Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2) как глобальная неинфекционная пандемия остается огромной проблемой современного здравоохранения из-за постоянно растущего числа больных в мире, а также из-за значительного роста расходов как на терапию самого заболевания, так и на его осложнения. Численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и к концу 2019 г. превысила 463 млн человек. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации, к 2030 г. СД будут страдать 578 млн человек, а к 2045 г. – 700 млн человек [1]. По данным Федерального регистра СД, в РФ на 01.01.2021 состояли на диспансерном учете 4 799 552 человека (3,23% населения), из них 92,5% (4 434 876) – с СД 2 типа (СД2) [1]. По данным Московского сегмента Федерального регистра сахарного диабета в Москве за период с 2013 по 2018 г. общее число пациентов с СД увеличилось на 9,8% (с 314,4 тыс. до 345,1 тыс.). При этом на долю СД2 пришлось 94% от общего числа больных [2].

Результаты масштабного российского эпидемиологического исследования (NATION) подтверждают, что диагностируется лишь 54% случаев СД2. Таким образом, реальная численность пациентов с СД в РФ составляет не менее 10 млн (около 7% населения) [1].

В течение длительного времени подходы к терапии СД2 были направлены на два основных патогенетических механизма: дефект выработки инсулина β-клетками поджелудочной железы и снижение чувствительности к инсулину периферических тканей (жировая ткань, мышцы, печень). Ведущую роль в терапии СД2 занимали бигуаниды (метформин) как препараты, влияющие на инсулинорезистентность периферических тканей, и производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимепирид) как стимуляторы выработки инсулина β-клетками поджелудочной железы. Значительно реже в терапии СД2 использовались глиниды (в первую очередь из-за высокой стоимости), акарбоза (из-за проблем с переносимостью и достаточно слабого гипогликемизирующего действия), а также тиазолидиндионы, которые после 2008 г. практически исчезли из клинической практики из-за появившейся информации и возможном повышении сердечно-сосудистого риска [3]. Так, в 2013 г., по данным Федерального регистра СД, препараты сульфонилмочевины получали 62,2% больных СД2 в РФ, метформин – 57,1%, на инсулинотерапии находились 18,4% пациентов. При этом ингибиторы дипептилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) были использованы в терапии у 1,4%, глиниды – у 0,7%, агонисты рецепторов глюкогоноподобного пептида 1-го типа (арГПП-1) – менее чем у 0,1% пациентов с СД2 [4].

В 2005 г. в клиническую практику были внедрены препараты с новым механизмом действия [5], который реализовывался через влияние на выработку инкретинов – гормонов желудочно-кишечного тракта, стимулирующих синтез инсулина β-клетками поджелудочной железы в качестве одного из многочисленных биологических эффектов. Патогенез развития и прогрессирования СД2 был дополнен и расширен за счет различных дефектов, связанных с выработкой инкретинов [6, 7]. Была открыта и описана роль глюкозозависимого инсулинотропного полипептида ГИП (GIP – glucose-dependent insulinotropic polypeptide) и глюкагоноподобного пептида-1 – ГПП-1 (GLP-1 – glucagon-like peptide-1) в патогенезе СД2. ГПП-1 и ГИП синтезируются клетками слизистой оболочки кишечника в ответ на прием пищи, что приводит к стимуляции глюкозозависимой секреции инсулина поджелудочной железой с одновременным подавлением выработки глюкагона [8]. Кроме дефицита инкретинов при СД2 был также описан механизм инкретинорезистентности, прежде всего в отношении ГИП [9], что также может быть отдельным звеном патогенеза СД2. ГИП обладает большим потенциалом в стимуляции секреции глюкагона, что особенно наглядно при низких концентрациях глюкозы, в то время как ГПП-1 наиболее значимо подавляет секрецию глюкагона при гипергликемии [10].

Ингибиторы ДПП-4 – это препараты, влияющие на содержание ГПП-1 в крови за счет ингибирования сериновой протеазы ДПП-4. Данный фермент осуществляет деградацию ГПП-1. Синтез ингибиторов, способных блокировать действие ДПП-4, предоставил возможность для продления действия эндогенного ГПП-1 и повышения изначально низкой концентрации ГПП-1 у больных СД2. Нормализация уровня ГПП-1 приводит к восстановлению глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и снижению уровня гликемии [11].

