Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), как правило возникающая у пациентов с метаболическим синдромом, абдоминальным ожирением и сахарным диабетом типа 2, часто встречается в общей популяции, зачастую в ассоциации с сердечнососудистыми заболеваниями.

Так, по данным Bellentani и соавт., НАЖБП обнаруживается при проведении ультразвукового исследования печени (УЗИ) у 20–30 % всех пациентов [1, 15]. По результатам обследования с использованием более чувствительного метода – магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) – распространенность НАЖБП достигает 34 %, у большинства этих лиц сывороточная активность аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз остается нормальной [2]. Наличие НАЖБП, очевидно, всегда сопряжено с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений.

НАЖБП сопутствует не только абдоминальное ожирение, но и утолщение слоя эпикардиальной жировой ткани – маркера высокого сердечнососудистого риска[3]. Наряду со стеатозом печени в качестве одной из стадий НАЖБП рассматривают неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), который, как правило, отражается повышением плазменной активности печеночных трансаминаз.

В связи со скудостью или отсутствием клинической симптоматики НАЖБП часто диагностируется случайно – при проведении УЗИ органов брюшной полости или биохимического анализа крови. У пациентов с ожирением, сахарным диабетом и метаболическим синдромом следует обращать внимание на неспецифические симптомы НАЖБП, такие как ощущение тяжести и боли слабой интенсивности в правом подреберье, диспепсия, слабость, быстрая утомляемость. Обнаруженное при перкуссии и пальпации увеличение печени также должно насторожить врача.

Определенные трудности могут возникать и при проведении лабораторно-инструментального обследования пациентов с НАЖБП. В первую очередь это связано с неоднозначностью трактовок уровней печеночных ферментом в сыворотке крови, особенно АЛТ и АСТ как основных маркеров воспалительной реакции, подтверждающих наличие у пациента НАСГ. Повышение активности АЛТ и АСТ не всегда отражает истинный масштаб поражения печеночной паренхимы [4]; в частности, нередки случаи, когда НАСГ вообще протекает без повышения уровня печеночных трансаминаз. Поэтому некоторыми авторами поднимается вопрос о пересмотре верхнего значения их нормы – снижении ее до 30 ЕД/мл для мужчин и 19 ЕД/мл – для женщин [5].

При трактовке значения уровня γ-глутамилтранспептидазы следует учитывать, что это неспецифический маркер, повышающийся при болезнях сердца, заболеваниях печени различной этиологии; кроме того, его рассматривают как маркер высокого риска сердечно-сосудистой смерти [6].

При проведении УЗИ характерными для стеатоза печени считаются увеличение “яркости” паренхимы (эхогенность паренхимы печени превышает таковую почек), носящей диффузный характер, нечеткость сосудистого рисунка. Как правило, специалисты по УЗИ определяют степень эхогенности паренхимы печени визуально – “на глаз”, однако этот способ имеет ряд недостатков: во-первых, правильная визуальная оценка эхогенности паренхимы возможна только при наличии опыта проведения УЗИ; во-вторых, при содержании жира менее 30 %, что имеет место при умеренном стеатозе и фиброзе, диагностическая ценность метода заметно снижается [7]; в-третьих, визуальный метод не может быть использован для оценки состояния печени в динамике. В связи с этим все большее распространение получает метод количественной оценки глубины затухания “столба” эхо-сигнала, измеренного в режимах с усилением и без усиления. Немаловажно, что этот метод позволяет динамически оценивать изменения печеночной паренхимы.

В диагностике НАЖБП все шире применяются такие методы визуализации, как компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная (МРТ) томография. Основной признак стеатоза печени, выявляемый при КТ, – это неоднородное снижение плотности печеночной паренхимы по сравнению с паренхимой селезенки и почек. При снижении плотности паренхимы печени более отчетливо визуализируются внутрипеченочные сосуды, что служит дополнительным КТ-признаком накопления жира, особенно при использовании внутривенного контрастирования. Однако применение внутривенного контрастирования с целью верификации диагноза стеатоза не всегда оправданно, т. к. контрастное вещество повышает плотность тени не только паренхимы печени, но и других органов, что затрудняет сравнительный анализ. Кроме того, трактовка результатов исследования при использовании режима контрастирования зависит от протокола исследования и времени его проведения относительно введения контрастного вещества [8].

