Введение
По данным Всемирной организации здравоохранения, заболевания сердечно-сосудистой системы занимают первое место по распространенности в мире [1]. В большинстве развитых стран тромбозы глубоких вен и артерий вышли на одно из первых мест среди основных причин смертности населения. В России, по разным оценкам, от сердечно-сосудистых катастроф, напрямую связанных с тромбозами, погибают 1,5 тыс. человек на 100 тыс. населения [2].
С распространением новой коронавирусной инфекции (COVID-19) наблюдается увеличение числа случаев тромбозов, приводящих к развитию осложнений или летальному исходу. Документально зарегистрировано, что вирус поражает практически все системы органов, выходя за рамки ожидаемых легочных проявлений респираторного вируса. Одной из уникальных особенностей инфекции COVID-19 является наличие венозных и артериальных тромбов в мелких и крупных сосудах, приводящих к тяжелым осложнениям, включающим инфаркт миокарда и инсульт [3]. Тромбы крупных сосудов присутствуют почти у половины пациентов, находящихся в критическом состоянии с COVID-19, а очаговые тромбоцитарные и фибриновые микротромбы описаны более чем в 80% случаев заболеваний [4]. Важно отметить, что тромбоэмболические осложнения наблюдаются независимо от проведения лекарственной терапии и могут возникать в отдаленной перспективе после перенесения заболевания, что позволяет предположить участие системы фибринолиза крови в развитии тромбозов [5].
Тромбообразование и тромболизис представляют собой сложные процессы, находящиеся в динамическом равновесии и регулируемые множеством факторов. Известно, что нарушение функционирования фибринолитической системы приводит к дисбалансу гемостаза, который принимает участие в патологическом тромбообразовании. Фибринолитическая система включает ряд ферментов, основным из которых является плазмин, содержащийся в плазме в форме неактивного профермента плазминогена. Превращение плазминогена в плазмин опосредуется двумя типами активаторов: активатором плазминогена тканевого типа (tPA) и активатором плазминогена урокиназного типов (uPA) [6, 7]. Активность обоих ферментов регулируется ингибиторами активатора плазминогена (PAI) как непосредственно, так и косвенно – активируемым тромбином ингибитором фибринолиза (TAFI) и α2-антиплазмином. Таким образом, ведущая роль в регуляции активности системы фибринолиза принадлежит PAI [8].
В настоящее время доказано существование трех основных типов PAI: PAI типа 1 (PAI-1), первоначально обнаруженного в эндотелиальных клетках, PAI типа 2 (PAI-2, известного как PAI плацентарного типа) и PAI типа 3 (PAI-3), идентичного ингибитору С-реактивного белка [9]. Среди ингибиторов – активаторов плазминогена PAI-1 является наиболее распространенным и важным ингибитором активности фибринолитической системы в организме человека.
С момента открытия PAI-1 и установления его основных функций проведены многочисленные исследования, направленные на изучение его патофизиологической роли в организме человека. Была обнаружена связь между PAI-1 и различными заболеваниями, включая сердечно-сосудистые, нарушения обмена веществ, фиброз тканей, воспаление, некоторые виды онкологических и нейродегенеративных заболеваний [10]. Было доказано, что PAI-1 играет ведущую роль в патогенезе и прогрессировании различных тромботических сосудистых событий, включая инсульт и инфаркты различных локализаций [11]. Помимо этого PAI-1 способен напрямую взаимодействовать с клетками сосудов и принимать участие в регуляции клеточной репликации и ангиогенеза [12]. PAI-1 также считается реагентом острой фазы, на который значительное влияние оказывают воспалительные цитокины: интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-1, фактор некроза опухоли α (TNF-α), факторы роста (TGF-β), а также гормоны (инсулин, глюкокортикостероиды, адреналин и т.д.) [9, 13].
В последнее время исследователи уделяют особое внимание роли полиморфизма гена SERPINE1, кодирующего PAI-1, в развитии различных заболеваний, тромботических сосудистых событий, а также осложнений лекарственной терапии [14]. Перспективность исследований в данном направлении обусловлена признанием PAI-1 многообещающим маркером, способным стать биологическим параметром, который будет все чаще учитываться при оценке прогноза, мониторинге заболеваний и в качестве цели лечения ряда заболеваний.
В статье проанализированы общие свойства PAI-1 и его роль в развитии артериальных тромботических событий.