Ингибиторы ДПП-4 как ССП характеризуются практически идеальной переносимостью, высоким уровнем безопасности, нейтральным влиянием на массу тела. Их возможно использовать в монотерапии, в комбинации с другими ССП (кроме арГПП-1), в т.ч. и в виде фиксированных комбинаций, а также в комбинации с препаратами инсулина [1].

Профиль кардиобезопасности глиптинов был неоднократно изучен в исследованиях TECOS (ситаглиптин), SAVOR-TIMI (саксаглиптин), CARMELINA (линаглиптин), EXAMIN (алоглиптин) и мета-анализах [12–19]. Из всех представителей класса иДПП-4 только саксаглиптин в исследовании SAVOR-TIMI [13] продемонстрировал статистически значимое повышение частоты госпитализации по поводу сердечно-сосудистой недостаточности, что предполагает ограничения его использования в данной когорте пациентов.

Терапия СД2: современные тенденции

С 2015 г. в мире значимо изменились клинические подходы к терапии СД2. Накопившийся массив данных по использованию новых классов ССП с кардионефропротективными свойствами послужил основой формирования нового вектора в терапии СД2. Исследования EMPAREG-OUTCOME [20] и LIDER [21] впервые продемонстрировали кардио- и нефропротективные эффекты препаратов из классов ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) и арГПП-1, что привело к радикальному пересмотру действующих клинических рекомендаций и трансформации целей и подходов к терапии СД2.

Так, на сегодняшний день международные клинические рекомендации по терапии СД2 [22] и Российские алгоритмы специализированной помощи больным СД уже на старте терапии рекомендуют определить доминирующую клиническую проблему [1]. Если у пациента есть атеросклеротические ССЗ (АССЗ) или высокий риск развития АССЗ, то необходимо назначать арГПП-1 или иНГЛТ2 с доказанными преимуществами для данной популяции пациентов. В случае наличия хронической сердечной недостаточности терапия больного СД2 должна включать препарат из группы иНГЛТ-2.

При наличии хронической болезни почек также используются препараты из группы иНГЛТ-2 (имеют приоритет в случае наличия микроальбуминурии) или арГПП-1 с доказанными для данной популяции больных протективными свойствами [1].

В случае когда у пациента отсутствует необходимость кардионефропротективной терапии, современные российские алгоритмы рекомендуют обращать внимание на такие цели, как безопасность в отношении гипогликемических состояний (приоритетные классы: метформин, иДПП-4, арГПП-1, иНГЛТ-2, тиазолидиндионы) или необходимость снижения массы тела (приоритетные классы: метформин, арГПП-1, иНГЛТ-2) [1].

Таким образом, если отталкиваться от современных российских клинических рекомендаций и алгоритмов терапии СД2, класс иДПП-4 имеет приоритет по применению только в отношении безопасности из-за низкого риска развития гипогликемических состояний. При этом, по данным Федерального регистра СД в 2021 г., из всех ССП современных классов чаще всего использовались именно иДПП-4.

Так, в монотерапии СД2 иДПП-4 получали 3,2% пациентов (арГПП-1 и иНГЛТ-2 – менее 1,0% пациентов суммарно). В 2-компонентной терапии пероральные ССП иДПП-4 получали 16,3% пациентов, иНГЛТ-2 – 5,0%, арГПП-1 – 0,25% пациентов. В 3- и более компонентной терапии иДПП-4 получали 64,5%, иНГЛТ-2 – 35,8% [23].

В каких же клинических ситуациях данный класс препаратов может иметь преимущества в применении? Одной из таких ситуаций является манифестация СД2 у пациентов без АССЗ. Преимущества применения препаратов данного класса в отношении длительного удержания показателей гликемического контроля в целевом диапазоне у больных СД2 с небольшой продолжительностью заболевания продемонстрированы в исследовании VERIFY на примере вилдаглиптина. Многочисленные эффекты инкретинов, влияющих на патогенез СД2, могут способствовать сохранению функционирующего пула β-клеток, тем самым замедлять развитие и прогрессирование отдаленных осложнений [24].

