ANTIBACTERIAL THERAPY PROVOKES DEVELOPMENT OF MAGNESIUM DEFICIENCY. WHAT IS TO BE DONE?


O.A. Gromova (1), I.Yu. Torshin (2), O.A. Limanova (1), L.E. Fedotova (1), A.G. Kalacheva (1), T.R. Grishina (1)

1) SBEI HPE "Ivanovo State Medical Academy", Ivanovo; 2) FSAEI HPE "Moscow Institute of Physics and Technology (State University)," Moscow
There are antagonistic interactions between magnesium (Mg) and certain antibiotics (especially aminoglycosides and fluoroquinolones). First, the antibacterial therapy causes rapid loss of Mg, necessitating the appointment of magnesium preparations. Secondly, the simultaneous use of magnesium preparations and fluoroquinolone or aminoglycosides leads to complex formation, which reduces the effectiveness of antibiotics and disrupts the absorption of Mg. Third, Mg deficiency leads to a decrease in barrier function and as a result – to a decrease in the antibacterial and antiviral immunity. Therefore, separate use of antibiotics and Mg can increase the effectiveness and safety of antibacterial therapy.

Введение

Некоторые фармакологические препараты (антибиотики, диуретики, сердечные гликозиды, противоопухолевые препараты, иммунодепрессанты [1]) нарушают почечный гомеостаз магния – Mg [2]. Бóльшая часть Mg (более 65%) фильтруется в почках и реабсорбируется в петле Генле, особенно в толстой восходящей ветви. Поэтому применение данных препаратов увеличивает выведение Mg с мочой, что приводит к формированию ятрогенного дефицита Mg в организме.

Наиболее часто гипомагнезиемия наблюдается при приеме диуретиков, особенно петлевых [3]. Однако выраженная гипомагниемия часто наблюдается не только среди пациентов, принимающих «петлевые» диуретики и осмотические вещества. Не менее ожидаемыми побочными эффектами при антибиотикотерапии являются дисбактериоз и аллергические реакции. Гипомагнезиемия и другие проявления недостаточности Mg, к сожалению, редко учитываются как серьезный побочный эффект, ассоциированный с применением антибиотиков [4].

Например, терапия амфотерицином (противогрибковый полиеновый макроциклический антибиотик) связана с повышенной экскрецией Mg с мочой вследствие нарушения канальцевой реабсорбции Mg. Применение амфотерицина пациентами с системными грибковыми инфекциями (n=10, 30–68 лет) приводит к формированию гипомагнезиемии уже на второй неделе терапии даже при сравнительно небольших курсовых дозах амфотерицина (≈210 мг). Прекращение терапии амфотерицином останавливало прогрессирование гипомагнезиемии [5].

В настоящей статье представлены результаты систематического анализа фармакологических взаимодействий Mg и антибиотиков. Последовательно рассматриваются воздействие ионов Mg на эффективность антибиотиков, самостоятельные антибактериальные эффекты Mg; разобраны антибиотики, вызывающие выраженные потери Mg (аминогликозиды, макролиды, полиеновые макроциклы, фторхинолоны).

Воздействие ионов Mg на эффективность антибиотиков

Комплексообразование Mg с антибиотиками снижает их антибактериальные свойства. Например, ЯМР (ядерный магнитный резонанс)-спектроскопия позволила локализовать Mg-связывающие сайты фторхинолонов как находящиеся между кетоновой и карбоксильной группами. Сродство Mg к молекуле фторхинолона коррелировало с ее антимикробными свойствами по отношению к кишечной палочке и золотистому стафилококку [6].

Показано влияние ионов Mg и кальция (Са) на восприимчивость Pseudomonas к антибиотикам. В частности, ионы Mg увеличивают минимальные ингибирующие концентрации (МИК) тетрациклина, гентамицина, полимиксина и карбенициллина для 13 видов Pseudomonas [7]. Сочетание Са и Mg привело к увеличению МИК гентамицина.

