Triple therapy in the treatment of patients with a combination of chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2024.1.108-112

Trushina E.Yu., Kostina E.M., Tipikin V.A., Orlova E.A.

Penza Institute for Advanced Medical Training – Campus Branch of the RMACPE, Penza, Russia
Patients with a combination of bronchial asthma (BA) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are a special cohort that requires combination bronchodilator therapy in combination with glucocorticosteroid drugs. Patients with this pathology have difficulty achieving control of asthma and stabilization of COPD; they experience decreased lung function and frequent exacerbations requiring hospitalization, which leads to a decrease in quality of life. The possibilities for treating chronic obstructive diseases of the respiratory system have expanded significantly in recent years, primarily due to the emergence of new combination drugs. The International Guide for Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (2023) recommends starting treatment with triple inhalation therapy, including long-acting β2-agonists, long-acting anticholinergics, and inhaled glucocorticosteroids. This article presents data from studies of the clinical efficacy and safety of a fixed triple combination of beclomethasone dipropionate, glycopyrronium bromide and formoterol fumarate, available in the form of an extra-fine aerosol, which made it possible to optimize inhalation therapy in patients with a combination of BA and COPD.

Введение

Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) представляют собой широко распространенные хронические заболевания, вносящие огромный вклад в заболеваемость и, в случае ХОБЛ, в смертность населения, что в свою очередь, создает высокую нагрузку на систему здравоохранения как в развитых, так и в развивающихся странах. Оба заболевания возникают вследствие взаимодействий факторов окружающей среды и организма человека, которые приводят к широкому спектру клинических проявлений, в первую очередь – респираторных. БА и ХОБЛ – заболевания, имеющие сходные синдромальные характеристики: бронхиальную обструкцию и хроническое воспаление дыхательных путей [1, 2]. Особой когортой являются пациенты с сочетанием БА и ХОБЛ. По данным литературы, сочетание БА и ХОБЛ встречается у 11,1–61,0% из 339 млн больных астмой и у 4,2–66,0% из 252 млн больных ХОБЛ во всем мире [3, 4]. Статистические показатели значительно различаются в разных странах и в различных исследованиях. Проблема возможности сочетания БА и ХОБЛ дискутируется до настоящего времени. Возможно, в реальной клинической практике такая когорта больных встречается много чаще, чем мы видим по данным литературы [3]. Больные с сочетанием БА и ХОБЛ чаще, чем пациенты с изолированной хронической обструктивной патологией бронхов, характеризуются низкими показателями объема форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1), неконтролируемым течением заболевания и частым приемом короткодействующих бронхолитиков. Также пациентам с сочетанной паталогией – БА и ХОБЛ присущи частые обострения этих заболеваний, которые требуют госпитализаций в стационар и назначения системных глюкокортикостероидов и антибактериальных препаратов, а также высокая смертность [5].

Терапия пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ

Современная цель терапии БА – достижение контроля симптомов и предотвращение обострений [1]. Одной из наиболее сложных когорт в отношении достижения контроля являются пациенты с сочетанием БА и ХОБЛ. Терапия больных ХОБЛ направлена на улучшение функции легких, снижение частоты обострений и улучшение качества жизни [2].

В терапии как ХОБЛ, так и БА применяются ингаляционные бронходилататоры длительного действия и глюкокортикостероиды. При этом в терапии ХОБЛ ключевыми лекарственными средствами являются бронходилататоры – β2-агонисты длительного действия (ДДБА) и длительно действующие антихолинергические препараты (ДДАХ), которые могут использоваться в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), а для пациентов с БА основой терапии является противовоспалительный компонент – ИГКС, который может комбинироваться с ДДБА или с ДДБА+ДДАХ.

Больные сочетанной патологией БА и ХОБЛ, как правило, трудно достигают контроля. Эти пациенты могут быть рефрактерными к традиционной терапии, у них отмечается высокая частота обострений заболеваний, незапланированных визитов к врачу, обращений за неотложной медицинской помощью и госпитализаций.

Современные подходы к поддерживающей терапии ХОБЛ с сочетанием БА, согласно позициям GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) 2023 г., рекомендуют рассматривать в качестве стартовой терапии базисное лечение с использованием тройной комбинации ИГКС/ДДБА/ДДАХП [2].

При использовании фиксированных комбинаций улучшается приверженность пациентов терапии приблизительно в 2 раза, что в свою очередь приводит к повышению эффективности лечения. При выборе комбинации рекомендуется учитывать форму доставки, периферическую легочную депозицию препарата, т.е. доставку лекарственного средства к малым дыхательным путям пациента с точки зрения как эффективности, так и безопасности (в т.ч. риска развития пневмоний) [6].