Еще одной возможностью для широкого применения препаратов данного класса является их использование в различных комбинациях с иНГЛТ-2 и другими классами ССП, в т.ч. и у больных АССЗ, хронической болезнью почек или хронической сердечной недостаточностью (с учетом ограничений по применению). При этом, необходимые кардионефропротективные эффекты могут быть реализованы за счет использования иНГЛТ-2, а добавление к терапии иДПП-4 может способствовать достижению целей гликемического контроля без увеличения риска гипогликемии, увеличения массы тела и риска побочных эффектов.

Данные Федерального регистра СД говорят о том, что до настоящего времени одним из ведущих классов ССП остаются препараты сульфонилмочевины (СМ). Так, использование СМ за период с 2010 по 2022 г. снизилось с 69 до 43%, но до сих пор остается значительным [23]. При этом, нередко препараты группы СМ используются в отношении пациентов старшей возрастной группы с АССЗ и высоким риском тяжелых последствий при развитии гипогликемии [25]. Замена в таких клинических ситуациях препаратов СМ на иДПП4 может быть эффективным направлением повышения безопасности проводимой терапии с сохранением ее эффективности.

В реальной клинической практике терапии СД2 в РФ доля пациентов, получающих арГПП-1 (даже при наличии показаний), крайне невелика, и можно говорить о том, что кардио-нефропротективные подходы чаще всего реализуются за счет использования иНГЛТ-2 [23]. Между тем, препараты из группы иНГЛТ-2 имеют ряд побочных эффектов, зачастую приводящих к невозможности их использования. Одним из частых побочных эффектов иНГЛТ являются генитальные инфекции [1]. В ряде клинических ситуаций использование иДПП-4, не обладающих доказанными кардионефропротективными свойствами, но при этом имеющих хороший профиль переносимости и высокий уровень безопасности, может стать альтернативой выбору сахароснижающей терапии.

Таким образом, несмотря на трансформацию клинических рекомендаций по терапии СД2, выделение новых приоритетов в использовании различных классов ССП в реальной клинической практике иДПП4 остаются крайне востребованным и широко применяемым классом лекарственных препаратов.

При этом, доля использования их в терапии больных СД2 постоянно увеличивается, в частности в московской популяции пациентов [26].

иДПП-4: основные представители и характеристики

Рассмотрим несколько ярких представителей класса иДПП-4.

Ситаглиптин демонстрирует высокую эффективность по снижению уровня глюкозы после однократного приема внутрь, что связано с ингибированием активности DPP-4 в плазме на уровне 80% или более и увеличением уровней активного ГПП-1 и ГИП в 2 раза или выше после перорального глюкозотолерантного теста [27]. Ситаглиптин является мощным, конкурентным, обратимым ингибитором фермента ДПП-4 с конечным периодом полураспада 11,8–14,4 часа и выводится преимущественно почками [28].

В иследовании TECOS (Trial to Evaluate Cardiovascular Oucomes after Treatment with Sitagliptin) изучали влияние добавления ситаглиптина к обычному лечению пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями на сердечно-сосудистые события и представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, включившее 14 671 человека. В исследовании ситаглиптин или плацебо добавляли к уже проводимому антидиабетическому лечению в виде пероральных ССП (метформин, пиоглитазон или препараты СМ) или инсулинотерапии. Ситаглиптин применялся в дозе 100 или 50 мг/сут (при нарушении функции почек). Добавление ситаглиптина к проводимому лечению не оказало существенного влияния на показатели основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [12]. Достаточно подробно изучался вопрос совместного использования ситаглиптина с метформином. Данная комбинация продемонстрировала высокую эффективность в снижении гликемии и достижении целевых показателей гликированного гемоглобина (HbA1c), низкую частоту побочных эффектов и гипогликемий [29–31].

Вилдаглиптин является высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его молекула обладает высокой способностью к связыванию с ДПП-4 и очень медленной скоростью диссоциации. При приеме вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) ингибирование на уровне >80% сохранялось на протяжении 24 часов [32].