Проведен анализ научных публикаций, представленных в базах данных и web-ресурсах MEDLINE, PubMed, Google Scholar, Cyberleninka, электронной библиотеке eLibrary, охватывающих временной период с 1983 по 2022 г. Критериями включения в обзор стали статьи на русском и английском языках, результаты когортных и рандомизированных исследований, мета-анализов, систематические обзоры исследуемой проблемы, а также описания клинических случаев. Критериями исключения из выборки послужили исследования с отсутствием четко сформулированных выводов или наличием противоречивых результатов.
Общая информация о PAI-1
PAI-1 является основным ингибитором активаторов плазминогена tPA и uPA. Впервые фермент был обнаружен более четырех десятилетий назад [15]. PAI-1 экспрессируется эндотелиальными клетками, мегакариоцитами, адипоцитами, гладкомышечными клетками, фибробластами, моноцитами, некоторыми клетками эндометрия, клетками печени, мезотелиальными клетками и миоцитами сердца, астроцитами и перицитами [16].
PAI-1 синтезируется в виде одноцепочечного гликопротеина массой 45 кДА, состоящего из 379 или 381 аминокислоты в зависимости от альтернативных сайтов расщепления для сигнальных пептидаз [17]. В настоящее время определены три сайта гликозилирования, специфичные для плазменного и тканевого паттернов PAI-1 [18]. Фермент имеет характерную для суперсемейства серпинов высокоупорядоченную структуру, представленную тремя β-листами (A, B и C) и девятью α-спиралями (от hA до hI) [19]. Независимо от типа ткани PAI-1 синтезируется в активной конформации с обнаженной реактивной центральной петлей (RCL) в верхней части молекулы, содержащей 26 остатков аминокислот (обозначенных P16-P10’). Данный участок включает фрагмент, имитирующий нормальный субстрат активаторов плазминогена. Активная форма PAI-1 достаточно нестабильна (период полураспада активного PAI-1 составляет приблизительно 1–2 часа при 37°C и pH 7,4 in vitro), поэтому, как правило, PAI-1 спонтанно превращается термодинамически в более стабильную неактивную форму путем медленного самостоятельного введения N-концевой части RCL в ядро молекулы. В результате этого реактивный центр P1-P1’ становится недоступным для активаторов плазминогена [20]. Поддержание сохранности активной формы PAI-1 in vivo обеспечивается стабилизацией его структуры различными факторами: ассоциацией с витронектином в плазме и внеклеточном матриксе, ионной силой, ионами некоторых металлов, взаимодействием с рядом циркулирующих аминокислот, а также связыванием с другими белками (α1-кислым гликопротеином и т.д.) [21].
В крови PAI-1 присутствует в двух основных пулах: незначительная часть свободно циркулирует в плазме в активной форме, где его концентрация составляет 5–50 нг/мл, основное количество PAI-1 депонируется в α-гранулах тромбоцитов (до 300 нг/мл) как в функционально неактивной форме, стабилизируемой ионами кальция, так и в функционально активной форме [22].
PAI-1 плазмы секретируется эндотелиоцитами, а также гепатоцитами, моноцитами, фибробластами, гладкомышечными клетками. Активная форма сохраняется преимущественно за счет связи с соматомедин-В-доменом витронектина [23]. Бóльшая часть PAI-1 тромбоцитов синтезируется на стадии мегакариоцитов или de novo непосредственно в тромбоцитах [24]. Недавние результаты показали, что более 50% тромбоцитарной PAI-1 находятся в активной конфигурации [25].
В настоящее время отсутствует четкое представление о механизме активации PAI-1 при высвобождении из тромбоцитов, однако доказано влияние активации тромбоцитов на превращение стабильной неактивной формы PAI-1 в активную: при физиологическом лизисе тромбоцитов активность фермента составляет не более 2–5%, однако в ряде исследований подтверждено повышение концентрации в крови активного PAI-1, высвобождающегося в результате активации тромбоцитов [26].
После стимуляции и дегрануляции тромбоцитов до 60% содержащегося в них PAI-1 высвобождается в плазму и присутствует в ней в активной форме либо в комплексе с t-PA или витронектином, в то время как 40% PAI-1 фиксируются на мембранах активированных тромбоцитов и функционируют для регуляции локального фибринолиза [26].