Фиксированная комбинация беклометазона дипропионата/гликопиррония бромида/формотерола фумарата

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован препарат Тримбоу® (беклометазона дипропио-нат ([БДП]/гликопиррония бромид [ГБ]/формотерола фумарат [ФФ]) в дозе 100/10/6 мкг, назначаемый дважды в сутки (дозированный аэрозольный ингалятор – ДАИ).

Эффективность фиксированной тройной комбинации БДП/ГБ/ФФ в форме ДАИ изучалась на больных тяжелой БА и ХОБЛ. Ключевыми исследованиями, посвященными использованию тройной комбинации при БА, были международные многоцентровые рандомизированные клинические исследования (РКИ) TRIMARAN и TRIGGER, при этом в исследовании TRIGGER применялась дозировка препарата 200/10/6 мкг, не зарегистрированная в Российской Федерации на настоящий момент [7]. Основными конечными точками, оцениваемыми в исследовании TRIMARAN, являлись изменение ОФВ1 и утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ) через 26 недель от начала терапии, показатели контроля астмы и частота среднетяжелых и тяжелых обострений астмы за 52 недели лечения.

В исследовании TRIMARAN сравнивалась эффективность БДП/ГБ/ФФ в форме ДАИ в дозировке 100/10/6 мкг и БДП/ФФ в форме ДАИ в дозировке 100/6 мкг соответственно по 2 ингаляции 2 раза в сутки у пациентов с БА с недостижением контроля на фоне базисной терапии средними дозами ИГКС/ДДБА (n=1155).

Первичными конечными точками были изменение ОФВ1 на 26-й неделе относительно начала исследования и частота среднетяжелых и тяжелых обострений БА за 52 недели лечения. По обеим конечным точкам была достигнута достоверная разница с препаратом сравнения (см. рисунок). Прирост ОФВ1 относительно начала исследования составил 185 мл в группе тройной комбинации и 127 мл – в группе БДП/ФФ, разница между группами составила 57 мл (95% ДИ: 15–99; p=0,008). Частота среднетяжелых и тяжелых обострений БА составила 1,825 случая на пациента в год в группе БДП/ГБ/ФФ и 2,157 – в группе БДП/ФФ (95% ДИ: 0,725–0,987; p=0,033).

110-1.jpg (102 KB)

Достоверные различия получены в отношении пикового ОФВ1 в первые 3 часа после бронходилатации. Приведенное среднее различие между группами составило 84 мл в пользу тройной терапии (485 мл по сравнению с 401 мл в группах БДП/ГБ/ФФ и БДП/ФФ соответственно; p<0,001). Утренняя ПСВ в группе БДП/ГБ/ФФ на 26-й неделе терапии увеличилась на 5,3 л/мин по сравнению с началом исследования, а в группе БДП/ФФ снизилась на 3,1 л/мин (приведенное среднее различие – 8,46 л/мин; p<0,001).

Изменение контроля БА по опроснику ACQ-7, определяемое как изменение результатов опросника на менее чем на 0,5 на 52-й неделе по сравнению с началом исследования, отмечалось у 350 пациентов в группе БДП/ГБ/ФФ и 340 – в группе БДП/ФФ.

Эффективность и безопасность тройной комбинации были показаны у больных ХОБЛ тяжелого или очень тяжелого течения (n=1368) в международном многоцентровом РКИ TRILOGY [8]. Исследуемыми клиническими параметрами являлись оценка интенсивности одышки по шкале транзиторного индекса одышки, потребность в короткодействующих бронходилататорах (КДБА), качество жизни пациентов и частота обострений. Сравнивался ДАИ БДП/ГБ/ФФ (100/10/6 мкг) в назначаемой дозировке по 2 ингаляции 2 раза в сутки с БДП/ФФ в дозе 100/6 мкг, а также в форме ДАИ по 2 ингаляции 2 раза в сутки.

Более чем у 50% больных обеих групп отмечалось значимое уменьшение одышки (≥1 балла по шкале транзиторного индекса одышки), при этом на 26-й неделе лечения выявлена достоверно более высокая доля таких пациентов в группе принимавших БДП/ГБ/ФФ: 57 и 52% (ОШ=1,28, 95% ДИ: 1,03–1,59; р=0,027).

На 26-й неделе у пациентов, принимавших БДП/ГБ/ФФ, по сравнению с получавшими терапию БДП/ФФ выявлена достоверно меньшая потребность в КДБА и бóльшая процентная доля дней, свободных от использования препаратов неотложной помощи. В дальнейшем статистически незначимая тенденция сохранялась.

