THE USE OF CLINICAL AND LABORATORY PREDICTORS FOR PROGNOSTICATION OF ANTISECRETORY AND ANTIPROLIFERATIVE EFFECTS OF SOMATOSTATIN ANALOGUES DURING THE TREATMENT OF ACROMEGALY: REVIEW OF RECENT RESEARCH


M.B. Antsiferov (1), V.S.Pronin (2)

(1) SBHCI Endocrinological Dispensary of the Moscow Healthcare Department; (2) SBEI HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of RMPH, Moscow
This review is dedicated to the current problems of pharmacotherapy of acromegaly. The mechanisms of antisecretory and antiproliferative action of somatostatin analogues, as well as the use of clinical and laboratory predictors for prognostication of effectiveness of a primary or secondary pharmacotherapy are discussed. The results of a meta-analysis and some clinical studies on this subject are presented.

Ведущей причиной акромегалии является формирование моноклональной СТГ-продуцирующей опухоли гипофиза (соматотропиномы), которая оказывает поступательное компрессионное воздействие на окружающие ткани (масс-эффект) и способствует прогрессивному развитию в организме соматических и обменных нарушений, вызванных продолжительной гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ) и гормона-посредника – инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1).

Заболевание характеризуется запоздалой диагностикой, присутствием полиорганной патологии, снижением качества и продолжительности жизни, а также трудностями в подборе адекватного лечебного пособия. К независимым предикторам преждевременной смерти относят: кардиоваскулярные нарушения, артериальную гипертензию, сахарный диабет, сохраняющиеся высокие концентрации СТГ и ИФР-1, большую продолжительность активной стадии, пожилой возраст пациентов [1, 2].

Существующая низкая распространенность акромегалии (35–70 случаев на 1 млн жителей) затрудняет проведение проспективных сравнительных клинических исследований, направленных на поиск более совершенных методов лечения. В связи с этим особую актуальность приобретает разработка наиболее эффективных схем выявления и лечения заболевания, что существенно улучшает его прогноз.

В настоящее время наиболее рациональной организационной формой помощи больным редкими нозологиями являются национальные и муниципальные регистры, реализующие программы ранней диагностики заболевания, изучения патогенетических механизмов его развития, клинической апробации новых медицинских пособий. С 2003 г. благодаря корпоративному участию сотрудников Эндокринологического научного центра МЗ РФ, Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения г. Москвы и кафедры эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в Москве существует регистр больных акромегалией и гипофизарным гигантизмом, который обеспечивает каждому пациенту современное диагностическое обследования, квалифицированное лечение и динамическое наблюдение. По данным на декабрь 2014 г., на учете в Эндокринологическом диспансере состояли 406 больных акромегалией, средний возраст которых при обращении составил 54 (47–62) года, Ме (25–75%), 75% от всей выборки составляют женщины. Пик дебюта заболевания приходится на 3–5-ю декады жизни. Средняя длительность латентного периода составляет 6,4 (4–8) года, длительность активной стадии – 10,5 (7–17,5) года. В последний показатель входит длительность неэффективного лечения, которая в среднем составляет 3 (1–9,5) года. Обнаружена обратная корреляция между возрастом дебюта заболевания, с одной стороны, и базальным содержанием в крови СТГ, ИФР-1, а также объемом опухоли гипофиза, с другой (p<0,001), что указывает на возрастные особенности течения заболевания. За истекший период удалось решить ряд методологических и организационных вопросов, позволивших существенно повысить качество и эффективность медицинской помощи больным акромегалией. Среди них:

  • принятие международного консенсуса по тактике обследования и лечения больных гипофизарным гигантизмом и акромегалией;
  • внедрение согласованных и унифицированных методов диагностики и лечения больных акромегалией в клиническую практику;
  • создание системы динамического наблюдения за состоянием пациентов с помощью современных лабораторных и инструментальных методов диагностики;
  • организация льготного обеспечения больных акромегалией и гипофизарным гигантизмом необходимыми лекарственными средствами [3].

