Введение

По данным международной статистики, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) наблюдается в среднем у 80 % мужчин в возрасте от 60 лет и старше. По данным ООН, численность населения в возрасте старше 60 лет к концу XX в. выросла более чем в 3 раза. С учетом тенденции старения населения планеты можно предположить возрастание актуальности данной проблемы [1]. Таким образом, лечение пациентов с ДГПЖ является важной задачей современной урологии в связи с распространенностью данного заболевания. В этой проблеме до сих пор остается много нерешенных вопросов.

Медикаментозная терапия ДГПЖ – одна из наиболее динамично развивающихся областей урологии. Многочисленные клинические исследования доказали ее высокую эффективность [2, 3]. Вместе с тем механизмы действия некоторых препаратов изучены недостаточно, отсутствуют четкие показания к применению многих лекарственных средств. К основным группам применяемых при ДГПЖ лекарственных средств относят: гормональные препараты (аналоги гонадотропных рилизинг-гормонов, антиандрогены, гестагены, антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, антагонисты пролактина); ингибиторы 5α-редуктазы (5-АРИ); α-адреноблокаторы (ААБ); растительные препараты; прочие (полиеновые антибиотики, аминокислотные комплексы и экстракты органов животных) [4–6].

В последнее время возрос интерес к комбинированной лекарственной терапии больных ДГПЖ препаратами различных групп. 5-АРИ и ААБ составляют основу медикаментозного лечения ДГПЖ. Различные и взаимодополняющие механизмы действия 5-АРИ и ААБ – рациональное обоснование для комбинированной терапии ДГПЖ с применением препаратов данных групп. Согласно кратким рекомендациям Европейской ассоциации урологов (EAU) издания 2006 г. по диагностике и лечению ДГПЖ: “…комбинированная терапия a-адреноблокатором и ингибитором 5-α редуктазы выглядит более предпочтительной и надежной, чем монотерапия каждым из этих агентов…”.

На сегодняшний день в арсенале уролога имеется большой выбор препаратов обеих групп, одними из которых являются препараты финастерид (Простерид 5 мг) и тамсулозин (Сонизин 0,4 мг) производства Гедеон Рихтер, Венгрия. Сонизин является лекарственным препаратом нового поколения и отличается от своих предшественников по ряду характеристик. Его сродство к подтипу α1аадренорецепторов намного выше, чем у производных квиназолона (в 10–300 раз). И напротив, сродство данного препарата к подтипу α1b существенно ниже, т. е. соотношение α1a/α1b приблизительно в 30 раз выше, чем у производных квиназолона. Вследствие 12-кратного превышения показателя связывания тамсулозина с рецепторами предстательной железы (ПЖ) по сравнению с рецепторами аорты гипотензивный эффект препарата сводится к минимуму. Существенным терапевтическим преимуществом тамсулозина является отсутствие необходимости в титровании дозы. С высокой степенью клинической безопасности препарат может применяться в сочетании с антигипертензивными лекарственными средствами различных групп. Снижение интенсивности симптоматики обструкции связано с блокадой подтипа α1a-адренорецепторов в ПЖ, шейке мочевого пузыря и уретре, причем данные изменения происходят в первые дни приема препарата [7].

Простерид – наиболее изученный и широко применеяемый синтетический 5-АРИ для лечения ДГПЖ [8]. При терапии Простеридом уменьшается объем ПЖ; уровень дигидротестостерона сыворотки крови снижается на 70–75 %, а уровень простат-специфического антигена (ПСА) – примерно на 50 %. В серии морфологических исследований было продемонстрировано, что у мужчин финастерид приводит к атрофическим процессам в железистой и стромальной тканях ПЖ, причем в первом случае изменения обнаруживаются уже через 3, а во втором – через 6 месяцев лечения. По данным Marks L. и соавт. (1997), а также Feneley M. и соавт. (1997), терапия финастеридом примерно на 50 % уменьшает долю эпителиальной ткани в ПЖ и эпителиальностромальное соотношение.

Основной целью данного исследования явилась оценка эффективности и безопасности комбинированного применения препаратов Простерид 5,0 мг и Сонизин 0,4 мг в лечении пациентов с ДГПЖ.

Первичными целями исследования были:

• оценка динамики симптомов ДГПЖ по международной шкале суммарной оценки заболеваний простаты (IPSS-QOL – International Prostate Symptom Score and Quality-of-Life questionnaire) на фоне комбинированного применения препаратов Простерид и Сонизин по сравнению с монотерапией этими препаратами.
• определение степени выраженности инфравезикальной обструкции, обусловленной ДГПЖ, по данным трансректального ультразвукового исследования (УЗИ), урофлоуметрии, определения объема ПЖ и остаточной мочи на фоне комбинированного применения препаратов Простерид и Сонизин по сравнению с монотерапией этими препаратами;
• оценка влияния комбинированной терапии препаратами Простерид и Сонизин на эректильную функцию с помощью международного индекса (МИЭФ-5).