Механизм регуляции PAI-1 активности фибринолитической системы описан в ряде исследований [17, 27]. PAI-1, взаимодействуя с активаторами плазминогена (PA), связывается с ними через реактивный центр P1-P1’ и несколько областей, прилегающих к RCL, в результате образуется нековалентный комплекс Михаэлиса. Далее серин активного сайта PA (tPA-Ser478 или uPA-Ser195) атакует связь P1-P1’ с образованием тетраэдрического промежуточного звена с PAI-1. Расщепление этой связи дает ацил-ферментный промежуточный продукт, в котором PA ковалентно связан с остатком P1 в PAI-1. Дальнейшее взаимодействие PAI-1 и PA имеет два направления, в которых PAI-1 выступает в роли ингибитора PA либо его субстрата.
При реализации ингибирующего пути ацил-ферментный промежуточный продукт превращается в необратимый ингибирующий комплекс путем полного введения N-концевой части RCL (P16-P1) в виде нити 4 в центральный β-лист PAI-1 (A-лист). Одновременно с этим PA перемещается на противоположную сторону молекулы PAI-1, где бóльшая часть PA претерпевает деформацию. Деформация PA, в особенности его активного центра, предотвращает гидролиз промежуточного ацил-фермента, при этом образуется стабильный комплекс PAI-1/PA [28, 29].
В результате субстратного пути происходит гидролиз ацил-ферментного промежуточного продукта, приводящий к конформационному изменению PA, с последующим высвобождением регенерированного PA из расщепленного PAI-1. Данный путь функционирования PAI-1 предположительно связан с существованием особого конформационного подмножества PAI-1 либо с изменением кинетических параметров, обеспечивающих переключение взаимодействия PAI-1 и PA на субстратный путь [17].
В результате ингибирования PA происходит блокирование трансформации плазминогена в плазмин, что приводит к снижению скорости разрушения фибрина и стабилизации тромботического сгустка.
Пониженный уровень PAI-1 в плазме связан с ускоренным фибринолизом и склонностью к развитию спонтанных кровотечений, а повышенный уровень PAI-1 в плазме пациентов может способствовать отложению микро- и внесосудистого фибрина, затем влиять на фибринолитическую систему in vivo, что предрасполагает пациентов к тромбозу [30]. Помимо этого обнаружена положительная корреляция между уровнем экспрессии PAI-1, возникновением атеросклероза и ассоциированным с ним артериальным тромбозом [31].
Установлена связь между повышением уровня экспрессии PAI-1 и такими состояниями, как ожирение, сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром, обусловленная сопровождающим эти заболевания состоянием хронического воспаления, которое характеризуется сверхэкспрессией воспалительных адипокинов ИЛ-6 и ФНО-α [32, 33], которые индуцируют экспрессию PAI-1 в жировой ткани. Помимо положительной корреляции между маркерами воспаления и уровнями PAI-1 наблюдалась положительная связь содержания PAI-1 в плазме с повышенными уровнями глюкозы, инсулина и его предшественников, а также свободных жирных кислот, которые, как было установлено, индуцируют экспрессию PAI-1 или снижают скорость деградации мРНК PAI-1 [17, 34]. Психические и физические стрессоры, а также некоторые стрессовые состояния (гипертермия, острое воспаление, гипоксический стресс, окислительное повреждение) негативно влияют на фибринолитическую активность, вызывая быструю модификацию экспрессии PAI-1 и некоторых других белков, что потенциально увеличивает риск тромботических осложнений [35].
В ходе анализа ряда исследований выявлено, что концентрации PAI-1 варьировались в зависимости от расы/этнической принадлежности, пола и возраста [36, 37]. Также была выявлена циркадная изменчивость концентрации PAI-1 в плазме крови: содержание фермента достигает пика рано утром [9].
Полиморфизм гена PAI-1
Как было отмечено ранее, регуляция экспрессии PAI-1 является многофакторной, однако, согласно последним исследованиям, уровень PAI-1 в плазме генетически детерминирован.