Несмотря на достигнутые успехи, все еще сохраняются проблемы, связанные с оперативной диагностикой и адекватным лечением акромегалии. Скрытый характер заболевания, замедленное развитие характерных соматических изменений приводят к тому, что при постановке диагноза примерно у 80% больных выявляется макроаденома гипофиза, нередко с экстраселлярным ростом, что автоматически снижает прогноз радикального удаления опухолевой ткани и предполагает необходимость подключения вторичной фармакотерапии. Клиническую ситуацию осложняет множественность существующих патоморфологических вариантов опухолевого строения, различающихся особенностями клинического развития, степенью цитодифференцировки и характером рецепторной экспрессии, что также следует учитывать при формировании лечебной стратегии [4].

Среди типичных соматотропинóм выделяют аденомы, состоящие из густогранулированных ацидофильных клеток; аденомы, состоящие из слабогранулированных хромофобных клеток; смешанные аденомы (соматопролактиномы, маммосоматотропиномы), аденомы из ацидофильных стволовых клеток и плюригормональные аденомы [5, 6]. Относительно благоприятным течением отличаются соматотропиномы, состоящие из густогранулированных клеток, их течение характеризуется поздним дебютом, низкой секреторной и пролиферативной активностью. Как правило, аденоматозные клетки экспрессируют 2-й подтип соматостатиновых рецепторов (ССР) и отличаются хорошей чувствительностью к октреотиду и ланреотиду [7, 8].

Напротив, низкодифференцированные и смешанные виды аденом отличаются агрессивным течением, что проявляется в быстром увеличении опухолевой массы с выходом за пределы турецкого седла, инфильтративном характере роста и наклонности к рецидивированию после хирургического вмешательства. Эти опухоли наблюдаются, как правило, у лиц моложе 30 лет, имеют генетическую предрасположенность, характеризуются большим объемом (>1 см3), высокой скоростью опухолевого роста (>2 см3 в год) с признаками интраселлярной и интракраниальной компрессии, повышенной секреторной активностью (уровни СТГ>50 нг/мл, ИФР-1>850 нг/мл) и устойчивостью к лечебному воздействию. При гистологическом исследовании опухолевого материала обнаруживают слабогранулированные соматотропоциты, смешанные или низкодифференцированные клетки с высоким индексом пролиферации Кi-67 (3%) и повышенной концентрацией белка р53. Клетки отличаются низкой экспрессией 2-го подтипа ССР и, соответственно, резистентностью к аналогам соматостатина – АС [9–11]. Косвенным инструментальным подтверждением наличия опухоли, образованной из слабогранулированных хромофобных клеток, является наличие изо- или гиперинтенсивного сигнала на Т2-взвешенных магнитно-резонанансных томограммах [12].

Таким образом, к настоящему времени накоплены убедительные доказательства того, что гистологический фенотип аденоматозной ткани определяет не только характер развития опухолевого процесса и клинический сценарий акромегалии, но и избирательную чувствительность к предлагаемому лечению, что необходимо учитывать при формировании лечебной стратегии.

Консенсусные соглашения по диагностике, лечению и контролю течения акромегалии

Международная практика подтверждает, что своевременное выявление акромегалии, радикальная аденомэктомия (или стойкая лекарственная супрессия опухолевой активности с нормализацией уровней СТГ и ИФР-1) являются залогом профилактики необратимых осложнений, ассоциированных с ранней инвалидизацией и высокой летальностью. В диагностической формуле выделяют активную стадию акромегалии и стадию контроля, под которой понимается стойкая нормализация секреции гормона роста (ГР), обусловленная хирургическим, фармакологическим, лучевым или комбинированным лечебным пособием (табл. 1) [13].

С учетом низких показателей качества жизни и выживаемости пациентов основной целью лечения акромегалии является скорейшее достижение и поддержание стойкой клинико-биохимической ремиссии с минимизацией риска ятрогенных нарушений. Медицинское пособие предполагает применение современных средств хирургического, лучевого или медикаментозного контроля роста и секреторной активности аденомы гипофиза с учетом выраженности масс-эффекта, особенности клинического течения и соматического состояния больных [14].