Вторичная цель исследования заключалась в оценке переносимости комбинации препаратов Простерид и Сонизин, основанной на анализе зарегистрированных нежелательных явлений и изменений показателей клинического, биохимического анализов крови и клинического анализа мочи.

Материал и методы

В исследовании участвовали 75 больных ДГПЖ старше 50 лет, имеющих среднетяжелые и тяжелые симптомы заболевания (IPSS ≥ 12 баллов), умеренно выраженную инфравезикальную обструкцию (Qmax >5 и ≤ 15 мл/с), объем простаты ≥ 30 см3 и уровень ПСА ≤ 10 нг/мл.

В исследование не включали пациентов, которые на момент первичного визита (0):

• нуждались в оперативном вмешательстве или применении любого другого вида лечения ДГПЖ;
• имели диагностированные заболевания почек, мочевого пузыря, ПЖ (кроме ДГПЖ и простатита), уретры и др., которые могли быть причиной нарушения мочеиспускания;
• имели выраженные нарушения функции печени и/или почек, и/или других жизненно важных органов, сопровождающиеся декомпенсацией их функций;
• не были способны адекватно отвечать на вопросы исследователя, заполнять необходимые документы и применять исследуемые препараты;
• участвовали в исследовании какого-либо другого лекарственного препарата и/или метода лечения.

Пациенты, включенные в исследование, методом типологического отбора были рандомизированы в три группы, сопоставимые по возрасту, клиническим проявлениям и лабораторно-инструментальным показателям, численностью: 1-я группа – 35 человек; 2-я – 20 человек; 3-я – 20 человек.

Пациенты основной (1-й) группы получали препараты Простерид в дозе 5,0 мг (1 таблетка 1 раз/сут) и Сонизин в дозе 0,4 мг (по 1 капсуле 1 раз/сут). Пациенты групп сравнения получали в качестве монотерапии: 2-я группа – Простерид в дозе 5,0 мг (1 таблетка 1 раз/сут), 3-я группа – Сонизин в дозе 0,4 мг (по 1 капсуле 1 раз/сут). Длительность лечения во всех группах составила 275 ± 9 дней.

У всех пациентов регистрировали симптоматику расстройств мочеиспускания и качества жизни с использованием шкалы IPSS, проводили пальцевое ректальное исследование и трансректальное УЗИ предстательной железы, урофлоуметрию, определяли объем остаточной мочи. Производили забор биологических материалов для проведения общего анализа мочи и определения уровня ПСА в сыворотке крови. Для оценки эректильной функции использован международный индекс оценки эректильной функции (МИЭФ-5). Данные исследования проведены до лечения, через 3, 6 и 9 месяцев от начала терапии.

В качестве параметров эффективности лечения были выбраны: оценка терапевтического эффекта, оценка степени выраженности симптомов ДГПЖ. Для оценки терапевтического эффекта использованы данные, полученные в результате пальцевого ректального исследования, трансректального УЗИ простаты, урофлоуметрии, а также определения объема остаточной мочи. Оценка степени выраженности симптомов ДГПЖ проведена на основании регистрации обструктивной и ирритативной симптоматики с использованием IPSS.

Результаты и обсуждение

Средний возраст пациентов 1-й группы составил 65,7 ± 15,8 года, 2-й и 3-й групп – 67,8 ± 14,5 и 62,8 ± 13,4 года соответственно. Многие пациенты всех групп ранее уже получали медикаментозное лечение ДГПЖ. Наиболее часто при этом применялись ААБ (23 пациента 1-й группы, 13 –2-й и 16 – 3-й) и фитопрепараты (5 пациентов 1-й группы, 3 – 2-й и 2 – 3-й).

По данным проведенного динамического исследования клинических, а также биохимических анализов крови, достоверные параметры у пациентов всех рассматриваемых групп колебались в пределах физиологических нормативов либо не имели клинического значения.

При оценке уровня ПСА отмечена тенденция к прогрессивному снижению данного показателя в 1-й и 2-й группах пациентов, лечение которых включало прием Простерида. Таким образом, 5-АРИ снижают уровень ПСА, что может затруднить раннюю диагностику рака ПЖ. В 3-й группе пациентов достоверного изменения уровня ПСА на фоне монотерапии Сонизином не произошло (см. таблицу).

Таблица.Динамика уровня ПСА в сыворотке крови на фоне лечения.

Данные трансректального УЗИ простаты явились одним из параметров эффективности, используемых для оценки терапевтического эффекта лечения. Динамика изменения объема простаты у пациентов исследуемых групп представлена на рис. 1. В основной группе достигнуто значительное снижение среднего объема ПЖ на фоне комбинированной терапии препаратами Простерид и Сонизин. Во 2-й группе отмечено уменьшение среднего объема ПЖ на фоне монотерапии препаратом Простерид, сопоставимое с показателями 1-й группы. В 3-й группе на фоне приема препарата Сонизин изменения объема ПЖ не зарегистрировано.