КТ и МРТ могут с успехом использоваться в диагностике фокального стеатоза. Часто участки фокального стеатоза необходимо дифференцировать с солидными опухолями печени или метастазами. В отсутствие КТ или МРТ определенной диагностической ценностью обладает допплеровское исследование кровотока в печеночных сосудах. В отличие от опухолей участки стеатоза не деформируют нормальные сосуды печени, в них не визуализируется также кровоток. Используя МРТ, можно количественно определить фракцию жира с достаточно высокой корреляцией с морфологическим исследованием. При оценке прогрессирующих форм НАЖБП, таких как фиброз и цирроз, в настоящее время определенные перспективы связывают с методом эластометрии, позволяющим оценивать наличие фиброза печени при генерации вибрационных импульсов и компьютерном анализе их отраженных волн.

На кафедре пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова (заведующий академик РАМН – профессор В.Т. Ивашкин) было проведено изучение сравнительной достоверности показателей эластометрии и данных морфологического исследования ткани печени у больных хроническими вирусными гепатитами на разных стадиях фиброза. Полученные результаты подтвердили диагностическую точность эластометрии на далеко зашедших стадиях фиброза печени [9]. Успех применения метода эластометрии при хронических вирусных гепатитах позволяет надеяться на возможность его использования у пациентов с фиброзом и циррозом печени.

Однако “золотым стандартом” диагностики прогрессирующих форм НАЖБП по-прежнему остается пункционная биопсия печени с последующим морфологическим исследованием биоптата. Биопсия позволяет верифицировать диагноз, устанавливать степень активности воспалительного процесса, определять стадию фиброза.

Несмотря на то что НАЖБП постепенно становится самым распространенным заболеванием печени, к настоящему времени отсутствуют четкие рекомендации по ее лечению. Практически все проведенные исследования по эффективности различных препаратов при НАЖБП включали малое число больных, использовали “мягкие” конечные точки (биохимические показатели или данные биопсии, а не уровень смертности и частоту осложнений); кроме того, во многих из них отсутствовали контрольные группы.

Тем не менее с позиций лечения больных НАЖБП не вызывает сомнения целесообразность оптимизации пищевого рациона и режима физических нагрузок, снижения повышенной массы тела (в т. ч. медикаментозного), применения препаратов, увеличивающих чувствительность периферических тканей к инсулину, а также полиненасыщенного фосфатидилхолина, желчных кислот, блокаторов рецепторов ангиотензина II и антигиперлипидемических препаратов. Лечение, очевидно, должно быть максимально активным на стадии НАСГ. Показано, что применение препаратов, нормализующих показатели, характеризующие обмен липопротеидов, может оказывать положительное действие на биохимические и гистологические признаки НАСГ [10]. Патогенетически оправданно назначение при стеатогепатите любой этиологии препаратов с антиоксидантной активностью – эссенциальных фосфолипидов (Эссенциале форте Н), адеметионина, бетаина, α-токоферола [11]. В частности, показано, что эссенциальные фосфолипиды способны уменьшать степень воспалительной активности при НАСГ.

Гепатопротекторными свойствами обладает и урсодеоксихолевая кислота. Кроме того, недавно показано, что желчные кислоты играют важную роль в регуляции обмена липидов и углеводов за счет активации фарнезоид-Хрецептора и рецептора TGR-5.

На кафедре пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова было проведено исследование с целью изучения особенностей клинического течения, диагностики и лечения артериальной гипертензии (АГ) у больных НАСГ [14].

Задачи этой работы включали изучение клинических особенностей течения АГ у больных с НАСГ, оценку размеров камер сердца, степени гипертрофии стенок миокарда и основных показателей нарушения диастолической функции у больных АГ с НАСГ; а также разработку оптимального алгоритма лечения АГ у больных НАСГ.

В исследование были включены 60 пациентов с АГ в сочетании с НАСГ (группа I) и 44 больных АГ без указаний на НАЖБП (группа II).

У всех пациентов, включенных в исследование, определялись основные показатели диастолической и систолической функций левого желудочка с проведением допплеровского анализа, им также производилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД).

В рамках исследования пациенты были рандомизированы в группы с различными режимами антигипертензивной терапии (основанные на ингибиторах АПФ или других антигипертензивных препаратах) для оценки их сравнительной эффективности и безопасности.

Группа больных АГ в сочетании с НАСГ была разделена на три подгруппы, получавшие лизиноприл в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами (подгруппа I/1); получавшие каптоприл в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами (подгруппа I/2), и другие антигипертензивные препараты, но не ингибиторы АПФ (подгруппа I/3).