Транссфеноидальная аденомэктомия является терапией первой линии при микроаденомах и интраселлярных макроаденомах. Хирургический подход также показан при появлении масс-эффекта растущей опухоли, в частности при выраженной краниалгии и прогрессирующем нарушении зрительных функций. При оперативном удалении микроаденомы полная биохимическая ремиссия (с нормализацией уровня ИФР-1 в крови) наблюдается в 75–80% случаев, тогда как радикальное удаление макроаденомы достигается лишь у 40–60% пациентов. Сам факт наличия опухоли больших размеров указывает на техническую сложность достижения клинико-биохимической ремиссии из-за инвазивного прорастания в окружающие структуры. В 43% случаев сохраняется продолженный рост и в 2–3% случаев – рецидивирующее течение [15].

Что же касается лучевой терапии, то, согласно международным рекомендациям, в связи с отсроченным эффектом наступления ремиссии и высоким риском развития осложнений этот ранее распространенный способ используют в основном при неэффективности оперативного и/или медикаментозного лечения. Даже при использовании высокоточной стереотаксической радиотерапии и радиохирургии нормализация уровня ИФР-1 наблюдается через 3, 5 и 10 лет у 45%, 58 и 86% больных соответственно. Контроль акромегалии после лучевой терапии наступает у 22% больных через 2 года, у 77% – через 20 лет. Нередко резистентным больным назначают повторные курсы облучения, что существенно повышает риск побочных эффектов. Осложнениями являются гипофизарная недостаточность, лучевые некрозы, зрительные нарушения, вторичные опухоли, снижение когнитивных функций [14, 16].

За последние десятилетия способ медикаментозного лечения акромегалии существенно укрепил свои позиции и в немалой степени благодаря широкому использованию синтетических АС, обладающих не только антисекреторным, но и выраженным антипролиферативным действием, приводящим к «медикаментозной аденомэктомии». Как показывает клиническая практика, более половины больных соматотропиномами нуждаются в длительном первичном приеме пролонгированных АС, которые назначают в связи с отсутствием хирургической перспективы, тяжелым соматическим состоянием или отказом от оперативного вмешательства [17].

Хорошо зарекомендовала себя практика предоперационного использования АС для уменьшения объема опухолевой ткани и улучшения соматического статуса пациентов, что способствует значительному снижению риска периоперационных осложнений. Противоопухолевый эффект АС реализуется прямым и непрямым влиянием через активацию ССР на поверхности опухолевых клеток, а также клеток микроокружения. Механизмы противоопухолевого действия изучены в исследованиях in vitro и in vivo и изложены в одном из последних обзоров Zatelli и соавт. Ведущими из них являются приостановка клеточного цикла, активизация апоптоза и ингибирование продукции ангиогенных ростовых факторов [18].

Считается, что именно 2-й подтип ССР обладает особенной активностью в обеспечении жизнеспособности клетки. Снижение его экспрессии в процессе туморогенеза способствует дисрегуляции клеточного роста и гормональной гиперсекреции в результате нивелирования соматостатин-опосредованных ингибирующих сигналов. Доказано, что именно соматостатин-резистентные аденомы отличаются наибольшими размерами и агрессивным течением. Напротив, сохраняющаяся экспрессия 2-го подтипа ССР обеспечивает антипролиферативное действие АС благодаря цитостатическому и цитотоксическому воздействиям на опухолевые клетки. При проведении клинико-морфологического исследования было показано, что даже 3-месячное введение АС способствовало развитию регрессивных изменений в аденоматозных клетках, а также образованию периваскулярного и интерстициального фиброза [19, 20].

В настоящее время выделяют две генерации синтетических АС. К первой генерации аналогов соматостатина (АС1) относятся хорошо известные лекарственные соединения – октреотид и ланреотид, которые преимущественно воздействуют на 2-й подтип ССР, что проявляется в известной избирательности их действия. К АС второй генерации (АС2) относится пасиреотид – новое лекарственное соединение, обладающее аффинностью к рецепторам соматостатина 1-го, 2-го, 3-го и преимущественно 5-го подтипов, которое может быть использовано в случае резистентности к АС1 [21].

Выделяют следующие степени чувствительности к АС:

  • полную чувствительность – контроль уровней СТГ и ИФР-1 и уменьшение объема опухоли >20% от исходного при первичной (вторичной) терапии;
  • частичную чувствительность – достоверное снижение уровней СТГ, ИФР-1>50%, но не достигающее нормы и/или уменьшения объема опухоли >20%, отсутствие чувствительности (резистентность) – недостоверное снижение уровней СТГ, ИФР-1, отсутствие контроля и уменьшения объема опухоли [20].