При оценке основных показателей мочеиспускания отмечено увеличение среднего значения максимальной объемной скорости мочеиспускания. В 1-й группе (Сонизин + Простерид) увеличение отмечено в первые дни приема препаратов. У пациентов, принимавших один Простерид, увеличение среднего значения максимальной объемной скорости мочеиспускания было менее выраженным, причем данные изменения зафиксированы к концу исследования. В 3-й группе пациентов, принимавших Сонизин, изменение среднего значения максимальной объемной скорости мочеиспускания было аналогичным показателям 1-й группы (рис. 2).

Одним из параметров эффективности терапии, используемым при статистическом анализе данных исследования для оценки степени выраженности обструктивной и ирритативной симптоматики ДГПЖ, являлась сумма баллов по шкале IPSS. Результаты проведенного анкетирования приведены на рис. 3. При анализе результатов исследования выявлено, что среднее значение суммарного показателя по шкале IPSS в 1-й группе значительно снизилось уже ко 2-му визиту и прогрессивно снижалось в ходе лечения, тогда как во 2-й группе снижение отмечено лишь к концу исследования (4-й визит) и было менее выраженным, чем в 1-й группе. Средний балл по шкале IPSS в 3-й группе снижался менее выраженно, чем в 1-й группе, хотя наблюдался уже ко 2-му визиту, что указывает на более выраженный и быстрый эффект комбинированной терапии. Динамика средних значений оценки пациентом качества жизни при анкетировании по шкале IPSS приведена на рис. 4. У пациентов 1-й группы выявлено наибольшее снижение средней оценки качества жизни, причем данные изменения отмечены уже к визиту 2. Во 2-й группе отмечен менее выраженный эффект лишь к концу исследования (4-й визит). У пациентов 3-й группы на фоне лечения также отмечено снижение среднего балла качества жизни, но менее выраженное, чем в 1-й группе (рис. 4).

Для многих пациентов актуальным являлось сохранение половой функции. Для объективизации данного показателя мы применили анкетирование по шкале МИЭФ-5. Результаты анкетирования приведены на рис. 5. На фоне комбинированной терапии (1-я группа) и монотерапии препаратом Простерид (2-я группа) отмечено незначительное снижение половой функции (по данным шкалы МИЭФ-5). Причем у пациентов 1-й группы отмечено менее выраженное снижение среднего балла. Данный факт можно объяснить компенсаторным действием ААБ (Сонизина), что подтверждается тем, что на фоне монотерапии препаратом Сонизин (3-я группа) снижения среднего балла по шкале МИЭФ-5 не отмечено; напротив, прослеживается тенденция к повышению среднего балла (рис. 5).

Негативные изменения общего состояния пациента, возникновение новых жалоб, патологические отклонения лабораторных показателей (клинического и биохимического исследования крови и клинического исследования мочи) в ходе исследования фиксировались как нежелательные явления (НЯ). Выявлялась взаимосвязь НЯ и комбинированного применения препаратов, определялась степень тяжести НЯ (слабая, умеренная, тяжелая), их продолжительность и серьезность. На фоне комбинированной терапии (1-я группа) у некоторых пациентов отмечено развитие таких НЯ, как снижение либидо (8,6 %), импотенция (11,4 %), расстройство эякуляции (2,9 %), уменьшение объема эякулята (5,7 %), гинекомастия (2,9 %). Число НЯ во всех группах было сопоставимым. Характерно, что данные нарушения развивались, как правило, в начале приема препаратов (2-й визит) и в ходе исследования не прогрессировали. Очень важно также, что суммирования НЯ на фоне комбинированной терапии в 1-й группе не происходило.

Проведенное клиническое исследование показало, что применение препаратов Простерид и Сонизин в составе комбинированной терапии позволяет добиваться помимо уменьшения выраженности инфравезикальной обструкции, обусловленной ДГПЖ, уменьшения объема ПЖ при длительном применении. Это дает возможность применять данный вид лечения с целью снижения риска острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

Более выраженную положительную динамику в клиническом течении ДГПЖ на фоне комбинированного лечения препаратами Сонизин и Простерид по сравнению с монотерапией каждым из препаратов можно объяснить синергизмом разнонаправленного механизма действия препаратов.

Заключение

Комбинированная патогенетическая терапия препаратами Сонизин и Простерид способна уменьшать клинические проявления ДГПЖ в краткие сроки, замедляя рост аденоматозной ткани, и уменьшать размеры увеличенной ПЖ при минимальном числе НЯ.

Информация об авторах:
Неймарк Александр Израилевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой урологии
и нефрологии ГОУ ВПО Алтайского государственного медицинского университета.
Тел. 8 (3855)263-07-24, e-mail: urologagmu@mail.ru;
Неймарк Борис Александрович – доктор медицинских наук, профессор кафедры урологии
и нефрологии ГОУ ВПО Алтайского государственного медицинского университета.
E-mail: urologagmu@mail.ru;
Ноздрачев Николай Александрович – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры урологии
и нефрологии ГОУ ВПО Алтайского государственного медицинского университета.
Е-mail: nozdrachevuro@mail.ru