На фоне терапии БДП/ГБ/ФФ выявлено достоверное снижение частоты среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ на 23% (р=0,005) и увеличение времени до первого обострения (р=0,020) по сравнению с группой БДП/ФФ. При этом более выраженное снижение частоты обострений (на 33%) наблюдалось у больных, перенесших ≥2 обострений ХОБЛ в течение предыдущего года [9]. К концу курса терапии у лиц, получавших комбинацию БДП/ГБ/ФФ, зарегистрировано достоверное улучшение качества жизни по сравнению с таковым в группе контроля (среднее различие составило -1,69 балла, 95% ДИ: -3,2–-0,17; р=0,029).

По данным исследования TRILOGY показано, что комбинация БДП/ГБ/ФФ превосходит таковую БДП/ФФ по влиянию на базальный уровень ОФВ1 в среднем на 0,81 л (95% ДИ: 0,052–0,109; р<0,001) и ОФВ1, измеренный через 2 часа после ингаляции, – на 0,117 л (95% ДИ: 0,086–0,147; р<0,001) [8].

В международном РКИ IIIb-фазы TRIBUTE проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности БДП/ГБ/ФФ и комбинации индакатерол (ИНД)/ГБ у 1532 больных ХОБЛ тяжелого и очень тяжелого течения, перенесших по крайней мере 1 среднетяжелое или тяжелое обострение в течение предыдущего года, несмотря на проводимую терапию двойными комбинациями ИГКС/ДДБА, ИГКС/ДДАХ или ДДБА/ДДАХ или монотерапию ДДАХ [10].

Исследование показало, что риск развития обострений на фоне терапии БДП/ГБ/ФФ при сравнении с терапией ИНД/ГБ составила 0,848 (95% ДИ: 0,723–0,995; р=0,043). Кроме того, выявлено, что тройная комбинация БДП/ГБ/ФФ имела преимущество в лечении больных ХОБЛ с бронхитическим фенотипом: у них частота обострений снизилась на 25% по сравнению с контрольной группой.

При лечении ингаляционными препаратами имеет значение возникновение местных побочных эффектов и абсорбция препарата в системный кровоток. Использование экстрамелкодисперсного аэрозоля в виде тройной комбинации БДП/ГБ/ФФ является залогом улучшения легочной депозиции на фоне снижения орофарингеальной депозиции [11]. Тройная комбинация БДП/ГБ/ФФ в виде ДАИ обеспечивает стабильную легочную депозицию >30% вне зависимости от скорости вдоха, а при помощи «медленного» облачка аэрозоля уменьшается риск ошибок, связанных с координацией нажатия и вдоха при использовании аэрозольных ингаляторов [12].

Анализ РКИ, в которых изучалось воздействие комбинации БДП/ГБ/ФФ, проведенного D. Singh et al. [13], выявил, что частота развития побочных эффектов при использовании данной комбинации не отличалась от таковой в группах сравнения с применением других лекарственных препаратов – 50,8–61,4% – для БДП/ГБ/ФФ, 50,9% – БУД/ФФ, 55,8% – для тиотропия бромида (ТБ), 57,0% – для БДП/ФФ в сочетании с ТБ и 68,5% – для ИНД/ГБ [13].

Также выявлена низкая частота развития пневмонии при использовании фиксированной комбинации БДП/ГБ/ФФ, сравнимая с терапией, не содержащей ИГКС [13].

Обсуждение

Результаты TRIMARAN и TRIGGER показали, что тройная комбинация БДП/ГБ/ФФ эффективна, способствует улучшению функций легких, снижению частоты среднетяжелых и тяжелых обострений в популяции взрослых пациентов с БА, которая не контролируется при применении средней дозы ИГКС/ДДБА [7, 14]. Выявлено улучшение контроля астмы на фоне тройной терапии БДП/ГБ/ФФ.

В исследованиях TRILOGY и TRIBUTE показано, что при использовании комбинации БДП/ГБ/ФФ в одном ингаляторе достоверно снижается частота обострений, улучшаются показатели функций легких и качество жизни больных ХОБЛ.

Таким образом, тройная фиксированная комбинация БДП/ГБ/ФФ открывает новые возможности терапии как для пациентов с ХОБЛ с высоким риском развития обострений, так и пациентов с неконтролируемой БА на фоне приема средних доз ИГКС.

Заключение

Фиксированная комбинация БДП/ГБ/ФФ, выпускаемая в форме ДАИ (Тримбоу®) в дозировке 100/10/6 мкг, отвечает современным требованиям к клинической эффективности и профилю безопасности препаратов для лечения БА и ХОБЛ.

Назначение тройной фиксированной комбинации БДП/ГБ/ФФ в форме ДАИ позволит повысить приверженность терапии по сравнению со свободными тройными комбинациями и может быть рекомендовано как для пациентов с ХОБЛ, так и с БА.


About the Autors


Corresponding author: Elena Yu. Trushina, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor at the Department of Pulmonology and Phthisiology, Penza Institute of Advanced Medical Training - Branch Campus of RMACPE, Penza, Russia; trushina.lena@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа