Введение

Основной особенностью нежелательного действия антибиотиков (АБ) считается их влияние на нормальную микрофлору человека, чаще всего полости рта и кишечника. В большинстве случаев изменения количественного и качественного состава микрофлоры не проявляются клинически, не требуют коррекции и проходят самостоятельно. Иногда могут развиваться антибиотик-ассоциированная диарея (ААД), оральный или вагинальный кандидоз, требующие назначения соответствующей терапии [1].

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – самые частые нежелательные лекарственные реакции, возникающие на фоне антибиотикотерапии (АБТ), нередко с развитием ААД. При этом негативное воздействие на ЖКТ в той или иной степени характерно почти для всех классов антимикробных препаратов [2, 3]. АБТ служат непосредственной причиной каждого четвертого случая диареи, вызванной приемом лекарственных препаратов [4, 5].

Антибиотик-ассоциированная диарея

ААД – диарея, характеризующаяся более чем тремя эпизодами неоформленного стула в течение двух последовательных дней, развившаяся на фоне приема антибактериальных препаратов или в течение 8 недель после окончания их приема и не связанная с другими причинами [6, 7]. Частота развития ААД у пациентов, принимающих АБ, достигает 35% в зависимости от конкретного АБ, общего состояния пациента и контакта с патогенами [8, 9].

Длительное время ААД относилась к госпитальным инфекциям, однако в последнее время ААД все чаще стала развиваться у пациентов и в амбулаторных условиях [10], особенно в педиатрической практике [2, 11].

ААД – представляет собой комплекс патологических сдвигов в составе микрофлоры кишечника пациента с соответствующими клиническими проявлениями, который развивается в результате применения АБ [11, 12]. Основные механизмы развития ААД включают: 1) нарушение метаболической активности и состава микрофлоры кишечника и 2) прямое воздействие антибиотиков на его слизистую оболочку, что приводит к возникновению функциональных нарушений, обусловленных атипичным метаболизмом углеводов и/или желчных кислот в кишечнике [13, 14]. АБТ может способствовать последующим инфекциям из-за потери резистентности к колонизации и чрезмерного роста резистентных микроорганизмов [15]. Изменения в кишечной флоре способствуют размножению патогенов. Clostridium difficile является причиной 10–15% всех случаев ААД и почти всех случаев антибиотик-ассоциированного псевдомембранозного колита [16, 17].

Препаратами-виновниками (culprit drugs), наиболее часто вызывающими развитие ААД, являются следующие антибактериальные препараты: клиндамицин, линкомицин, амоксициллин/клавулановая кислота, цефиксим; несколько реже – ампициллин, другие цефалоспорины, макролиды (эритромицин, кларитромицин), тетрациклины, фторхинолоны [18, 19].

К факторам риска, объединяя данные из различных источников [17, 20–23], развития ААД можно отнести: 1) возраст до 5 лет и старше 65 лет; 2) тяжелые коморбидные соматические заболевания в анамнезе (хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек с уремией, тяжелые и сочетанные травмы и др.); 3) хронические заболевания ЖКТ и функциональные нарушения моторики кишечника; 4) несоблюдение режима приема антибиотиков (слишком короткий или длительный курс, частая смена антибиотиков, высокие дозы препаратов); 5) длительное пребывание в стационаре или социальных учреждениях; 6) сопутствующая лекарственная терапия (ингибиторы протонной помпы, метформин, нестероидные противовоспалительные препараты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, системные глюкокортикостероиды, цитостатики, иммунодепресанты), лучевая терапия, оперативные вмешательства; 7) характер питания (дефицит пищевых волокон; потребление пищи, содержащей антибактериальные компоненты, консерванты, красители и другие ксенобиотики; несбалансированное по составу нутриентов и минорных компонентов питание; нерегулярное питание); 8) врожденные иммунодефициты; 9) анамнез перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19 с уточнением степени тяжести, клинического варианта и проводимой по терапии.

