Внебольничные инфекции нижних дыхательных путей (НДП) – внебольничная пневмония (ВП) и обострение хронического бронхита (ХБ) или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) – до настоящего времени занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности от инфекционных болезней. Ежегодно общее число взрослых больных ВП пяти европейских стран (Великобритания, Франция, Италия, Германия, Испания) превышает 3 млн человек, в США регистрируется порядка 5–6 млн случаев этого заболевания, а в РФ расчетные данные говорят о 1,5 млн заболевших в год [1–3].

ХОБЛ в странах Евросоюза и Северной Америки страдают от 4 до 10 % взрослого населения [4]. При этом в структуре общей смертности лиц старше 45 лет ХОБЛ занимает 4-е место, уступив только сердечно-сосудистым, цереброваскулярным заболеваниям и пневмонии, ежегодно становясь причиной смерти более 2,75 млн человек [5]. Эксперты ВОЗ прогнозируют, что к 2020 г. общемировая распространенность ХОБЛ переместится с 12-го на 5-е место, а смертность от этого заболевания к 2030 г. удвоится [6]. По официальной статистике, в РФ насчитывается порядка 2,4 млн больных ХОБЛ, но некоторые данные выборочных эпидемиологических исследований позволяют предположить, что их количество может достигать 16 млн. Заболеваемость ХБ, основанная на обращаемости больных, варьируется от 10 до 20 %, однако с учетом данных о курении (более 70 % взрослого мужского населения страны курит) истинная его распространенности значительно выше.

Этиология внебольничных инфекций НДП

В этиологии ВП преимущественное значение имеют Streptococcus pneumoniae (30–50 %) [7] и “атипичные” микроорганизмы, на долю которых приходится от 8 до 30 % случаев заболевания: Chlamydophila pneumoniaе, Mycoplasma pneumoniaе и Legionella pneumophila [8].

Микоплазменная инфекция является частым возбудителем ВП в группе пациентов с легким течением заболевания, чаще всего выделяется у лиц молодого возраста (20–40 лет) и считается ведущим патогеном ВП у детей от 5 до 15 лет [9]. Инфицированность населения C. pneumoniae превышает 60 %, с возрастом число инфицированных лиц увеличивается, достигая 75 %, поэтому неудивительно, что данный возбудитель является частой находкой у пациентов с ВП разных возрастных групп [10]. L. pneumophila обусловливает до 5,8 % случаев тяжелой пневмонии, требующей
лечения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumoniae встречаются реже (3–10 %). В редких случаях ВП может вызывать Pseudomonas aeruginosa (у больных с бронхоэктатической болезнью, муковисцидозом). Гемофильная палочка чаще всего выявляется у больных ВП с сопутствующей хронической бронхо-легочной патологией, у курильщиков. Клиническое значение K. pneumoniae, S. аureus и P.aeruginosa возрастает при наличии таких факторов риска, как алкоголизм, проживание в домах престарелых, наличие сопутствующих заболеваний, длительная терапия пероральными кортикостероидами и частые/повторные курсы антибактериальной терапии [11, 12].

Часто (~ 50 %) у взрослых пациентов, переносящих ВП, выявляют два возбудителя и более, в большинстве случаев речь идет о сочетании пневмококка с микоплазменной или хламидийной инфекцией [9]. Подтверждение данному факту мы находим в одном из недавних российских исследований [13]: микст-инфекция, вызванная типичными и “атипичными” микроорганизмами, была выявлена в 62,5 % случаев. Частота обнаружения вирусов у пациентов с ВП варьируется от 10 до 38 %, при этом наиболее часто выявляются вирусы гриппа типов А и В, парагриппа, адено- и респираторносинцитиальный вирусы [14, 15].

С практической точки зрения важно отметить, что этиологическая структура ВП различается в зависимости от возраста больных, тяжести заболевания, наличия сопутствующей патологии и предшествующей системной антибиотикотерапии, причем учет этих факторов позволяет определить последующую тактику и направление эмпирической антибактериальной терапии. Так, ключевыми возбудителями нетяжелой ВП у пациентов без сопутствующих заболеваний и не принимавших в последние 3 месяца антибактериальных препаратов, чаще всего являются S. pneumoniae, C. pneumoniaе и M. pneumoniaе, а также их комбинации. В случае нетяжелой ВП у лиц пожилого возраста (старше 60 лет), принимавших в последние 3 месяца антибактериальные препараты и/или имеющих сопутствующую патологию (ХОБЛ, сахарный диабет, сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, заболевания печени, алкоголизм, наркомания, дефицит массы тела), возрастает роль таких возбудителей, как H. influenzae, S. aureus и K. pneumoniae, в т. ч. антибиотикорезистентных штаммов. При определенных обстоятельствах условия возникновения ВП позволяют актуализировать перечень вероятных возбудителей (табл. 1)

Таблица 1. Эпидемиология и факторы риска развития ВП известной этиологии [1, 3].