Ген SERPINE1 (PAI-1), кодирующий PAI-1, локализуется в 7-й хромосоме (q21.3-q22), содержит 9 экзонов и 8 интронов. Экзоны кодируют сигнальный пептид длиной 23 аминокислоты и зрелый белок PAI-1 длиной 379 аминокислот [38]. В настоящее время обнаружено 10 генетических полиморфизмов гена SERPINE1: rs2227631 [-844G>A], rs6092 [+43G>A], rs2227708, rs2227662, rs2227666, rs2227667, rs2227672, rs2227683, rs2227694 [+9785G>A] , и rs7242 [+11053T>G]) и rs1799889 [-675 4G>5G]. Роль пяти полиморфизмов (rs2227708, rs2227662, rs2227667, rs2227672 и rs2227683) в полной мере остается неясной, остальные генетические варианты оказывают влияние на уровень экспрессии PAI-1. Наиболее изучен полиморфизм 5G/4G (rs1799889), именно он оказывает наибольшее влияние на содержание PAI-1 в тканях и плазме крови [39]. Данный генетический вариант заключается в изменении длины последовательности в промоторной области гена, а именно происходит одиночная вставка/делеция гуанозина в положении -675. В исследовании, проведенном B.D. Eriksson et al., обнаружено, что оба аллеля имеют сайты связывания с активатором транскрицпии, однако аллель 5G за счет вставки гуанозина содержит дополнительный сайт связывания для репрессора транскрипции, что ведет к снижению экспрессии PAI-1 при наличии данного аллеля [40]. Так, в исследовании A. Festa et al., проведенном in vitro, показано, что аллель 4G экспрессирует почти в 6 раз больше информационной РНК, чем аллель 5G [41]. В нескольких исследованиях лица, являвшиеся гомозиготами по аллелю 4G, имели повышенные уровни PAI-1, гетерозиготы (4G/5G) имели промежуточные уровни PAI-1, тогда как у гомозигот по аллелю 5G уровни PAI-1 были снижены [42]. В некоторых других исследованиях не обнаружено значительного влияния полиморфизма гена SERPINE1 на уровень PAI-1 в плазме. Можно предположить, что влияние полиморфизма в регуляции уровня экспрессии PAI-1 наиболее выражено при наличии ряда дополнительных факторов: воспалительных цитокинов (ИЛ-1, -6), выработки IgE, зрелого и пожилого возраста, наличия ряда заболеваний (сахарный диабет 2 типа и т.д.), ожирения и повышенного содержания в плазме липопротеидов низкой плотности и холестерина [43].
Влияние полиморфизма гена PAI-1 на развитие артериальных тромбозов
В настоящее время влияние полиморфизма PAI-1 (4G/5G) на риск развития тромбоза точно не определено, однако результаты большинства исследований свидетельствуют о положительной корреляции между генотипом 4G/5G (как наиболее изученного) и повышенным риском тромбообразования [44]. К наиболее распространенным и клинически значимым последствиями артериального тромбоза при полиморфизме PAI-1 относятся инфаркт миокарда (ИМ) и ишемический инсульт (ИИ). Малое число исследований, направленных на изучение артериальных тромбозов других локализаций, не позволяет делать четких выводов о наличии их связи с полиморфизмом PAI-1.
Результаты исследований корреляции полиморфизма PAI-1 и частоты развития ИИ, вызванного тромбозом коронарных артерий (КА), свидетельствуют о повышенной предрасположенности носителей аллеля 4G к тромбозам коронарных артерий.
Среди пациентов-европейцев установлен повышенный риск тромбообразования у гетерозигот (4G/5G) по сравнению с гомозиготами (как 4G/4G, так и 5G/5G) [45], однако отмечено, что случаи более частого тромбоза у пациентов с генотипом 4G/4G связаны с женским полом и наличием ожирения [46]. Кроме того, генотип 4G/4G ассоциирован с бóльшим риском возникновения тромбоза при наличии воспалительных процессов [47], повышенного уровня холестерина и триглицеридов [48]. В индийской популяции риск тромбоза КА у пациентов с генотипами 4G/4G и 4G/5G был сопоставимым [49]. I.J. García-González et al. обнаружили связь полиморфизма PAI-1 844 G>A с уровнями PAI-1 в плазме и острым коронарным синдромом (ОКС), включающим тромбоз КА и ИМ. Носители генотипа AA имели повышенный риск развития ОКС (ОШ=1,86). При этом, как и в случае с полиморфизмом 4G/5G, риск тромбоза увеличивается при наличии дислипидемии [50].