Пациентам из группы II также проводили антигипертензивную терапию.

Больные, находившиеся на стационарном лечении, получали назначенные антигипертензивные средства в условиях отделения кардиологии минимум в течение 2 недель, а затем продолжали прием препаратов дома минимум до контрольного визита спустя 12 недель. Всем больным до начала лечения и спустя 12 недель после назначения антигипертензивной терапии в соответствии с протоколом исследования проведено СМАД и биохимическое исследование крови, включая липидный спектр.

Было установлено, что для больных АГ в сочетании с НАСГ в сравнении с группой контроля более характерны такие клинические признаки, как увеличение печени (p < 0,001), одышка (p < 0,001), тахикардия (p = 0,04). При этом, как и ожидалось, у пациентов со стеатогепатитом в сравнении с контрольной группой без НАЖБП значительно выше были уровни АЛТ (71 ± 34 против 22 ± 9 ЕД/л; р < 0,001), АСТ (68 ± 33 против 20 ± 9 ЕД/л; р < 0,001)

Кроме того, в ходе работы было показано, что у пациентов с НАСГ отмечена более тяжелая АГ с более высокими показателями систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, чем у больных без НАЖБП (181 ± 25 против 154 ± 25 и 131 ± 14,5 против 116 ± 13 мм рт. ст. соответственно; р < 0,001).

У больных АГ в сочетании с НАСГ также отмечены более высокие значения показателей, отражающих ИР – уровней глюкозы крови (5,9 ± 2,0 против 4,8 ± 2,5 ммоль/л), инсулина (25 ± 13 против 17 ± 10 пмоль/ мл) и С-пептида (1977 ± 576 против 1487 ± 482 пмоль/мл), в отношении различий указанных параметров был достигнут уровень высокой статистической достоверности (р < 0,001).

В группе больных со стеатогепатитом были обнаружены значимые корреляции между уровнями инсулина и С-пептида (р = 0,80). Уровни С-пептида, инсулина и глюкозы тесно коррелировали с индексом массы тела (р = 0,71, р = 0,65 и р = 0,52 соответственно) и отношением окружность талии/окружность бедер (р = 0,61, р = 0,52 и р = 0,70 соответственно). Были также выявлены тесные положительные корреляционные связи между уровнями трансаминаз и показателями ИР: АСТ и С-пептидом (р = 0,62), АСТ и инсулином (р = 0,39), АЛТ и С-пептидом (р = 0,30), свидетельствующие, что ИР является одним из определяющих факторов развития стеатогепатита. Эти зависимости раскрывают значение ИР в развитии заболеваний печени, которая оказывается главным “органом-мишенью” при метаболическом синдроме, ассоциирующемся с развитием НАСГ. Полученные результаты позволяют утверждать, что при АГ, сочетающейся со стеатогепатитом, чаще, чем при АГ без указаний на БП, отмечаются такие компоненты метаболического синдрома, как гипертриглицеридемия, тощаковая гипергликемия и инсулинорезистентность.

По данным эхокардиографического исследования, у пациентов со стеатогепатитом в сравнении с группой контроля достоверно чаще выявлялись сужение просвета аорты (2,44 ± 0,55 против 3,25 ± 0,41 см), обусловленное атеросклерозом, а также изменения митрального и аортального клапанов атеросклеротической этиологии. Кроме того, у пациентов с НАСГ отмечены большие конечно-диастолический и конечно-систолический размеры левого желудочка (5,68 ± 0,60 против 5,01 ± 0,46 и 4,89 ± 0,41 против 4,17 ± 0,52 см соответственно), а также размеры правого желудочка (2,06 ± 0,40 против 1,87 ± 0,19 см), левого предсердия (3,73 ± 0,37 против 3,09 ± 0,46 см) и толщина межжелудочковой перегородки (1,21 ± 0,09 против 1,16 ± 0,07 см). Диастолическая дисфункция левого желудочка достоверно чаще выявлялась у пациентов с АГ и НАСГ, чем в группе контроля (15,67 против 2,27 %). Для всех указанных различий между группами был отмечен уровень p < 0,05.

