Use Of Somastatin Analogues In The Treatment Of Patients With Acromegaly: Options For The Drug Somatuline® Autogel® Use


V.Pronin, Y.Poteshkin С. 6467

Use of somastatin analogues in the treatment of patients with acromegaly: options for the drug Somatuline® Autogel® use
We consider the modern potentials for use of selective somatostatin analogs in the treatment of acromegaly. The comparative data for the analogues widely used in clinical practice (preparations of octreotide and lanreotide) are presented. The results of clinical studies aimed to evaluation of effectiveness of selective analogue of somatostatin with prolonged action - Somatuline®Autogel® - in acromegaly are considered. Mechanisms of antisecretory and antiproliferative effects of the drug and the optimal scheme of its use are discussed.

На протяжении почти столетия медикаментозная терапия акромегалии играла лишь вспомогательную утешительную роль, поскольку используемые ранее средства оказывали только незначительное влияние на основные патогенетические звенья заболевания и не могли гарантировать достижения стойкой нормализации соматотропной функции, а также профилактики витальных осложнений. Основными лечебными пособиями при акромегалии длительное время оставались транскраниальная аденомэктомия и рентгенотерапия межуточно-гипофизарной области, клинические последствия которых нередко проявлялись выраженными неврологическими и обменными нарушениями. В связи с запоздалой диагностикой и неадекватным лечением у больных быстро прогрессировали витальные полиорганные нарушения, потому показатели ранней инвалидизации и недожитых лет при акромегалии были крайне велики. Ситуация коренным образом изменилась с появлением новых инструментальных и фармакотерапевтических технологий, в большинстве случаев позволяющих обеспечить своевременную диагностику, органосберегающее лечебное воздействие и клинико-биохимическую ремиссию заболевания.

Качественные изменения в области медикаментозной терапии начались со 2-й половины 1980-х гг. благодаря внедрению в широкую лечебную практику селективных аналогов соматостатина (АСС), клиническая эффективность которых при лечении акромегалии существенно превзошла таковую всех ранее известных лекарственных средств. В ходе многочисленных многоцентровых сравнительных исследований было доказано, что продолжительное использование препаратов этой группы у пациентов, изначально чувствительных к АСС, способствует не только стойкой нормализации концентраций ГР и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1) в крови, но и существенному уменьшению объема опухолевой массы при сохранении всех жизненно важных функций организма.

Несколько слов о биологическом действии соматостатина (СС). Нативный СС человека представляет собой циклический пептид, состоящий из 14 аминокислот с одной дисульфидной связью. Он способен подавлять базальную и стимулированную секрецию ГР, ингибировать продукцию глюкагона, инсулина, гастрина, секретина, холецистокинина и вазоактивного интестинального пептида. Биологический эффект СС реализуется через специфические рецепторы, относящиеся к семейству рецепторов, ассоциированных с нуклеотидрегуляторным Gi-белком. К настоящему времени выявлено пять подтипов соматостатиновых рецепторов (ССР), экспрессированных в различных органах и тканях. В гипофизе представлены преимущественно 2-й и 5-й подтипы ССР, в меньшей степени – 1-й, 3-й и 4-й.

СС обладает антисекреторным и антипролиферативным действием. Блокада секреции ГР осуществляется путем комплексирования СС с внеклеточным доменом специфического рецептора, что инициирует запуск каскада последовательных внутриклеточных процессов, способствующих блокированию активности аденилатциклазы, открытию калиевых каналов, поляризации клеточной мембраны и блокированию внутриклеточного доступа ионов кальция. Результатом соматостатинецепторного взаимодействия является уменьшение внутриклеточного содержания цАМФ и концентрации Ca2+, что в итоге приводит к снижению скорости секреции ГР. Механизм антипролиферативного действия СС гораздо сложнее и включает приостановку клеточного цикла, активизацию апоптоза, ингибирование продукции ангиогенных ростовых факторов [2].

В результате проведенных иммуно-гистохимических исследований установлено, что клетки более чем 90 % ГР-продуцирующих опухолей обладают высоким уровнем экспрессии 2-го и 5-го подтипов ССР. Эти данные открыли путь к разработке лекарственных препаратов, способных контролировать соматотропную функцию. Поскольку клиническое использование нативного СС из-за короткого периода его полужизни (менее 3 минут) оказалось невозможным, путем направленного синтеза были созданы его аналоги (октреотид, ланреотид и вапреотид), обладающие более выраженным и продолжительным терапевтическим действием (см. рисунок).

Синтетические аналоги соматостатина

Из синтезированных селективных АСС в эндокринологической практике в настоящее время широко используются две группы препаратов, отличающихся по виду биологически активного аналога: группа октреотида и группа ланреотида. Что же касается клинической судьбы вапреотида, то это соединение в форме вапреотида ацетата (Санвар) применяется для профилактики и лечения острых кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у больных портальной гипертензией.