Роль PAI-1 в развитии ИИ более сложна и неоднозначна по сравнению с ИМ. Несмотря на то что повышенный уровень PAI-1 провоцирует атеросклероз и тромбоз, его экспрессия астроцитами служит защитным механизмом, направленным против повреждений tPA гематоэнцефалического барьера. В связи с этим считается, что аллель 4G обладает нейропротективным действием [51]. Известно, что полиморфизм PAI-1 связан с повышенным риском ИИ, однако влияние генотипа на предрасположенность к тромбозам мозговых артерий варьируется в зависимости от географического региона, расовой принадлежности и возраста пациентов. Так, аллель 4G при гомозиготном носительстве связан с повышенным риском ИИ вследствие тромбоза у представителей азиатских и смешанных популяций, для европеоидов более характерно развитие тромбоза при наличии генотипа 4G/5G [52–54]. Однако в некоторых случаях, например у жителей североевропейских стран, полиморфизм не имеет существенного значения в риске тромбоза мозговых артерии [42]. Вероятно, это связано с наличием в некоторых популяциях и других генетических полиморфизмов, определяющих предрасположенность к ИИ. Генотип 4G/4G независимо от расовой принадлежности предрасполагает к повторной окклюзии мозговых артерий (даже в случае проведения тромболитической терапии t-PA) [55].
Повышенные уровни PAI-1 в плазме у детей и подростков предрасполагают к ИИ, однако в отличие от пациентов среднего и пожилого возраста не было выявлено связи уровня PAI-1 в данных возрастных группах с генотипом PAI-1. Таким образом, полиморфизм 4G/5G, по-видимому, не является фактором риска тромбоза мозговых артерий у детей и подростков [56].
Влияние полиморфизма гена PAI-1 на развитие артериальных тромбозов у пациентов с COVID-19
Исследования роли активаторов и ингибиторов плазминогена в развитии тромбозов, ассоциированных с COVID-19, выявили повышение уровня как PAI-1, так и tPA в плазме пациентов. При этом PAI-1 и tPA были единственными белками системы фибринолиза, которые стратифицировались при нарастании тяжести COVID-19. Высокий уровень PAI-1 коррелировал с увеличением активности PAI-1, которая была в 3,8 раза выше в плазме пациентов с COVID-19 по сравнению с контрольной группой. Повышение уровня PAI-1 при увеличении его активности приводило к подавлению выработки плазмина и ингибированию фибринолиза при COVID-19, несмотря на сопутствующее увеличение tPA. Повышение содержания PAI-1 было связано с воспалительными цитокинами, которые, как известно, повышаются при заболевании COVID-19 (в т.ч. ИЛ-8, -6, TGF-β1 и ФНО-α) [5].
Основываясь на доказанной роли PAI-1 4G/5G в коагулопатии и воспалении, когда усиление эспрессии PAI-1 приводит к образованию тромбов, а также вызывает секрецию провоспалительных цитокинов и хемокинов путем связывания с макрофагами, T. Matsuyama et al. выдвинули предположение о возможном участии данного полиморфизма в патофизиологии COVID-19 [57].
Исследование I. Lapić et al. посвящено оценке связи полиморфизмов генов, ассоциированных с факторами риска тромбозов и сердечно-сосудистых заболеваний, с тяжестью течения COVID-19 [58]. Влияния РАI-1 4G/5G на тяжесть COVID-19 в исследовании доказано не было, однако обнаружена более высокая частота варианта 4G/4G у пациентов с тяжелой формой COVID-19, а также двукратное повышение риска тяжелой формы заболевания у носителей аллеля 4G. Авторы делают вывод: генотип PAI-1 4G/4G может играть роль в развитии тяжелой формы COVID-19. Комбинированная гомозиготность гена ангиотензинпревращающего фермента АСЕ DD (полиморфизм функционального клеточного рецептора для SARS-CoV-2) и PAI-1 4G/4G чаще присутствовала у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [58].
Устойчивую выработку PAI-1 эндотелиальными клетками стимулирует спайковый белок S вируса SARS-CoV-2, а регулирует (снижает) данную экспрессию PAI-1 металллопептидаза цинка STE24, которую кодирует ген ZMPSTE24 [59].
Таким образом, изменение уровня PAI-1 при инфицировании SARS-CoV-2 обусловлено как непосредственно вирусным агентом, так и повышением стимулирующих его экспрессию провоспалительных цитокинов.
Перспективные направления изучения влияния полиморфизма гена PAI-1 в отношении развития артериальных тромбозов
Одним из уникальных гистопатологических результатов, который стал характерным признаком инфекции COVID-19, является наличие венозных и артериальных тромбов в мелких и крупных сосудах в дополнение к более распространенным сердечно-сосудистым осложнениям, таким как ИИ, острое нарушение мозгового кровообращения и ухудшение течения сердечной недостаточности [60, 61].