Выделяют две клинические формы ААД, связанные с изменением состава кишечного микробиоценоза [7, 24]. Первая – идиопатическая ААД, протекающая с клинической картиной энтерита, без проявлений интоксикации, встречается в 70–80% всех случаев ААД. Термин «идиопатическая» означает, что при этом состоянии в большинстве случаев не удается выявить конкретного патогена. Вторая – патоген-специфическая ААД (антибиотико-ассоциированный колит), обусловлена избыточным ростом и повышением экспрессии факторов патогенности конкретными бактериальными агентами (чаще всего это Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Klebsiella oxytoca и Staphylococcus aureus) и встречается в 10–20% случаев [25].

Лечение и профилактика ААД

Важным аспектом лечения и профилактики ААД является нормализация кишечного микробиоценоза, восстановление сбалансированной микробиоты кишечника [26].

Для стабилизации нормальной микрофлоры применяются различные препараты, которые принято подразделять на пробиотики, пребиотики и синбиотики. В соответствии с определениями WGO (World Gastroenterology Organisation – Всемирная организация гастроэнтерологов) пробиотики – живые микроорганизмы, которые при применении в адекватных количествах вызывают улучшение здоровья организма-хозяина; пребиотики –невсасывающиеся вещества, которые оказывают положительный физиологический эффект на хозяина, селективно стимулируя необходимый рост или активность кишечной микрофлоры; синбиотики – продукты, содержащие комбинацию пробиотиков и пребиотиков, совмещая эффекты тех и других [27].

Пробиотики, пребиотики и синбиотики занимают важное место в комплексной терапии нарушений микробиоценоза кишечника и соответствующих им клинических проявлений [28, 29]. Основные пробиотики содержат продуценты молочной кислоты (бифидо- и лактобактерии), относящиеся к наиболее типичным представителям нормальной микрофлоры человека. Лактобактерии являются факультативными анаэробами, бифидобактерии – облигатными анаэробами [30–32].

В практических рекомендациях и международных руководствах для профилактики ААД на фоне АБТ взрослым и детям рекомендовано применение пробиотиков [7, 17, 33–39]. Многочисленные исследования показывают эффективность превентивного применения пробиотиков для предотвращения ААД в педиатрической практике и у взрослых пациентов, при этом эффективность выше при использовании комбинации пробиотических штаммов и совместном применении с пребиотиками [40–44].Так, в одном из последних мета-анализов [45], в который вошло 36 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с 9312 участниками, пробиотики снижали частоту ААД на 38% (объединенный относительный риск – 0,62; 95% доверительный интервал – 0,51–0,74).

Пробиотическая терапия восстанавливает резистентность слизистой оболочки кишечника к колонизации патогенными и условно-патогенными бактериями, которая снижается вследствие подавления нормальной кишечной микробиоты, повышает местный иммунитет и назначается всем пациентам как с легкими, так и с тяжелыми формами ААД [7]. К преимуществам пробиотической терапии относятся множественные механизмы действия против патогенов, способность взаимодействовать с естественными защитными системами хозяина, хорошее соотношение риска и пользы [46]. Для профилактики рецидива ААД рекомендовано увеличение длительности пробиотикотерапии до 3–4 недель, даже после прекращения диареи [7].

Выбор синбиотика

Эффективность пробиотических штаммов повышается при совместном применении с пребиотиками [47].

Флориоза – это синбиотик, который содержит 3 млрд KOE 3 фено- и генотипически классифицируемых штаммов живых бактерий: Bifidumbacterium lactis Bl-04; Lactobacillus acidophilus La-14, Lactobacillus rhamnosus Lr-32, пребиотик инулин 800 мг, а также витамины группы В, что обеспечивает массу положительных плейотропных эффектов.

Эффективность и безопасность пробиотических штаммов синбиотика Флориоза изучены и доказаны в ряде исследований [48–55]. Это представители естественной микрофлоры кишечника с высокой способностью к адгезии, их количество соответствует нормам ВОЗ и рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) – в 1 пакетике-саше содержатся 3×109 пробиотических бактерий, штаммы устойчивы к условиям низкого рН и выживают при наличии желчи в концентрациях, присутствующих в двенадцатиперстной кишке.

В ряде исследований описаны дополнительные свойства и эффекты пробиотических штаммов синбиотика Флориоза.