К октреотид-содержащим препаратам относятся Сандостатин®, Сандостатин ЛАР® (Новартис Фарма, Швейцария), а также отечественные препараты – Октреотид и Октреотид-депо (Фармсинтез). Эти группы включают как водорастворимые соединения, так и депонированные лекарственные формы. Увеличение лечебной экспозиции Сандостатина ЛАР® обеспечивается путем предварительного смешивания субстанции октреотида с полимерным матриксом. Постепенное высвобождение из микросфер активного вещества с последующей деградацией полимерной основы повышает продолжительность терапевтического действия одной внутримышечной инъекции до 28 дней.

Как показывают сравнительные данные, биологическая активность октреотид-содержащих препаратов в 45 раз превышает таковую нативного СС. Они обладают высоким сродством со 2-м и средним – с 3-м и 5-м подтипами ССР. Тропность октреотида ацетата к ССР 2-го подтипа в 10 раз выше по сравнению с рецепторами 5-го подтипа [7].

Из лечебной группы ланреотидсодержащих препарататов эндокринологам хорошо известен созданный в 1993 г. Соматулин® (Ипсен Фарма Биотек, Франция), который представляет собой циклический октапептид, содержащий внутри кольца D-триптофан, стабилизирующий молекулу, а также N-концевой D-аланин, повышающий избирательность действия препарата. Антисекреторное действие ланреотида в 85 раз превышает таковое нативного СС. В препарате Соматулин® активное вещество заключено в микросферы из кополимера полилактид-полигликолида методом микроинкапсулирования, что и определяет особенности фармакокинетики препарата. Постепенное высвобождение ланреотида из микросфер обеспечивает длительное лечебное присутствие препарата в крови со стабилизацией его уровня в течение 8,0 ± 1,0 суток и периодом полувыведения 5,2 ± 2,5 суток. Таким образом, внутримышечное введение 30 мг ланреотида ацетата позволяет эффективно контролировать уровень ГР у больных акромегалией в течение 10–14 дней. Фармакологический эффект препарата модулируется путем изменения интервала между инъекциями: через 7, 10 или 14 дней.

Как показали отечественные и зарубежные клинические исследования, использование АСС у больных акромегалией, чувствительных к препарату, приводит к быстрому и стойкому клиническому эффекту. Вслед за нормализацией гормональных и биохимических показателей происходит заметное улучшение клинической картины заболевания. Уменьшаются (а подчас полностью исчезают) краниалгии, боли в суставах, отечность, потливость, мышечная слабость. Нормализуются гемодинамические параметры, улучшается состояние углеводного обмена [10].

В последние годы были предприняты исследования по оценке антисекреторного и антипролиферативного действия АСС при первичной или вторичной терапии акромегалии. Ремиссия регистрировалась при снижении спорадического или среднего содержания ГР в крови ниже 2,5 нг/мл, а также при уровне ГР менее 1 нг/мл после глюкозной нагрузки. По данным Freda P.U., вторичная (после проведенного оперативного вмешательства) терапия Сандостатином-ЛАР® или Соматулином® способствовала нормализации уровня ГР в 56 и 49 %, а концентрации ИРФ-1 – в 66 и 48 % случаев соответственно. Также были представлены позитивные результаты использования АСС у больных, перенесших лучевую терапию акромегалии [8].

Однако следует отметить, что высокая частота необходимых инъекций Соматулина ограничивала качество жизни пациентов и снижала конкурентоспособность препарата по отношению к продленным лекарственным формам октреотида. В связи с этим в 2000 г. была создана особая пролонгированная форма ланреотида – Соматулин® Аутожель® (Ипсен Фарма Биотек) в виде готового водного раствора в специальном шприце для глубоких подкожных инъекций в трех концентрациях (60, 90 и 120 мг), которая при подкожном введении обеспечивала подавление продукции ГР опухолью в течение 28 дней. Новый препарат не только обладает эффективным лечебным действием, но и значительно упрощает, а также сокращает процедуру инъекций.

При изучении фармакокинетического профиля препарата отмечено линейное его распределение с характерным сглаживанием первоначальных колебаний концентрации ланреотида в крови при регулярном введении, кроме того, выявлена хорошая переносимость препарата во всех предлагаемых дозах. Соматулин® Аутожель® демонстрирует устойчивое высвобождение ланреотида в течение 23–30 дней при средней концентрации препарата в течение 28 дней: дозы 90 и 120 мг > 1 нг/мл, доза 60 мг > 0,9 нг/мл. После глубокого подкожного введения препарата преципитированное активное вещество путем пассивной диффузии проникает в окружающие ткани и абсорбируется в общий кровоток. При этом абсолютная биодоступность Соматулина® Аутожеля® у здоровых субъектов составляет 73,4; 69,0 и 78,4 % для доз 60, 90 и 120 мг соответственно [4]. Ниже представлены дизайн и результаты наиболее известных клинических исследований.