Эффективность и безопасность комбинации вилдаглиптин+метформин доказаны результатами многочисленных международных клинических исследований с различной продолжительностью (G-FORCE, GLORIUS, VISION, VERIFY и др.) [33–35].

Исследование EDGE, включившее 45 тыс. пациентов из 27 стран и 5 регионов, продемонстрировало снижение уровня HbA1c на 1,19% за 12 месяцев лечения при использовании вилдаглиптина [36]. Исследование реальной клинической практики GUARD оценивало эффективность, безопасность и переносимость вилдаглиптина в монотерапии или комбинации с метформином у более чем 19 тыс. пациентов. Было установлено снижение уровня HbA1c на всех стадиях течения СД2 независимо от пола, возраста и степени ожирения. За 24 недели исследования у 43,6% пациентов был достигнут уровень HbA1c менее 7% [37].

В октябре 2019 г. на конгрессе Европейской ассоциации по изучению СД в Барселоне были озвучены результаты рандомизированного клинического исследования VERIFY. Исследование продемонстрировало преимущества ранней комбинированной терапии вилдаглиптин+метформин у пациентов с впервые выявленным СД2. Применение ранней комбинированной терапии вилдаглиглиптин+метформин позволяло на 49% снижать относительный риск неудачи проводимой терапии (уровень HbA1c≥7,0%) по сравнению с монотерапией метформином. Также, при сравнении этих двух стратегий выявлено, что в группе ранней комбинированной терапии было на 26% меньше пациентов, которым потребовалась инициация инсулинотерапии [24].

Данные реальной клинический практики пациентов Москвы также показали эффективность долгосрочной стартовой терапии с использованием комбинации вилдаглиптин+метформин (поддержание уровня HbA1с в течение 8 лет [<7,1%]) у российской популяции больных СД2. Более 70% пациентов c СД2 не нуждались в интенсификации терапии в течение данного периода наблюдения. Cтартовая терапия больных СД2 фиксированной комбинацией вилдаглиптин+метформин через 6 лет наблюдения продемонстрировала более выраженное, статистически значимое снижение уровня НbА1с (p<0,05), чем комбинация глибенкламид+метформин [38].

Эффективность и безопасность фиксированной комбинации вилдаглиптина с метформином в реальной клинической практике в России изучались в исследовании МАСТЕР. В нем участвовали 1385 человек на протяжении 6 месяцев. В группе сравнения пациенты наиболее часто (66,5%) получали комбинацию метформина и производных СМ. В группе фиксированной комбинации вилдаглиптина с метформином 68,7% пациентов достигли уровня HbA1c<7,0% без доказанной гипогликемии, что статистически значимо больше, чем в группе сравнения (31,3%; р<0,001), а средний уровень HbА1с достиг 6,7±0,6% против 7,1±0,8% в группе сравнения (p<0,001). Частота эпизодов гипогликемии и побочных эффектов в группе вилдаглиптина с метформином была статистически значимо ниже, чем в группе сравнения (р=0,037 и р<0,001 соответственно) [39].

Заключение

Таким образом, на сегодняшний день иДПП-4 остаются широко применяемым в реальной клинической практике классом ССП в лечении СД2. Спектр их применения крайне широк: от стартовой комбинированной терапии больных СД2 на самой ранней стадии развития заболевания до тяжелых коморбидных пациентов с высокими срдечно-сосудистыми рисками и/или продвинутыми стадиями хронической болезни почек. Данные препараты легко и безопасно могут быть добавлены к любой ранее проводимой терапии СД2 (кроме арГПП-1) и тем самым повысить эффективность терапии, не увеличивая риски побочных эффектов и гипогликемии и не ухудшая переностимость терапии.

На сегодняшнишний день мы имеем широкие возможности выбора препаратов из класса иДПП-4. Так, компания Гедеон Рихтер представила на российском рынке два новых препарата из этой группы. Ситадиаб® (ситаглиптин) в дозе 100 мг и Агарта® (вилдаглиптин) в дозе 50 мг, а также фиксированную комбинацию вилдаглиптина с метформином Агарта® Мет в дозировках 50+500 мг, 50+850 мг и 50+100 мг, которые могут быть широко использованы в реальной практике терапии больных СД2.