы (РМЖ) – у 3, рак желудка – у 2, рак яичников – у 1, рак правого надпочечника – у 1. Адеметионин назначался при развитии ГТ внутрь по 400 мг 2 раза в день в течение минимум 4 недель. Результаты лечения продемонстрировали, что препарат нормализует уровень трансаминаз у 100 % пациентов с 1-й степенью ГТ за 4–6 недель без изменения схем полихимиотерапии. У больных со 2-й степенью ГТ назначение препарата позволяло удерживать уровень трансаминаз на нижней границе вариаций при данной степени ГТ, также без изменения схем полихимиотерапии [24].

Доказательной является серия работ, проведенных итальянскими исследователями, посвященная профилактике и коррекции лекарственной ГТ у онкологических больных. Заслуживают внимания результаты открытого исследования эффективности использования адеметионина у 50 больных с колоректальной карциномой (38) и раком молочной железы (12) и впервые развившейся ГТ на фоне
лечения комбинацией ралтитрексида и оксалиплатина, а также FOLFIRI (фторурацил + лейковорин + иринотекан) и CMF (циклофосфамид + метотрексат + фторурацил). Все пациенты получали адеметионин 400 мг 2 разав сутки. К концу 2-й недели на лечение ответили 70 % больных, у которых
отмечено достоверное снижение уровней АСТ, АЛТ и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Эффективность препарата была одинаковой у пациентов с наличием и отсутствием метастазов в печень. Защитный эффект сохранялся на протяжении последующих курсов химиотерапии, значительно снижая частоту переноса курсов или снижения дозы химиотерапевтических препаратов в связи с повышенным уровнем трансаминаз [34].

В 2011 г. опубликованы результаты ретроспективного исследования роли адеметионина в профилактике ГТ у 105 пациентов с колоректальным раком, получавших адъювантную терапию FOLFOX (фторурацил + лейковорин + оксалиплатин). Больные были рандомизированы в 2 группы: в группе сравнения они получали только полихимиотерапию, в основной группе 60 пациентов в течение всего курса химиотерапии получали также адеметионин по 400 мг 2 раза в сутки внутривенно. ГТ регистрировалась значительно и достоверно реже в группе, получавшей адеметионин, причем тяжесть ее была значительно ниже, чем в группе сравнения. Соответственно, в первой группе перенос курса, снижение дозы препаратов или отмена лечения имели место у 71 % больных, тогда
как в группе, получавшей адеметионин, нарушения протокола лечения были только в 14 % случаев. К концу лечения адеметионином выявлено достоверное снижение таких маркеров цитолиза и холестаза, как АСТ и АЛТ, ГГТП, общий билирубин. Уровни ЩФ и ЛДГ также имели тенденцию к снижению [35].

Подобный дизайн исследования применялся и при наблюдении за 78 больными метастатическим колоректальным раком. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: 46 больных получали бевацизумаб + режим XELOX (оксалиплатин + капецитабин) в течение 3 недель, а 32 пациентам помимо противоопухолевого лечения внутривенно вводили адеметионин по 400 мг 2 раза в сутки. Медианы всех маркеров ГТ, кроме ЩФ, во второй группе были достоверно ниже, чем в первой. Как и
в исследовании [35], ГТ регистрировалась достоверно реже в группе, получавшей адеметионин, причем тяжесть ее была значительно ниже, чем в группе сравнения. Изменение протокола лечения в виде переноса курса, снижения дозы, отмены химиотерапии в первой группе регистрировалась у всех
100 % больных против 37,5 % во второй группе [36].

В заключение приводим результаты проведенного нами ретроспективного многоцентрового исследования случай–контроль на модели комбинированного и комплексного лечения РМЖ. Всего было проанализировано более 4200 архивных историй болезни и 2900 амбулаторных карт больных
РМЖ в 4 клиниках Москвы и Самары с 1993 по 2003 г. В исследование были включены 1643 больных, пролеченных/проконсультированных в соответствии с медико-экономическими стандартами РМЖ.

Всего острая ГТ в соответствии с критериями Национального американского института по изучению рака при обязательных визитах выявлена у 439 (26,7 %) больных. Только у 158 (36,0 %) пациенток из их числа в связи с выявленной во время плановых визитов ГТ были приняты меры по ее коррекции.

Полученные данные позволяют сделать вывод о высокой частоте лекарственной ГТ при проведении химиотерапевтического лечения у онкологических больных. Они настоятельно требуют проведения корригирующего назначения гепатопротекторов. Получена большая доказательная база, свидетельствующая о высокой эффективности применения адеметионина для данных больных. Подтверждена целесообразность назначения препарата пациентам с факторами риска ГТ. Причем наиболее эффективной, по-видимому, является двухэтапное назначение адеметионина (Гептрала): вначале внутривенное введение с последующим переходом на пероральный длительный прием.