В работе, проведенной Colao А. и соавт., оценивалось влияние длительного применения Соматулина® Аутожеля® в дозе 120 мг/28 дней на содержание ГР и ИРФ-1 в сыворотке крови, а также размеры опухоли гипофиза у 26 больных акромегалией (9 мужчин) в возрасте от 31 до 70 лет. У 20 пациентов регистрировалась макроаденома, у 6 – микроаденома гипофиза. Лечение проводилось по следующей схеме. Первоначально больные в течение 12 недель получали Соматулин® Аутожель® подкожно в дозе 120 мг каждые 4 недели. В случае снижения уровня ГР < 2,5 или < 1 нг/мл интервал между инъекциями увеличивался до 6 или 8 недель соответственно. Общая длительность лечения составляла 12 месяцев. В итоге проведенного исследования 4-недельный исходный интервал между введениями препарата сохранялся у 9 (34,6 %), 6-недельный – у 8 (30,8 %) и 8-недельный – у 9 (34,6 %) больных. Содержание ГР и ИРФ-1 в крови нормализовалось у 53,8 % (14/26) больных. Объем опухолевой ткани снизился с 1405 ± 1827 до 799 ± 1161 мм3 (p < 0,001). Величина снижения объема аденомы гипофиза через 6 и 12 месяцев лечения составила 35,8 ± 28,1 и 48,4 ± 27 % соответственно. Практически у 77 % (20/26) больных удалось достичь более чем 25 %-ного уменьшения объема опухолевой ткани. Лечение сопровождалось улучшением клинической симптоматики и характеризовалось хорошей переносимостью. Никто из пациентов не прекратил исследование из-за выраженности побочных эффектов, которые наблюдались у менее чем 5 % пациентов и проявлялись преходящими гастроинтестинальными нарушениями (диареей, болями в животе, тошнотой, метеоризмом), холелитиазом, реакциями в месте инъекции [6].

В 2007 г. Ronchi C.L. и соавт. опубликовали результаты III фазы открытого многоцентрового продольного исследования по сравнительному изучению эффективности и толерантности Соматулина® Аутожеля® в дозе 120 мг с интервалом 4–8 недель и Сандостатина ЛАР® каждые 4 недели. Исследователями была доказана сходная клиническая эффективность препаратов, причем у половины пациентов медикаментозная ремиссия сохранялась при введении Соматулина® Аутожеля® с интервалом в 6–8 недель, что являлось более удобным. По итогам исследования у 62 % больных удалось достичь безопасного уровня ГР (< 2,5 нг/мл), а у 48 % – нормализации содержания в крови ИРФ-1. Фармакокинетический профиль характеризовался сохранением терапевтической концентрации препарата в течение 42–56 дней у большинства пациентов. По мнению авторов, потенциальным преимуществом Соматулина® Аутожеля® являются относительная простота его введения, отсутствие необходимости предварительного тщательного растворения препарата как облигатного условия эффективности его фармакологического действия.

Авторы приводят такое наблюдение: у ряда пациентов отмечена чувствительность как к обоим препаратам, так и только к одному из них, что допускает возможность оперативной замены одного АСС на другой до принятия решения о смене группы препаратов или способа лечения [11].

В работе Lombardi G. и соавт. также оценивались эффективность и безопасность Соматулина® Аутожеля® в дозе 120 мг каждые 4–8 недель. Был обследован 51 пациент (23 мужчины) в возрасте 19–78 лет. В течение 24 недель все больные получали Соматулин® Аутожель® 120 мг с интервалом в 8 недель. В последующем в зависимости от достигнутого уровня ГР схема введения препарата корректировалась. При уровне ГР менее 2,5 нг/мл интервал между инъекциями оставался прежним (1-я группа), при уровне ГР 2,5–5,0 нг/мл он сокращался до 6 недель (2-я группа) и при ГР > 5 нг/мл инъекции проводились с интервалом в 4 недели (3-я группа). Общая продолжительность лечения составила 48–52 недели.

В результате лечения уровень ГР нормализовался у 63 % пациентов: в 1-й группе – у 100 % больных, во 2-й – у 73 %, в 3-й – у 21 % (p < 0,001). Нормализация уровня ИРФ-1 отмечена у 37 % больных (65 % – в 1-й, 33 % – во 2-й и 16 % – в 3-й группах). У всех пациентов отмечено улучшение клинической картины и повышение качества жизни. Переносимость препарата была хорошей. Наиболее частым побочным явлением была преходящая диарея, наблюдаемая в 76 % случаев [9].