Доминирующими микроорганизмами при бактериологическом исследовании образцов мокроты (бронхиального секрета) у больных с обострением ХОБЛ являются H. influenzae, а также S. pneumoniae и Moraxella catarrhalis (табл. 2) [17]. Реже выделяются Haemophilus parainfluenzae, S. aureus, P. aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae [18]. Удельный вес M. pneumoniae и C. pneumoniae в развитии обострений ХОБЛ составляет порядка 5 %, однако точная распространенность данных инфекций неизвестна. Впрочем, с учетом столь высокой инфицированности C. pneumoniae пациентов старших возрастных групп (60–75 %) можно предположить, что “вклад” данного возбудителя в развитие обострений ХОБЛ достаточно весом. До 30 % случаев обострений ХОБЛ имеют вирусную природу [19].

Степень тяжести ХОБЛ коррелирует с типом возбудителя. Так, у пациентов с легкой ХОБЛ обострение чаще всего обусловлено S. pneumoniae, по мере прогрессирования болезни (снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду – ОФВ1, частые обострения) выявляют H. influenzae, M. catarrhalis и Enterobacteriaceae [21, 22]. В случае тяжелой ХОБЛ (ОФВ1 < 35 %) нередко обнаруживают P. aeruginosa.

Ведущими микроорганизмами, вызывающими обострение ХБ, также являются H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis. В случае гнойного ХБ (постоянное выделение гнойной мокроты, наличие бронхоэктазов) частой находкой являются P. aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae.

Лечение внебольничных инфекций НДП

В настоящее время наибольшее значение в лечении внебольничных инфекций НДП у взрослых пациентов приобрели β-лактамы, “современные” макролиды (азитромицин, кларитромицин) и “респираторные” фторхинолоны. Согласно принципам рациональной антибиотикотерапии, выбор в пользу того или иного антибиотика должен проводиться на основании картины заболевания с обязательным учетом ряда факторов (сопутствующие заболевания, возраст пациента и пр.) и фармакоэкономической целесообразности. Так, к положительным сторонам β-лактамов следует отнести бактерицидную активность в отношении “типичных”возбудителей инфекций дыхательных путей (S. pneumoniae, S. aureus и пр.), однако слабым местом этого семейства антибиотиков является отсутствие клинически значимой активности в отношении “атипичных” возбудителей (M. pneumoniae, C. pneumoniae и др.). “Респираторные” фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин и др.) характеризуются высокой активностью в отношении как типичных, так и “атипичных” возбудителей инфекций НДП (включая резистентные штаммы S. pneumoniae), однако
их антимикробное действие представляется избыточным. Поэтому применение указанных препаратов должно быть актуализировано, прежде всего у пациентов “групп риска” (факторы риска обнаружения антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов и пр). Что же касается “современных”
макролидов, то они активны в отношении как типичных, так и “атипичных” возбудителей, однако их действие носит преимущественно бактериостатический характер и широкое применение этих антибиотиков нередко сопровождается ростом показателей антибиотикорезистентности микроорганизмов в ряде стран мира, что заставляет пересматривать существующие схемы антибиотикотерапии инфекций НДП. Впрочем, в России до настоящего времени проблема резистентности пневмококка к макролидам не является ключевой, т. к. количество устойчивых штаммов не превышает 6,6 % [23]. В отношении гемофильной палочки известно, что частота встречаемости умереннорезистентных штаммов к азитромицину и кларитромицину в России составляет 2 и 10 % соответственно.

Таблица 3. Эмпирическая антибактериальная терапия ВП у взрослых [1].

В настоящее время “современные” макролиды относятся к числу наиболее востребованных антибиотиков. Так, согласно отчетам Европейского общества антимикробной химиотерапии (ESAC), макролиды занимают второе место по объему потребления среди антибиотиков, применяющихся в амбулаторной практике, уступая только пенициллинам [24]. С 1998 по 2007 г. австрийскими учеными был проведен анализ многолетней динамики потребления антибактериальных препаратов различных классов, свидетельствующий о неуклонном росте использования “современных” макролидов [25]. Важно подчеркнуть, что в указанном исследовании речь идет о росте потребления азитромицина (количество упаковок препарата на 1000 человек) на 24,7 %, в то время как для кларитромицина данный показатель снизился на 9,9 %. Очевидно, что основанием для такой популярности препарата стало осознание значения ряда ранее не изученных фармакологических свойств азитромицина (возможность применения короткими курсами), появление форм для парентерального введения. В связи с этим актуализация значения макролидных антибиотиков в современных схемах терапии инфекций НДП имеет серьезное значение.

“Современные” макролиды – азитромицин и кларитромицин наряду с амоксициллином являются препаратами выбора при лечении нетяжелой ВП у амбулаторных пациентов без сопутствующих заболеваний, не принимавших в последние 3 месяца антибактериальные препараты (табл. 3) [1, 3]. При подозрении на “атипичную” этиологию заболевания (M. pneumoniae, C. pneumoniae) макролидам отдается предпочтение. Хотя на основании данных анамнеза (вспышка пневмонии в закрытом коллективе) и клинико-лабораторных данных точная этиологическая диагностика ВП сомнительна, определенные клинические признаки все же характерны для заболевания, вызванного хламидиями или микоплазмой.

К ним относятся:
• постепенное (в течение 3–7 дней) начало;
• дебют заболевания с симптоматикой поражения верхних дыхательных путей;
• непродуктивный кашель;
• внелегочная симптоматика – миалгии, артралгии, головная боль, диарея.

Использование “респираторных” фторхинолонов у пациентов без сопутствующей патологии и/или в отсутствие факторов риска инфицирования антибиотикорезистентными пневмококками не приветствуется, т. к. широкое использование препаратов данной группы может привести к селекции устойчивых штаммов микроорганизмов.

Пациентам, получавшим в последние 3 месяца антибактериальные препараты и/или при наличии сопутствующих заболеваний (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, дефицит массы тела), рекомендуется проведение комбинированной терапии: “защищенный” аминопенициллин ± макролид (азитромицин, кларитромицин) либо монотерапия “респираторным” фторхинолоном.

У госпитализированных в отделение общего профиля больных ВП применяется комбинация β-лактам + макролид для приема внутрь. Такой подход оправдан в силу того, что наличие в стартовом режиме терапии препарата, активного в отношении “атипичных” микроорганизмов, улучшает прогноз и сокращает продолжительность пребывания пациента в стационаре. Механизмы, посредством которых комбинированная терапия снижает летальность, окончательно не определены. Одним из объяснений может являться наличие недиагностированной ко-инфекции, вызванной “атипичными” возбудителями, другим объяснением служит противовоспалительный эффект макролидных антибиотиков, наиболее выраженный у азитромицина [26]. В ряде случаев (отсутствие факторов риска антибиотикорезистентности S. pneumoniae, грамотрицательных энтеробактерий или синегнойной инфекции) возможна монотерапия азитромицином в режиме ступенчатой терапии [27].

Для лечения тяжелых форм ВП в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии зарезервированы цефалоспорины III поколения или “ингибиторозащищенные” пенициллины внутривенно в обязательной комбинации с макролидом внутривенно (азитромицин, кларитромицин, эритромицин).

Помимо эмпирической терапии макролидные антибиотики широкоиспользуются при лечении ВП известной этиологии, являясь стандартом лечения пневмонии, вызванной M. pneumoniae, C. pneumoniae или L. pneumophila [1, 3, 28].

“Современные” макролиды (азитромицин, кларитромицин) являются препаратами выбора при лечении простого неосложненного обострения ХБ, в случае обструктивного ХБ применяются “защищенные” аминопенициллины либо “респираторные” фторхинолоны. При ХБ с постоянным отделением гнойной мокроты рекомендованы левофлоксацин, амоксициллин/клавуланат, ципрофлоксацин, цефалоспорины III поколения.

Азитромицин и кларитромицин наряду с амоксициллином рассматриваются в качестве препаратов выбора при лечении пациентов, переносящих простое/неосложненное обострение ХОБЛ, критериями которого являются нечастые (< 4) обострения заболевания в течение года, возраст ≤ 60 лет, отсутствие серьезных сопутствующих заболеваний, умеренные нарушения бронхиальной проходимости (ОФВ1 ≥ 50 % от должных значений, табл. 4) [29].

В случае осложненного обострения ХОБЛ (возраст пациента ≥ 60 лет и/или выраженные нарушения вентиляционной функции легких – ОФВ1< 50 % от должных значений и/или сопутствующие заболевания – сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печения и почек с нарушениями их функции и др. и/или ≥ 4 обострений в течение года, и/или госпитализации по поводу обострения в предшествующие 12 месяцев, и/или использование системных глюкокортикостероидов или антибиотиков в предшествующие 3 месяца) рекомендуются “ингибиторозащищенные” аминопенициллины либо новые фторхинолоны.

Согласно результатам мета-анализа, включившего 21 исследование (10 698 пациентов), короткие курсы антибиотикотерапии (≤ 5 дней) азитромицином или “респираторными” фторхинолонами неосложненного обострения ХОБЛ являются столь же эффективными, как и стандартные режимы применения антибиотиков [30].