Клинико-лабораторные предикторы, характеризующие особенности клинического течения и качество контроля акромегалии

В свете вышесказанного становится очевидным, что, поскольку в опухолевой ткани могут доминировать клетки с преимущественной экспрессией 2-го либо 5-го подтипов, для оценки перспективности долговременного использования АС у больных акромегалией желательно первоначально определиться с характером функционирующих рецепторов, т.е. представительством позитивных (или негативных) по 2-му и 5-му подтипам ССР в опухолевых клетках. Чем выше соотношение между 2-м и 5-м подтипами, тем лучше гормональный контроль при использовании АС1.

Дополнительными иммунологическими маркерами повышенной чувствительности к АС1 являются наличие GSP-мутации, низкая экспрессия β-аррестина 1, повышение уровня Е-кадерина и присутствие дофаминовых рецепторов 2-го типа в опухолевых клетках. Напротив, при наличии мутации арил гидрокарбон рецепторного белка (AIP), наблюдаемой в случаях семейной изолированной гипофизарной аденомы, больные отличаются ранним возрастом дебюта, агрессивным развитием опухолевого процесса и низкой чувствительностью к АС [22–24].

К сожалению, практические врачи при первичном обследовании не обладают достаточной информацией о состоянии опухолевого процесса (данными электронной микроскопии и иммуногистохимии, характеризующими особенности рецепторной архитектоники и пролиферативную активность опухолевых клеток). Такой «паспорт аденомы гипофиза», отражающий фенотипическую гетерогенность опухолевой ткани, можно получить только при направленном исследовании удаленного материала и реально использовать для решения вопроса о вторичной терапии. Однако для эндокринологов представляется архиважным уже на диагностическом этапе получить представление относительно вероятного сценария развития акромегалии и наиболее рациональных лечебных мероприятиях в каждом конкретном случае.

Внедрение современных принципов персонализированной и предиктивной медицины в нейроэндокринологию предполагает отказ от формальных эмпирических схем методом «проб и ошибок» и внедрение в практику дифференцированного подхода с учетом фенотипических особенностей течения заболевания. Порочность существовавшей ранее практики следует из клинических данных, указывающих на то, что в неселективной выборке лечение АС1 приводит к биохимической нормализации только в 25–34% случаев [13, 17]. Возвращаясь к схеме A. Colao, представляется нецелесообразным проводить дорогостоящий курс терапии АС и только по итогам длительного периода лечения констатировать наличие к ним резистентности.

Среди доступных клинико-лабораторных показателей, которые могут иметь прогностическое значение, можно выделить возраст пациента, возраст дебюта заболевания, длительность латентного периода и активной стадии, активность СТГ/ИФР-1 оси (исходно и на фоне лечения), величину СТГ-надира, содержание тропных гормонов, объем опухолевой ткани, скорость и характер опухолевого роста, признаки интраселлярной или интракраниальной компрессии, данные о наличии органных и обменных нарушений. Следует учитывать и гендерные особенности. У женщин наблюдается лучшая чувствительность к АС1, поскольку эстрогены участвуют в регуляции 2-го подтипа ССР. Дополнительным фактором являются сведения относительно способа и эффективности ранее проведенного лечения [5, 21].

Косвенное суждение о характере рецепторной экспрессии может быть получено с помощью короткой пробы с октреотидом, используемой в качестве диагностического зонда для подтверждения наличия или отсутствия 2-го подтипа ССР. Обоснованием для такого заключения явились результаты проспективного двухлетнего сравнительного исследования эффективности использования АС1 в двух группах пациентов, исходно различавшихся по степени снижения уровня ИФР-1 при проведении 3-дневной пробы с октреотидом. Первую группу составили пациенты с хорошей чувствительностью к октреотиду (снижение уровня ИФР-1 на фоне пробы >60% от исходного), 2-ю группу – больные с исходно низкой чувствительностью к октреотиду (снижение ИФР-1<30% от исходного уровня). Результаты показали, что у больных 1-й группы прием АС даже в небольшой дозе (20 мг/28 дней) способствовал достижению быстрой и стойкой биохимической ремиссии в 89% случаев, тогда как во 2-й группе (несмотря на максимальные дозы октреотид-содержащих препаратов 40 мг/28 дней) медикаментозный контроль наблюдался только в 17% случаев (р=0,001). Если же сравнивать противоопухолевое действие АС1, то в 1-й группе уменьшение объема опухолевой ткани отмечалось в 83% и стабилизация размеров – в 17% случаев, тогда как во 2-й группе уменьшение объема опухолевой ткани наблюдалось лишь в 37%, стабилизация объема – в 22% случаев и что самое неприятное – в 41% случаев отмечался продолженный рост опухоли (р=0,032) [25].