Таким образом, в ходе исследования была продемонстрирована значимость ИР в прогрессировании атеросклероза и формировании атеросклеротических клапанных пороков у пациентов с АГ и НАСГ. Выявленные при эхокардиографическом исследовании изменения аортального и митрального клапанов коррелировали с уровнями инсулина (р = 0,57 и 0,42 соответственно) и С-пептида (р = 0,48 и 0,36 соответственно). Для группы больных АГ без установленных болезней печени аналогичных положительных корреляций обнаружено не было.

По данным СМАД, больным со стеатогепатитом был свойствен прогностически более неблагоприятный характер суточной динамики АД, в т. ч. систолодиастолическое повышение его в дневные часы, увеличение индексов времени повышенного САД и ДАД в дневное время суток, увеличение индекса времени повышенного САД в ночное время суток, повышение пульсового АД, а также нарушение суточного профиля АД с недостаточным его снижением (“non-dippers”) или даже относительным повышением в ночные часы (“night-peakers”).

Такой вариант кривой суточного АД характерен для гиперактивации симпатической нервной системы, которая наблюдается у пациентов со стеатогепатитом и метаболическим синдромом. Средняя частота сердечных сокращений у этих больных составила 92 в минуту и оказалась на 12 в минуту выше в сравнении с контрольной группой.

Как было отмечено выше, при измерении АД по методу Короткова в амбулаторных условиях больные АГ в сочетании с НАСГ характеризовались более высокими показателями САД и ДАД. Дополнительное проведение СМАД оказывается полезным методом, позволяющим в данном случае выявлять пациентов с наиболее высоким риском сердечнососудистых катастроф, для которых характерно недостаточное снижение или повышение АД в ночные часы плюс высокие индексы времени повышенного АД.

СМАД у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом позволяет определять лиц с наиболее высоким риском развития сердечнососудистых катастроф (больные с ночным подъемом АД и высокими индексами времени АГ). Это диктует необходимость разработки особой тактики антигипертензивной терапии таких больных, учитывающей необходимость фармакологического воздействия на метаболические патологические процессы.

Проведенное исследование позволило выявить основные особенности клинического течения и диагностики АГ у больных НАСГ. В сравнении с группой без установленных БП пациенты с АГ в сочетании со стеатогепатитом в целом характеризовались более тяжелым течением болезни с более выраженным поражением “органов-мишеней” и сопутствующей ИР.

У больных АГ со стеатогепатитом в 96,67 % случаев отмечена атерогенная дислипидемия, характеризующаяся сочетанным повышением уровней общего холестерина, триглицеридов липопротеидов низкой плотности (264 ± 31,3, 244,6 ± 133,3 и 132,6 ± 39,4 мг% соответственно), достоверно (p < 0,01) более высоких, чем в контрольной группе (218 ± 28,7, 166,9 ± 83,0 и 120,8 ± 46,0 мг% соответственно).

При сравнении трех различных режимов антигипертензивной терапии, базирующихся на лизиноприле, каптоприле или других антигипертензивных препаратах, степень снижения АД по данным СМАД достоверно не различалась, однако в подгруппе лизиноприла отмечено значимо достоверное снижение уровней печеночных трансаминаз и общего билирубина. При этом в группе контроля статистически значимого изменения уровня трансаминаз и билирубина выявлено не было. Таким образом, у больных АГ в сочетании с НАСГ лизиноприл не менее эффективен, чем другие антигипертензивные препараты, но обладает менее выраженным влиянием на функцию печени.

Результаты исследования показали, что наиболее оправданным у пациентов с АГ в сочетании с НАСГ является комплексный подход к лечению, включающий применение антигипертензивной терапии, препаратов, направленных на улучшение функции печени (эссенциальные фосфолипиды, урсодезоксихолевая кислота), гиполипидемических средств (статины), а при необходимости – и гипогликемических препаратов (метформин). Такое лечение оказывает достоверный положительный эффект и приводит к нормализации профилей суточного АД, липидного спектра и гликемии. Следовательно, наряду с назначением собственно антигипертензивных препаратов у пациентов с НАЖБП может быть оправданным применение препаратов, использующихся для лечения метаболического синдрома: пероральных сахароснижающих и антигиперлипидемических лекарственных средств, а также обладающих патогенетическим действием урсодезоксихолевой кислоты и эссенциальных фосфолипидов.

Информация об авторах:
Драпкина Оксана Михайловна – профессор, заведующая отделением кардиологии клиники
пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Тел. 8 (499) 248-35-88;
Тутнов Денис Александрович – ассистент кафедры пропедевтики внутренних
болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Тел. 8 (499) 248-37-00