Штамм Bifidumbacterium lactis Bl-04 устойчив к антибиотикам [56, 57]. Продемонстрирована способность B. lactis B1-04 [58] продуцировать бактериоцины, ингибирующие рост Listeria monocytogenes и других серологических типов Listeria spp. B. lactis B1-04 может действовать в качестве адъюванта гуморального иммунного ответа после оральной вакцинации [59]. В ряде исследований показано, что прием лактобактерий, в частности L. acidophilus La-14, уменьшает тяжесть ротавирусной диареи [60–62], повышает иммуногенность и эффективность ротавирусных вакцин [63].

B. lactis B1-04 способствует снижению заболеваемости респираторными вирусными инфекциями [64] и повышает устойчивость к риновирусной инфекции [65].

К общим характеристикам Lactobacillus spp. относятся стимуляция местного иммунитета слизистой оболочки кишечника (синтез IgA и IgG, высвобождение интерферона), выработка соединений, обладающих антимикробной активностью, и препятствие адгезии энтеропатогенов к эпителиоцитам [66].

Lactobacillus acidophilus La 14 обладает местным и системным иммуномодулирующими действиями [59, 67–69]. Описана способность Lactobacillus acidophilus La-14 и B. lactis B1-04 продуцировать бактериоцины [58], на их рост не оказывают ингибирующего влияния НПВП (диклофенак, ибупрофен) [70]. В исследовании ученых из США показана способность Lactobacillus acidophilus La-14 ингибировать золотистый стафилококк, связанный с синдромом токсического шока [71].

В клинических и экспериментальных исследованиях показаны эффективность и безопасность перорального приема L. acidophilus La-14 в комплексной терапии цистита [68], бактериального вагиноза [72, 73]. Кроме этого L. acidophilus La-14 рассматривается в качестве инновационного биологического инструмента для профилактики и терапевтического лечения гипероксалурии и воспалительных явлений, связанных с накоплением оксалатов [74, 75].

Lactobacillus rhamnosus Lr-32 снижает риск развития острых кишечных инфекций, уменьшает интенсивность диареи при вирусных гастроэнтеритах, подавляет рост и размножение патогенных Salmonella enterica, Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Listeria monocytogenes [76, 77].

Синбиотик Флориоза содержит в одном саше 800 мг инулина. Инулин – это сложный углевод, выполняющий функцию пребиотика. Инулин относится к природным полисахаридам, который содержится в корнях и клубнях некоторых растений – цикория, топинамбура, чеснока, не переваривается в организме, но расщепляется бактериями в кишечнике, поэтому благотворно влияет на состояние микробиоты. Включение пребиотика положительно влияет на состав и активность лакто- и бифидобактерий. Кроме того, в процессе метаболизма из инулина в кишечнике образуются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), которые улучшают защитную функцию кишечника и иммунный ответ организма [78–80]. Благодаря тому, что синбиотик Флориоза выпускается в саше, в которое вмещается больше инулина, чем в капсулу, пациент получает при его приеме сразу 800 мг инулина. Большинство пробиотиков в капсулах не содержит инулин, который улучшает метаболизм колоноцитов и способствует физиологичному восстановлению микрофлоры.

В одном саше синбиотика Флориоза также содержатся витамины В1 (1,1 мг), В2 (1,4 мг), В6 (1,4 мг), В12 (2,5 мг). Снабжение организма витаминами и минеральными веществами напрямую зависит от состояния микрофлоры кишечника. Поэтому при нарушении кишечного микробиоценоза важно компенсировать недостаток витаминов, в частности группы В, которые играют важную роль в обмене веществ. Витамины группы В улучшают состояние нервной, сердечно-сосудистой систем и органов ЖКТ. Но особенно важно для пациентов гастроэнтерологического профиля то, что восполнение дефицита витаминов группы В способствует, нормализации моторики кишечника [81, 82]. Таким образом, уникальное отличие синбиотика Флориоза от других синбиотиоков – широкая представленность витаминов группы В в их суточной потребности, что позволяет максимально компенсировать их дефицит у пациентов с нарушением кишечного микробиоценоза.