В клиническом исследовании показано, что антацид, содержащий гидроксиды Mg и алюминия, существенно влияет на всасывание и элиминацию пефлоксацина у здоровых добровольцев (n=10). В рандомизированном перекрестном исследовании каждый участник получал 400 мг пефлоксацина per os с добавлением или без добавления антацида. Совместное применение данного антибиотика с антацидом вызывало снижение уровней пефлоксацина в плазме и моче. Площадь под кривой концентрация–время значительно снизилась (р<0,001), что указывает на нарушенное всасывание пефлоксацина из желудочно-кишечного тракта. Относительная биологическая доступность пефлоксацина при комбинации с антацидом составила 44% от биодоступности без антацидов. T1/2 было значительно короче после совместного приема пефлоксацина с антацидом. Таким образом, чтобы обеспечить достаточную терапевтическую эффективность хинолонов, их следует принимать по крайней мере за 2 часа до приема Mg-содержащих антацидов (гидроксиды Mg и алюминия) [8]. Все эти результаты указывают на необходимость раздельного приема препаратов Mg и антибиотиков.

Антибактериальные эффекты Mg

Как и цинк, Mg является природным иммуномодулятором. Уровни Mg воздействуют на врожденный и приобретенный иммунные ответы через регуляцию процессов воспаления, апоптоза, изменение числа и функций популяций иммунных клеток [9]. Дефицит Mg приводит к дозозависимому увеличению секреции арахидоновой кислоты, активации фосфолипазы А2, циклоксигеназы, что сопровождается увеличением синтеза провоспалительного 6-кето-простагландина F1a [10], повышением уровня провоспалительного интерлейкина-1a [11]. Проведенные крупные эпидемиологические исследования, суммарно включившие 10 тыс. пациентов, убедительно показали, что низкое потребление Mg способствует повышению синтеза провоспалительного С-реактивного белка [12].

Помимо иммуномодуляции и регулировки процессов воспаления ионы Mg характеризуются самостоятельной антибактериальной активностью и разрушают мембранные оболочки золотистого стафилококка (рис. 1). При этом ионы Mg не оказывают антибактериального воздействия на кишечную и сенную палочки [13].

Антибктериальные свойства имплантов на основе высокоочищенного Mg (99,9%) хорошо известны в ортопедии. Например, антибактериальные свойства Mg были показаны в модели имплантат-ассоциированного метициллинрезистентного штамма Staphylococcus aureus (который относится к т.н. внутрибольничным инфекциям) [14]. Антибактериальная эффективность металлических дисков из Mg и титана (контроль) анализировалась после культивирования S. aureus в течение 6, 12 и 24 часов. Через 24 часа на поверхности Mg-дисков отмечены самые низкие уровни колонизации стафилококков, что достоверно указывает на более высокую бактерицидную активность по сравнению с титаном (р=0,01; рис. 2).

Антибиотики, вызывающие потери Mg

Антибиотики могут проявлять нефро-, ото-, гепато-, нейро- и кардиотоксичные свойства. Во многом эти побочные эффекты обусловлены именно потерями пациентом Mg. Гипомагниемия может развиваться даже при однократном введении антибиотиков, особенно внутривенно. Например, гипомагниемия и нефротоксичность развиваются при применении амфотерицина, противогрибкового антибиотика [15]. Фторхинолоны, вызывая глубокий магниевый дефицит, существенно повышают риск развития тяжелой формы желудочковой тахиаритмии – аритмии «пируэт» (torsades de pointes) [16]. Макролиды (в частности, эритромицин) усугубляют гипокалиемию, гипомагниемию, брадикардию и вызывают удлинение интервала QT на электрокардиограмме [17]. В эксперименте пенициллин вызывал эпилептогенную активность спинного мозга, которая компенсировалась введением ионов Mg [18].

Из побочных эффектов антибиотикотерапии, специфически ассоциированных именно с потерями Mg, следует выделить синдром удлиненного QT, который существенно повышает риск желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и как следствие – тромоэмболии. Удлинение QT стимулируется не только антидепрессантами (особенно трициклическими), нейролептиками (галоперидол и фенотиазины) и антиаритмиками классов IA и III, но и антибиотиками групп макролидов и фторхинолонов [19].

Ятрогенная гипомагниемия по большей части происходит вследствие потери Mg с мочой за счет усиления почечного клиренса Mg. Поэтому применение любых Mg-выводящих лекарств, в т.ч. антибиотиков, в идеале требует регулярной проверки концентраций Mg в плазме крови и в эритроцитах [20]. Практически при применении любых Mg-выводящих препаратов следует использовать препараты Mg на основе органических солей. Это позволит избежать развития истощения магниевого депо организма, следовательно, повысить безопасность антибиотикотерапии. К антибиотикам, вызывающим наиболее сильные потери Mg, относятся аминогликозиды и фторхинолоны.

Гентамицин и другие аминогликозиды

Наиболее тяжелые побочные эффекты применения аминогликозидов 1-го и 2-го поколений, нейро-, ото- и нефротоксичность непосредственно ассоциированы с гипомагнезиемией. Гипомагнезиемия является частым осложнением терапии аминогликозидами: повсеместно используемые терапевтические дозы аминогликозидов вызывают гипомагниемию более чем у 30% пациентов. Пациенты, не получающие дотаций Mg на фоне применения аминогликозидов, характеризуются высоким риском гипомагниеземии [21].

В эксперименте эффекты разных аминогликозидов (гентамицин, неомицин и тобрамицин) на экскрецию Са и Mg с мочой были сопоставимыми. В то же время нефротоксичное действие было наибольшим у неомицина и наименьшим у тобрамицина [22]. Терапия гентамицином ассоциирована с симптомами дефицита Mg, гипомагниемией, гипокальциемией и гипокалиемией. Установлена достоверная корреляция между более высокой суммарной курсовой дозой гентамицина и более низкой концентрацией Mg в сыворотке крови (р<0,05). Более высокая курсовая доза гентамицина также соответствовала и повышенной экскреции Mg с мочой (r=0,89, р<0,01) [23].

Нефротоксичность гентамицина значительно усиливалась на фоне экспериментальной Mg-дефицитной диеты; у животных с дефицитом Mg отмечены морфологические повреждения ткани почек, высокая смертность [24]. И наоборот, достаточная обеспеченность Mg в диете оказывает защитное действие на развитие острой почечной недостаточности после внутримышечного введения гентамицина (20 мг/кг). Гистологические исследования показали, что наименее тяжелая патология ткани почек была очевидной у крыс, получавших диету с нормальным и высоким содержанием Mg [25].

Гипомагнезиемия, ассоциированная с гентамицином, включает развитие гиперальдостеронизма и тубулярной токсичности, что делает необходимым постоянный контроль концентраций Mg, Са и калия в сыворотке крови [26]. Гентамицин стимулирует экскрецию Са и Mg с мочой достаточно быстро (часы). Например, в эксперименте гентамицин (40 мг/кг) вводился в течение 7 суток. В течение 6 часов после введения гентамицин стимулировал значительную гиперкальциурию (14-кратное увеличение по сравнению с контролем) и гипермагнезурию (10-кратное увеличение, рис. 3). Даже однократное введение гентамицина (в дозе 40 мг/кг) индуцировало значительную магнезурию [27].

Клиническая практика многократно подтвердила то, что аминогликозиды отрицательно влияют на почечный гомеостаз Mg. Например, в исследовании пациентов с кистозным фиброзом (n=24, возраст – 9–19 лет) участники были госпитализированы из-за обострения бронхита и пневмонии, вызванных синегнойной палочкой. Пациенты получали аминогликозид амикацин и цефалоспорин цефтазидим в течение 14 суток. Не было отмечено достоверных изменений уровней креатинина, мочевины, натрия, калия и Са в плазме крови. Однако данная комбинированная антибиотикотерапия значительно снизила концентрацию Mg в плазме крови: от 0,77 (95% доверительный интервал [ДИ] – 0,74–0,81) до 0,73 ммоль/л (95% ДИ – 0,71–0,75). Параллельно отмечено увеличение фракционного клиренса Mg с мочой: от 0,057 (95% ДИ – 0,049–0,072) до 0,072 (95% ДИ – 0,063–0,111) и общей экскреции Mg с мочой: от 31 (95% ДИ – 26–38) до 39 мкмоль/л (95% ДИ – 31–49). Таким образом, терапия аминогликозидами стимулирует развитие гипомагниемии даже в отсутствие значительного возрастания уровней креатинина или мочевины, т.е. без выраженных нарушений функции почек [28].

Гентамицин в стандартных клинических дозировках стимулирует немедленное выведение Са и Mg с мочой уже в течение первых 2–3 часов после введения. Перед началом исследования здоровые добровольцы получали диету с содержанием 400 мг/сут Са и 2300 мг/сут натрия в течение 1 недели. Затем гентамицин в дозе 5 мг/кг вводился внутривенно в течение 30 минут. Фракционная экскреция Са с мочой выросла от 1,8±0,5 до 6,8±1,4% (р<0,01), а фракционная экскреция Mg – от 3,4±0,8 до 11,8±6,4% (р=0,03). Гентамицин не вызывал изменений в почечной экскреции натрия, калия или фосфат-аниона [29] (рис. 4).

Фундаментальные исследования позволили установить молекулярные механизмы, связывающие прием аминогликозидов с потерями Mg. Резкое увеличение экскреции Ca2+ и Mg2+ сопровождалось достоверным повышением экспрессии генов, кодирующих белки транспорта Ca2+ и Mg2+ в дистальных извитых канальцах – TRPV5 (175±3%), TRPV6 (170±4%), TRPM6 (156±4%) и кальбиндин-D28k (174±3%; во всех случаях р<0,05 по сравнению с контролем). Повышение экспрессии этих генов наблюдалось в течение всех 7 дней внутривенного введения гентамицина [27]. Результаты иммунофлуоресцентного анализа подтвердили, что уровни соответствующих белков-транспортеров также были повышены на протяжении всего 7-дневного курса лечения гентамицином. Установлено достоверное повышение уровней кальбиндина-D28k (202±5% от контроля; p<0,05), TRPV5 (194±4% от контроля) и белка-транспортера Mg TRPM6 (178±4% от контроля; р<0,05; рис. 5).

Гипомагнезиемия представляет собой повсеместное осложнение лечения тяжелых ожогов. Это связано, в частности, с тем, что терапия аминогликозидами вызывает резкое увеличение почечной экскреции Mg, что и способствует формированию гипомагнезиемии. Низкие уровни Mg затрудняют заживление ран, а дотации Mg стимулируют процесс заживления ран и ожогов [30]. На фоне низкой обеспеченности Mg снижается синтез кол-лагена и других компонентов соединительной ткани [31].

Важно отметить, что восполнение уровней Mg способствует и сохране-нию уровней калия вследствие модулирования ионом Mg калиевых каналов [32]. Например, лечение ожогов аминогликозидом тобрамицином приводило к гипомагнезиемии и гипокалиемии, причем гипокалиемия не устранялась при использовании только препаратов калия. В то же время гипокалиемию удалось значительно скомпенсировать именно за счет компенсации гипомагнезиемии посредством использования препаратов Mg [33].