Отсюда можно сделать три вывода. Во-первых, чувствительность к октреотиду является важным прогностическим фактором для суждения об эффективности планируемого длительного медикаментозного лечения АС1. Во-вторых, предварительный выбор «чувствительных к АС1» пациентов позволяет существенно повысить процент эффективности фармакотерапии при сопряженном снижении финансовых затрат. И в-третьих, такая целенаправленная позиция позволяет исключить из лечебного списка заведомо неэффективные для конкретного пациента лекарственные препараты и избежать негативных последствий, связанных с длительным неадекватным лечением.

На необходимость предварительного использования острого теста с октреотидом как биомаркера эффективности лечения АС1 указывают и другие авторы [26–28]. M.P. Domingo предлагает сопоставлять результаты острого теста с октреотидом с данными магнитно-резонансной томографии (МРТ). Сочетание положительной пробы с октреотидом с наличием гипоинтенсивного (относительно коры мозга) сигнала на Т2-взвешенных МР-томограммах указывает на наиболее вероятное присутствие опухоли, состоящей из густогранулированных клеток, восприимчивых к лечению АС1. Как показывают исследования, почти 90% больных с выявленным гипоинтенсивным сигналом положительно реагируют на тест с октреотидом, демонстрируя снижение уровня СТГ>50% от исходного. Напротив, отрицательная реакция на октреотид и выявление при МРТ изо- или гиперинтенсивного сигнала от опухолевой ткани свидетельствуют в пользу присутствия агрессивной слабогранулированной опухоли, резистентной к АС1. В последнем случае рекомендуется использование пробы с пасиреотидом для оценки перспективы его дальнейшего применения у данной категории пациентов [29].

С целью систематизации выделенных клинико-лабораторных диагностических признаков нами осуществлен кластерный анализ, в ходе которого были определены статистически значимые совокупности параметров, позволяющие выделить в клиническом течении акромегалии по крайней мере 2 сценария развития, различающихся между собой по ряду анамнестических и морфо-функциональных признаков, отражающих специфику опухолевого процесса и чувствительность к лечению (табл. 2).

Как показали результаты клинико-патоморфологических исследований, первому сценарию отвечают опухоли гипофиза, состоящие из слабогранулированных хромофобных клеток, а также смешанные аденомы, отличающиеся агрессивным и рецидивирующим течением, тогда как 2-й сценарий более подходит для аденом, состоящих из густогранулированных ацидофильных клеток, имеющих доброкачественное течение и хорошие перспективы для фармакотерапии [10, 30].

Вместе с тем хотелось бы обратить внимание на еще один очень важный аспект, связанный с длительной медикаментозной терапией. Дополнительным предиктором эффективности лекарственной терапии (несмотря на наличие изначальной чувствительности к препарату) является длительность периода нормализации уровней СТГ и ИФР-1, зависящая от соблюдения терапевтического режима, который включает использование высококачественных лекарственных форм, регулярный прием, соблюдение правил введения препарата, условий хранения и динамический контроль гормонального статуса. Описаны случаи, когда прерывание лечения АС приводило к обратному увеличению размеров опухоли. Отсюда следует, что достижение и поддержание стойкой биохимической ремиссии попутно с улучшением клинической симптоматики будет сопровождаться поступательным уменьшением объема опухолевой ткани (и уменьшением масс-эффекта) [31].

Практика показывает, что, ориентируясь на динамику нормализации содержания СТГ, ИФР-1 на фоне приема АС, можно судить о перспективе антитуморозного действия фармакотерапии, что представляется наиболее важным в плане долгосрочной перспективы. При этом можно ограничиться динамическим контролем лишь уровня ИФР-1, адекватно отражающим текущую секреторную активность опухоли. Для этого заключения есть несколько резонов. Во-первых, единственной причиной повышения уровня ИФР-I в крови является продолжительная гиперсекреция СТГ. Во-вторых, благодаря длительному периоду полужизни (18–20 часов) его содержание в крови (в отличие от СТГ) не подвержено частым колебаниям, обеспечивая более воспроизводимые результаты гормонального анализа.

И в-третьих, именно хроническое увеличение концентрации ИФР-1 (выше возрастно-половой нормы) является ответственным за развитие основных клинических проявлений акромегалии. Обобщенные рекомендации консенсусной группы в отношении лабораторного контроля течения заболевания представлены на рис. 1 [32].

На диагностическую значимость динамического контроля уровня ИФР-1 как предиктора адекватности антисекреторного и антипролиферативного лечения акромегалии АС указывают результаты международных исследований. Так, предоперационное использование ланреотида у 104 пациентов с акромегалией из неселективной выборки способствовало нормализации уровня ИФР-1 у каждого четвертого пациента, что сопровождалось уменьшением объема опухоли на 20% от исходного (р<0,001) [33, 34].

Согласно результатам 48-недельного международного открытого многоцентрового исследования PRIMARYS (3б-фаза), было показано, что лечение ланреотидом (Соматулин® Аутожель® 120 мг) способствовало снижению уровня СТГ≤2,5 мг/л у 65% и нормализации уровня ИФР-1 у 39% больных. При этом у 63% пациентов было отмечено уменьшение объема опухоли ≥ 20% по сравнению с первоначальным значением [35].

Клинические данные post-hoc анализа исследования PRYMARYS также указывают на роль динамики снижения концентрации ИФР-1 в качестве ключевого предиктора эффективного лечения акромегалии и демонстрируют прямую корреляцию между степенью нормализации уровня ИФР-1 на фоне лечения ланреотидом 120 мг и величиной редукции опухолевой ткани. В исследование были включены ранее нелеченные пациенты с акромегалией и наличием макроаденомы. Лечение включало инъекции ланреотида 120 мг подкожно каждые 28 дней без титрации дозы (всего 12 инъекций). Гормональный статус и объем опухолевой ткани контролировались на 12-й, 24 и 48-й неделях от начала терапии. Изменение размеров опухоли определяли как существенное при уменьшении объема ≥20% по сравнению с исходным значением. О контроле заболевания судили по уровню СТГ≤2,5 мг/л и нормализации показателя ИФР-1.

Снижение уровня ИФР-1 менее 10% от исходного к 24-й неделе терапии отмечалось как недостаточное.

Результаты клинического исследования подтвердили наличие связи между снижением активности СТГ/ИФР-1 оси и уменьшением объема опухоли к 48-й неделе терапии по сравнению с первоначальными данными. Доля пациентов с существенным уменьшением объема опухоли была значительно выше в группе, достигшей гормонального контроля (67–73%), чем в группе с сохраняющейся активной стадией (41–51%). Как правило, при наличии чувствительности положительная тенденция формируется уже к 12-й неделе лечения (рис. 2) [36].

Заключение

Использование АС в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии (с учетом клинико-лабораторных предикторов) позволяет добиться хороших терапевтических результатов, способствующих повышению качества и продолжительности жизни больных акромегалией. Залогом эффективного противоопухолевого действия АС является длительный период поддержания нормальных концентраций ИФР-1, что подтверждается результатами международных клинических исследований.


Literature


  1. Dekkers O.M., Biermasz N.R., Pereira A.M. Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008;93:61–7.
  2. McCabe J., Ayuk J., Sherlock M. Treatment Factors that Influence Mortality in Acromegaly. Neuroendocrinology 2015 Jan 30.
  3. Анциферов М.Б., Пронин В.С., Алексеева Т.М. Московский регистр больных гипофизарным гигантизмом и акромегалией (современное состояние и перспективы развития). М., 2014.
  4. Kontogeorgos G. Predictive markers of pituitary adenoma behavior. Neuroendocrinology. 2006;83(3–4):179–188.
  5. Mete O., Ezzat S., Asa S.L. Biomarkers of aggressive pituitary adenomas. J. Mol. Endocrinol. 2012;49(2):R69–R78.
  6. Chatzellis E., Alexandraki K.I, Androulakis I.I., Katlas G. Aggressive Pituitary Tumors. Neuroendocrinology, 2015 Jan 5.
  7. Fougner S.L., Borota O.C., Berg J.P., et al. The clinical response to somatostatin analogues in acromegaly correlates to the somatostatin receptor subtype 2a protein expression of the adenoma. Clin. Endocrinol. (Oxf) 2008;68(3):458–65.
  8. Casarini A.P., Jallad R.S., Pinto E.M, Soares I.C. Acromegaly: correlation between expression of somatostatin receptor subtypes and response to octreotide-lar treatment Neuroendocrinology, 2015.
  9. Diri H. Ozaslan E., Kurtsoy A., Tucer B., Simsek Y., Ozturk F., Durak A.C., Bayram F. Prognostic Factors Obtained from Long-Term Follow-up of Pituitary Adenomas and Other Sellar Tumors. Turk Neurosurg 2014;24(5):679–87.
  10. Larkin S., Reddy R., Karavitaki N., Cudlip S., Wass J., Ansorge O. Granulation pattern, but not GSP or GHR mutation, is associated with clinical characteristics in somatostatin-naive patients with somatotroph adenomas. Eur. J. Endocrinol. 2013;168(4):491–99.
  11. Bzana J., Yedinak C.G, Guitekin S.H., et al Growth hormone granulation pattern and somatostatin receptor subtype 2A correlate with postoperative somatostatin receptor ligand response in acromegaly: a large single center experience. Pituitary. 2013;16(4):490–98.
  12. Puig-Domingo M., Resmini E., Gomez-Anson B., Nicolau J., Mora M., Palomera E., Marti C., Halperin I., Webb S.M. Magnetic resonance imaging as a predictor of response to somatostatin analog in acromegaly after surgical failure. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010;95(11):4973–78.
  13. Melmed S., Molitch M., Grossman A.B., Kleinberg D., Clemmons D., Chanson P., Laws E., Schlechte J., Vance M.L., Ho K., Giustina A.; Acromegaly Consensus Group. Guidelines for Acromegaly Management: an update . Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94(5):1509–17.
  14. Katznelson L., Atkinson J.L.D., Cook D.M., Ezzat S.Z., Hamrahian A.H., Miller K.K.; American Association of Clinical Endocrinologists American Association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly. Endocrine practice. 2011;17(4):1–44.
  15. Lenzi J., Lapadula G., Damico T. Evaluation of trans-sphenoidal surgery in pituitary GH-secreting micro- and macroadenomas: a comparison between microsurgical and endoscopic approach. J. Neurosurg Sci. 2015;59(1):11–8.
  16. Barkan A.L. Radiotherapy in acromegaly: the argument against. Clin. Endocrinol. 2003;58:132–35.
  17. Giustina A., Chanson P., Kleinberg D., Bronstein M.D., Clemmons D.R., Klibanski A., van der Lely A.J., Strasburger C.J., Lamberts S.W., Ho K.K., Casanueva F.F., Melmed S.; Acromegaly Consensus Group. Expert consensus document: A consensus on the medical treatment of acromegaly. Nat. Rev. Endocrinol. 2014;10:243–48.
  18. Zatelli M.C., Ambrosio M.R., Bondanelli M., Uberti E.C. Control of pituitary adenoma cell proliferation by somatostatin analogs, dopamine agonists and novel chimeric compounds. Eur. J. Endocrinol. 2007;156(Suppl. 1):29–35.
  19. Bevan J.S. The anti-tumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly. J. Clin. Edocrinol. Metab. 2005;90:1856–63.
  20. Colao A., Pivonello R., Auriemma R.S., Briganti F., Galdiero M., Tortora F., Caranci F., Cirillo S., Lombardi G. Predictors of tumor shrinkage after primary therapy with somatostatin analogs in acromegaly: a prospective study in 99 patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006;91(6):2112–18.
  21. Cuevas-Ramos D., Freseriu M. Somatostatin receptor ligands and resistance to treatment in pituitary adenomas. J. Mol. Endocrinol. 2014;52(3):223–40.
  22. Alimonamadi M., Ownagh V., Mahouzi L., Ostovar A., Abbassioun K., Amirjmshidi A. The impact of immunohistochemical markers of Ki-67 and p53 on the long-term outcome of growth hormone-secreting pituitary adenomas: A cohort study, Asian J. Neurosurgery. 2014;9(3):130–36.
  23. Taboada G.F., Lugue R.M., Neto L.V., Machado Ede O., Sbaffi B.C., Domingues R.C., Marcondes J.B., Chimelli L.M., Fontes R., Niemeyer P., de Carvalho D.P., Kineman R.D., Gadelha M.R. Quantitative analysis os somatostatin receptor subtypes (1–5) gene expression levels in somatotropinomas and correlation to in vivo hormonal and tumor volume responses to treatment with octreotide LAR. Eur. J. Endocrinol. 2008;158:295–303.
  24. Neto L.V., Machado Ede O., Luque R.M., et al Expression analysis of dopamine receptor subtypes in normal human pituitaries, nonfunction pituitary adenomas and somatotropinomas, and the association between dopamine and somatostatin receptors with clinical response to octreotide-LAR in acromegaly. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94:1931–37.
  25. Пронин В.С., Потешкин Ю.Е., Гитель Е.П. Современная стратегия диагностики и лечения соматотропином. М., 2013. 191 с.
  26. Halah F.P., Elias L.L., Martinelli C.E., Castro M., Moreira A.C. Usefulness of subcutaneous or longacting octreotide as a predictive test and in the treatment of acromegaly. Arg. Bras. Endocrinol. Metab. 2004;48:245–52.
  27. Halperin I., Nicolau J.,Casamitjana R., Sesmilo G., Serra-Prat M., Palomera E., Puig-Domingo M. A short acute octreotide suppression test for response prediction of long-term treatment with somatostatin analogues in acromegalic patients Horm. Metab. Res. 2008;40:422–26.
  28. Bandgar T.R., Sarathi V., Shivane V., Bansode N., Menon P.S., Shah N.S. The value of an acute octreotide suppression test in predicting response to long-term somatostatin analogue therapy in patients with acromegaly. J. Postgrad. Med. 2010;56:7–11.
  29. Domingo M.P. Treatment of acromegaly in the era of personalized and predictive medicine. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2015.
  30. Carrasco C.A. Gadella M., Manavela M., Bruno O.D. Aggressive tumors and difficult choices in acromegaly. Pituitary. 2014;17(Suppl. 1):24–9.
  31. Baldys-Waligorskа A., Krzentowska-Korek A., Golkowski F., Sokolowski G., Hubalewska-Dydejczyk A. The predictive value of the IGF-1 level in acromegaly patients treated by surgery and a somatostatin analogs. Endocrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology. 2011;62(5):401–08.
  32. Giustina A., Bronstein M.D., Casanueva F.F., et al. Current management practices for acromegaly: an international survey. Pituitary. 2010;14(2):125–33.
  33. John S., et al. Tumour and hormonal response with lanreotide Autogel 120 mg. 16-th European Congress of Endocrinology, Wroclaw, Poland, May 3–7, 2014. Р. 911.
  34. Chalabi M., Duluc C., Caron P., Vezzosi D., Guillermet-Guibert J., Pyronnet S., Bousquet C. Somatostatin analogs: does pharmacology impact antitumor efficacy? Trends Endocrinol. Metab. 2014;25(3):115–27.
  35. Caron P.J., Bevan J.S., Petersenn S., Flanagan D., Tabarin A., Prevost G., Maisonobe P., Clermont A. PRIMARYS Investigators.Tumor Shrinkage with Lanreotide Autogel 120 mg as Primary Therapy in Acromegaly: Results of a Prospective Multicenter Clinical Trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013.
  36. Caron P. Relationship between early and long-term tumour volume reduction with primary lanreotide Autogel therapy in treatment naive acromegalie patients: post-hoc analyses of the PRYMARYS study, 16-th European Congress of Endocrinology, Wroclaw, Poland, May 3–7. 2014. Р. 910.


About the Autors


M.B. Antsiferov – MD, Prof., Chief Physician of the SBHCI Endocrinological Dispensary of the Moscow Healthcare Department
V.S. Pronin – MD, Prof. at the Department of Endocrinology SBEI HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of RMPH, Moscow


Similar Articles


Бионика Медиа