Комбинация пробиотических штаммов с подтвержденными эффектами in vitro и in vivo с пребиотиком и витаминами группы В рациональна. Дополнительные благоприятные условия в виде наличия питательной среды (пребиотик), достаточное энергообеспечение (коферментные витамины) способствуют повышению колонизационного потенциала. Инулин и витамины группы В обладают собственной активностью, синергичной с активностью пробиотических микроорганизмов [83]. Рациональный подбор компонентов в составе синбиотика Флориоза способствует максимальной реализации потенциальных профилактических эффектов пробиотических микроорганизмов [83, 84].

Пробиотические штаммы, входящие в состав синбиотика Флориоза являются представителями естественной микробиоты кишечника с высокой способностью к адгезии, при этом они кислото-, желче- и пепсиноустойчивые, в результате чего не нуждаются в специальной защите кишечнорастворимой оболочкой.

Синбиотик Флориоза разработан и произведен компанией Farmaceutici Procemsa S.p.A. (Италия) с использованием субстанции компании DuPont Nutrition & Biosciences – мирового лидера в производстве инновационных продуктов и решений в сфере фармацевтики, здравоохранения, питания и биотехнологии.

Эффективность и безопасность синбиотика продемонстрированы в ряде клинических исследований. Гастроэнтерологи из Казахстана продемонстрировали, что включение в комплексную терапию заболеваний ЖКТ, сопровождающихся развитием СИБР, синбиотика Флориоза показало положительную динамику клинических симптомов СИБР в виде более быстрой нормализации стула, уменьшения частоты вздутия живота, болевого синдрома и тошноты по сравнению с назначением только базисной терапии основного заболевания без коррекции состава микробиоты кишечника [85].

В проспективном рандомизированном исследовании ученых из Беларуси продемонстрирована роль синбиотика Флориоза в качестве надежного компонента комплексной терапии пациентов с инфекцией COVID-19 для профилактики и лечения дисбиоза [86]. Синбиотик Флориоза включен в клинические рекомендации «Хроническая диарея у взрослых» в качестве препараты выбора при диарее при пост-COVID синдроме [87].

В российском исследовании проведена сравнительная оценка эффективности, приверженности к применению и переносимости синбиотика Флориоза и эубиотика Бифиформ на основе Enterococcus faecium, Bifidobacterium longum в преду-преждении развития ААД на фоне и после применения АБТ у стационарных пациентов [88]. Синбиотик и пробиотик Бифиформ в исследовании показали эффективность в профилактике ААД. Исследователи отметили преимущества синбиотика в общей оценке эффективности проведенного лечения и удовлетворенности им пациентов. Результаты исследования продемонстрировали выраженный протективный эффект синбиотика на состояние микробиоценоза кишечника на фоне и после отмены АБТ (что подтверждается динамикой КЦЖК в кале). По мнению авторов, Флориоза может рассматриваться в качестве синбиотика выбора для профилактики ААД, в т.ч. ассоциированной с C. difficile, у лиц, имеющих более трех факторов риска развития ААД [88].

Дополнительное назначение синбиотика Флориоза обосновано при проведении эрадикационной антихеликобактерной терапии для снижения риска развития побочных эффектов (диарея, боли в животе и др.) [89].

Научным сообществом по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциацией (РГА) разработаны практические рекомендации по применению пробиотиков для лечения и профилактики заболеваний ЖКТ у взрослых. Все пробиотические штаммы, входящие в состав синбиотика Флориоза, указаны в практических рекомендациях [38]. Синбиотик Флориоза может быть полезным не только для лечения и профилактики ААД, но в комплексной терапии нарушений моторики кишечника (диарея и запор), синдрома раздраженного кишечника, острых кишечных инфекций, хронических заболеваний ЖКТ.

Режим дозирования синбиотика Флориоза: 1 пакет-саше в день во время еды, содержимое пакета-саше необходимо рассасывать в полости рта до полного растворения, не требуется запивания водой. Продолжительность приема – 10–20 дней, при необходимости прием можно повторить.

Заключение

Наличие в арсенале практического врача современного эффективного и безопасного синбиотика Флориоза позволит оптимизировать антибактериальную лекарственную терапию пациентов и нивелировать нежелательные эффекты со стороны ЖКТ, которые могут возникать в ходе лечения и после его окончания.