Фторхинолоны

Фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин и др.) очень широко используются для лечения различных видов бактериальных инфекций. Известно, что применение фторхинолонов стимулирует развитие судорог [34], удлинение QT, особенно у пациентов с гипомагниемией [35]. Одним из тяжелых последствий антибиотикотерапии фторхинолонами является разрушение структуры соединительной ткани. В частности, курсовая антибиотикотерапия с использованием хинолонов стимулирует развитие патологии ахилловых сухожилий (тендинит и даже разрывы), особенно у пациентов с низкой обеспеченностью Mg [35].

Фторхинолоны снижают биосинтез компонентов соединительной ткани. В эксперименте собаки получали ципрофлоксацин (30 или 200 мг/кг) или плацебо перорально в течение 5 дней. Иммуногистохимические анализы на коллаген I, эластин, фибронектин и интегрин показали значительное снижение этих белков, являющихся основными компонентами соединительной ткани. Например, содержание коллагена-I в сухожилиях в произвольных денситометрических единицах (д.е.) дозозависимо снижалось от 3190±217 (контроль) до 1890±468 д.е. (30 мг/кг ципрофлоксацина) и 1695±135 д.е. (200 мг/кг ципрофлоксацина). У собак с дефицитом Mg содержание коллагена-I составило всего 2053±491 д.е. [36].

Относительное содержание других белков в сухожилиях собак, получавших ципрофлоксацин (30 мг/кг), также снижалось: эластина на 73%, фибронектина на 88%, β1-интегрина на 96%. Известно, что Mg принимает активное участие в синтезе белков и гиалоуроновой основы соединительной ткани [31]. Поэтому приводимые выше данные подтверждают гипотезу, согласно которой токсическое воздействие фторхинолонов на соединительнотканные структуры могут в значительной мере быть обусловлены Mg-антагонистическим действием этих антибактериальных агентов [36].

В экспериментах на культуре хондроцитов удаление ионов Mg2+ из питательной среды и добавление антибиотиков фторхинолонового ряда резко снижают адгезию хондроцитов к коллагену II, нарушают образование актиновых волокон и уменьшают деление клеток. Эти изменения в структуре внеклеточного матрикса частично объясняют поражения, наблюдаемые в суставном хряще после введения фторхинолонов [37].

Деструктивные эффекты фторхинолонов и дефицита Mg на соединительную ткань особенно выражены, если экспериментальная терапия фторхинолоном (длительность курса – 28 дней) проводится у животных в раннем возрасте (5 недель после рождения). В конце эксперимента установлены тяжелая гипомагнезиемия (0,33±0,12 ммоль/л, контроль – 0,97±0,08 ммоль/л). Повреждения хряща (рубцы и эрозия суставной поверхности, кластеры хондроцитов в пределах бесклеточных областей хрящевого матрикса и сохраняющиеся «расселины») были обнаружены в коленных суставах 70% взрослых крыс (в возрасте 9 месяцев) после терапии фторхинолонами в возрасте 5 недель [38].

Применение фторхинолонов на фоне дефицита Mg в эксперименте приводит к некрозу клеток развивающихся конечностей и к осаждению неструктурированных отложений в межклеточном пространстве. Спарфлоксацин, темафлоксацин, ципрофлоксацин в дозах 60 и 100 мг/л тормозили развитие конечностей, особенно в Mg-дефицитной среде (<10 мкмоль/л). Флероксацин, ломефлоксацин и офлоксацин несколько замедляли развитие конечностей. При этом величина негативного воздействия того или иного фторхинолонового препарата на формирование конечностей коррелировала с биохимически измеренным сродством этого препарата к иону Mg [39]. Иначе говоря, чем больше хелатация фторхинолоном Mg, тем больше выражены повреждения соединительной ткани.

В эксперименте даже однократного перорального введения офлоксацина (300 мг/кг, 600 или 1200 мг/кг) крысам в возрасте 5 недель было достаточно, чтобы вызвать грубые структурные дефекты хряща. Изменения, наблюдаемые на ультраструктурном уровне, указали на поразительное сходство деструктивных эффектов дефицита Mg с деструктивными эффектами однократного приема офлоксацина (рис. 6). Фторхинолоновая артропатия, вероятно, обусловлена формированием нерастворимых хелатов Mg и, таким образом, дефицитом Mg, функционально доступного для синтеза суставного хряща [40].