Многие авторы отмечают сравнительную простоту введения Соматулина® Аутожеля®. Отсутствие необходимости предварительного тщательного смешивания основных ингредиентов препарата существенно облегчает саму процедуру его введения и допускает возможность самостоятельного (или с помощью другого лица) выполнения инъекций. Это обстоятельство представляется немаловажным, поскольку, во-первых, избавляет пациентов от облигатной необходимости ежемесячно в строго определенное время обращаться в лечебное учреждение для проведения укола, что значительно повышает качество жизни и степень свободы пациентов, предоставляя им возможность самостоятельно распоряжаться своим временем и планировать длительные поездки. Во-вторых, в лечебных учреждениях, соответственно, исчезает необходимость содержать специально подготовленный персонал для правильного и своевременного введения препарата [3].

Поскольку Соматулин® Аутожель® в настоящее время проходит в РФ предрегистрационные клинические испытания, уместно более подробно остановиться на рекомендуемых схемах его применения и особенностях введения. Следует отметить, что наличие у препарата широкого спектра терапевтических дозировок, а также допустимость оперативной смены промежутков времени между инъекциями в зависимости от реальной ситуации существенно увеличивают возможность терапевтического маневра. Рекомендуемая стартовая доза Соматулина® Аутожеля® составляет 90 мг/28 дней. После трех инъекций оценивается переносимость препарата, а также динамика уровней ГР и ИФР-1.

При необходимости проводится коррекция:
• при уровне ГР выше 2,5 нг/мл, сохранении высокого уровня ИФР-1 и/или в отсутствие контроля над клиническими симптомами следует увеличивать дозу препарата до 120 мг каждые 28 дней;
• если уровень ГР составляет 1,0–2,5 нг/мл, уровень ИФР-1 нормален и контроль над клиническими симптомами достигнут, следует сохранять дозу неизменной;
• при достижении уровня ГР ниже 1 нг/мл, нормализации уровня ИФР-1 и обеспечении контроля над клиническими симптомами следует снижать дозу препарата до 60 мг каждые 28 дней.

Пациентам, у которых на фоне терапии АСС достигнут эффективный контроль над заболеванием, может быть назначен Соматулин® Аутожель® в дозе 120 мг с увеличенным интервалом – каждые 42–56 дней. У этих пациентов необходимо регулярно и в долгосрочной перспективе контролировать клинические симптомы и содержание ГР и ИФР-1 в крови.

В случае использования Соматулина® Аутожеля® в дозировке 120 мг первоначально препарат назначается с кратностью 1 подкожная инъекция с интервалом в 6 недель. Затем после трех инъекций в зависимости от выраженности результата (содержания ГР и ИРФ-1) интервал между введениями либо укорачивается до четырех, либо увеличивается до восьми недель.

В случае если больной ранее получал Соматулин®, рекомендуемая схема перевода больных на Соматулин® Аутожель® следующая. У пациентов, ранее получавших Соматулин® в дозе 30 мг каждые
14 дней, начальная доза Соматулина® Аутожеля® должна составлять 60 мг каждые 28 дней. У пациентов, получавших Соматулин® в дозе 30 мг каждые 10 дней, начальная доза Соматулина® Аутожеля® – 90 мг каждые 28 дней. У пациентов, получавших Соматулин® в дозе 30 мг каждые 7 дней, начальная доза Соматулина® Аутожеля® – 120 мг каждые 28 дней [1, 12].

В настоящее время АСС применяются как в комбинации с рутинными методами лечения, так и в качестве самостоятельной первичной терапии. Доказано, что эффективность медикаментозного лечения зависит от объема аденомы гипофиза, рецепторной архитектоники опухолевых клеток, базальной концентрации ГР, адекватной лечебной дозы препарата [5]. Показания к первичному или вторичному лечению АСС:

1. Первичная терапия при бесперспективности хирургического лечения (большая экстраселлярная опухоль без признаков интракраниальной компрессии).
2. Вторичная терапия при нерадикальной аденомэктомии.
3. Предоперационная подготовка для улучшения соматического статуса и снижения риска внутри- и послеоперационных осложнений.
4. Обеспечение полного (или частичного) контроля соматотропной функции до проявления клинического эффекта лучевой терапии.

К сожалению, около 30 % больных акромегалией резистентны к АСС, что требует использования иных лечебных схем. Поскольку целью лечения акромегалии является максимально быстрое достижение клинико-биохимической ремиссии как облигатного условия для повышения качества и увеличения продолжительности жизни пациентов, то от клиницистов требуется более активное использование комбинированных методов лечения.

В заключение следует сказать, что наблюдаемая в последние годы отрадная тенденция к увеличению линейки разнообразных фармакологических препаратов и лекарственных форм, контролирующих соматотропную функцию, позволяет клиницистам намечать наиболее оптимальную лечебную стратегию с учетом индивидуальных особенностей течения заболевания и при необходимости проводить оперативный терапевтический маневр.


Similar Articles


Бионика Медиа