В совокупности это предполагает ключевую роль эндотелиальной дисфункции при COVID-19. Это предположение подтверждается данными, документирующими высокие уровни PAI-1, ключевого маркера эндотелиальной дисфункции у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [62]. Отсюда следует, что помимо традиционной роли PAI-1 в фибринолизе, влияния на возникновение и течение метаболического синдрома, ожирения, сахарного диабета он играет важную роль в течении острого респираторного дистресс-синдрома, в т.ч. при коронавирусной инфекции [63]. Однако на сегодняшний день исследования, изучающие основные молекулярные механизмы, связывающие эндотелиальную дисфункцию, тромботические явления и систему регуляции активности системы фибринолиза при COVID-19, остаются ограниченными.
Помимо влияния PAI-1 на течение коронавирусной инфекции изучается влияние полиморфизма гена на течение гриппа и других респираторных вирусных инфекций [64, 65]. Однако до сих пор неизвестно, в какой степени респираторные вирусы могут нарушать регуляцию экспрессии различных эндотелиальных белков, к числу которых относится и ингибитор активатора плазминогена-1.
Для понимания роли полиморфизма гена SERPINE1 для течения COVID-19, гриппа и других респираторных вирусных инфекций необходимо проведение большего числа репрезентативных исследований.
Другим перспективным направлением является роль полиморфизма гена в формировании внутричерепных аневризм, аневризм брюшного отдела аорты и последующего возникновения тромбоза [66–68]. Важнейшей особенностью патогенеза возникновения аневризмы является ферментативная деградация белков внеклеточного матрикса с участием матриксных металлопротеиназ. Плазмин, отвечающий за растворение фибрина в кровеносных сосудах, играет ключевую роль в каскаде активации металлопротеиназ [68].
Стоит также отметить, что в своем большинстве исследования не учитывают полиморбидную картину пациента, а как было представлено выше, на экспрессию PAI-1 влияют множественные провоспалительные состояния, метаболический синдром, ожирение и гиперинсулинемия.
Необходимо продолжать изучать PAI-1 на предмет его роли в патогенезе возникновения артериальных тромботических событий с учетом имеющихся сопутствующих заболеваний у полиморбидных больных. Дальнейшие достижения помогут определить новые терапевтические мишени и облегчат разработку новых лекарственных препаратов.
Заключение
На основе критического анализа исследований можно сделать следующий вывод: современные данные, несмотря на некоторые противоречия, указывают на положительную корреляцию между аллелем 4G PAI-1, увеличением содержания данного фермента в плазме, повышенным риском артериальных тромбозов и тяжести, связанных с ними осложнений. В настоящее время многие аспекты регуляции экспрессии PAI-1 остаются в полной мере невыясненными. Тем не менее доказана предрасположенность к повышенной экспрессии PAI-1 и ассоциированной с ней тромбозам у жителей азиатских стран, пациентов старших возрастных групп, имеющих гормональные нарушения, страдающих сахарным диабетом и ожирением, а также у пациентов с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов при острых респираторных вирусных инфекциях. Несмотря на отсутствие единого мнения по ряду аспектов влияния PAI-1 на частоту развития тромботических событий в артериальном русле, данный фермент признается многообещающим маркером, который в перспективе будет учитываться при прогнозировании, мониторинге и профилактике тромбозов. Продолжение изучения влияния данного гена на возникновение артериального тромбоза у полиморбидных пациентов позволит выявить новые терапевтические мишени для разработки новых лекарственных препаратов.
Вклад авторов. Н.В. Изможерова, А.А. Попов, И.П. Антропова – концепция обзора, обзор публикаций, критический пересмотр и редактирование текста, обсуждение результатов, написание статьи, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации. Л.И. Кадников – концепция обзора, обзор публикаций, критический пересмотр и редактирование текста, обсуждение результатов, написание статьи, оформление рукописи для публикации. А.О. Полянок – обзор публикаций, сбор материала, анализ и систематизация данных литературы, написание статьи, обсуждение результатов. В.Е. Испавский – критический пересмотр и редактирование текста, обсуждение результатов, написание статьи.
Дополнительная информация
Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы Кадникова Л.И.: «Особенности сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза у полиморбидных пациентов с новой коронавирусной инфекцией».