Электронно-микроскопическое исследование показало, что типичные ультраструктурные повреждения хряща при фторхинолоновой артропатии включали:

  1. пучкообразные агрегаты на поверхности и в цитоплазме хондроцитов;
  2. отделение клеточной мембраны от матрикса и некротизирующих хондроцитов;
  3. разрушение внеклеточного мат-рикса;
  4. набухание митохондрий.

Возникновение некроза в клетках среднего слоя хряща является одним из важных процессов, объясняющих наблюдаемые нарушения структуры матрикса. Некроз сопровождался отчетливым уплотнением клеток и последующей их фрагментацией. Эти результаты подтверждают то, что и применение фторхинолонов, и низкая обеспеченность организма Mg характеризуются весьма сходными патологическими изменениями ткани хряща (рис. 7) [40].

Дефицит Mg в хряще, возникающий при приеме фторхинолонов, ухудшает взаимодействие хондроцитов с внеклеточным матриксом, опосредованное, в частности, магний-зависимыми β1-интегринами. После однократного перорального приема офлоксацина экспрессия интегринов была достоверно снижена в непосредственной близости от мест поражений хряща. При Mg-дефицитной диете ультраструктурные повреждения (образование расщелин, нарушения структуры коллагеновых волокон, осаждение фибронектина в хрящевом матриксе, снижение содержания гликозаминогликанов и др.) были весьма похожими на негативное воздействие фторхинолона на структуру хряща [41].

Заключение

Терапия антибиотиками существенно влияет на электролитный баланс организма, в т.ч. на уровни Mg в крови и в других биосубстратах. Низкая обеспеченность Mg снижает антибактериальную активность тетрациклина, гентамицина, полимиксина и карбенициллина, провоцирует развитие тяжелых побочных эффектов противогрибковых антибиотиков, аминогликозидов, фторхинолонов, цефалоспоринов, макролидов. Гипомагнезиемия и гипермагнезурия развиваются в первые часы и дни после начала антибиотикотерапии. У пациентов развиваются нарушения сердечного ритма (в т.ч. удлинение интервала QT и желудочковые аритмии); нарушается синтез соединительной ткани, формируются деструктивные изменения сухожилий и хряща. Прием аминогликозидов на фоне дефицита Mg резко повышает присущую этой группе антибиотиков нефротоксичность, а прием фторхинолонов на фоне дефицита Mg повышает риск тендинита и разрыва сухожилий. Поэтому сопровождение антибиотикотерапии приемом препаратов органического Mg принципиально важно для повышения безопасности терапии антибиотиками.

Для сопровождения антибиотикотерапии перспективно использование оротата магния, обеспечивающего организм ионами Mg и оротат-анионом. Оротат-анион не только способствует эффективному транспорту иона Mg внутрь клеток, но и характеризуется рядом положительных фармакологических эффектов [42]. Оротовая кислота участвует в переработке глюкозы, поддержании резервов аденозинтрифосфата (АТФ), росте и развитии клеток и тканей, например мышечной и соединительной, и др. [43].

Важно отметить, что оротат-анион является нутриентом для поддержки микробиоты [44]. Например, геномы молочнокислых бактерий Lactobacillus содержат гены, кодирующие специальные белки для транспорта и биотрансформаций оротовой кислоты [45]. При проведении антибиотикотерапии сохранение и поддержка микробиоты являются важнейшей задачей.


About the Autors


O.A. Gromova – Doctor of Medical Sciences, Prof. at the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology SBEI HPE IvSMA of RMH, Ivanovo: tel. 8 (4932) 41-65-25


Similar Articles


Бионика Медиа