Введение

Несмотря на то что известно многообразие причин развития цирроза печени, существует несколько общих механизмов прогрессирования заболевания, приводящих к уменьшению массы функционирующих гепатоцитов, замещению паренхимы печени фиброзной тканью, формированию регенерационных узлов с последующим ухудшением функций органа [1–3]. Фиброз является ключевым процессом развития любой хронической болезни печени [4] и характеризуется пролиферацией фибробластов, увеличением компонентов внеклеточного матрикса. Механизмы фиброгенеза остаются не до конца ясными, но установлено, что ключевую роль в развитии фиброза печени играют звездчатые клетки, которые в ответ на воспаление активизируются и из «спящих» превращаются в пролиферирующие, фиброгенные и сократительные миофибробласт-подобные [5, 6], кроме того, их количество значительно увеличивается [7]. К известным митогенам для звездчатых клеток относятся эндотелин, фактор роста фибробластов, инсулин-подобный фактор и тромбин [8].

Скорость прогрессирования фиброза и формирования цирроза печени у разных пациентов варьируется. Только в отношении небольшого числа больных (от 18 до 29%) темпы фиброзирования могут быть объяснены демографическими данными и факторами окружающей среды [9, 10]. Результаты последних исследований позволяют предположить влияние генома человека на течение хронических заболеваний печени [11, 12], а выявление специфических генетических факторов прогрессирования может помочь в определении прогноза и тактики ведения таких пациентов [13]. В этом отношении большой интерес представляет влияние полиморфных маркеров генов свертывания крови на течение различных заболеваний печени, однако в настоящее время, по данным литературы, единого мнения относительно воздействия системы гемостаза на темпы прогрессирования фиброза печени не сформировано.

Свертывающая система крови

Среди «универсальных» систем, имеющих значение в патогенезе заболеваний, особое место занимает свертывающая система крови. Для стабильного функционирования как отдельных органов, так и организма в целом необходимы условия, поддерживающие адекватную «текучесть» крови, замедление которой при повреждениях сосудистой стенки способствует ограничению поврежденного участка, что достигается посредством обратимого сдвига в протеолитическом каскаде.

Гиперкоагуляционное состояние крови – тромбофилия – опасно как развитием острых периферических и микроциркуляторных тромбозов, так и хроническим нарушением текучести крови, в конечном итоге приводящим к ишемии внутренних органов и прогрессирующему фиброзу. При врожденных тромбофилиях клинические проявления гиперкоагуляционных синдромов могут длительное время оставаться малосимптомными, однако при наличии факторов риска повреждения сосудистой стенки могут развиваться нарушения кровотока на макро- и микроуровнях. К таким факторам также относятся иммуновоспалительные заболевания, при которых повреждение сосудистой стенки связано с активацией локальной или общей системы комплемента и/или антительным повреждением сосудистой стенки и мембраны эритроцитов (в т.ч. и антителами к кардиолипинам). Это приводит к внутрисосудистому свертыванию, антифосфолипидному синдрому, при крайней выраженности которого («катастрофическом» течении) возникает полиорганная недостаточность с развитием на макроуровне венозных и артериальных тромбозов, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, прогрессирующей ишемии органов. Клинические проявления могут возникать неожиданно, часто вследствие инфекции или травмы тканей (например, в результате операции), при иммунологической активации заболевания. Облитерация больших или мелких сосудов тромбами может стать причиной поражения почек, цереброваскулярного тромбоза, вовлечения желудочно-кишечного тракта или печени, синдрома острой дыхательной недостаточности, тяжелой тромбоцитопении, периферической гангрены и других проявлений данного синдрома.

Генетически детерминированная склонность организма к развитию тромбозов или внутрисосудистого свертывания крови (врожденная тромбофилия) связана с наличием полиморфных маркеров (вариабельных участков ДНК) генов белков свертывающей системы крови. Наиболее исследованы мутации в генах факторов свертывания FII 20210 G/A, FV 1691G/A, FVII 10976 G/A, FXIII 103 G/T, фибриногена FGB -455 G/A, гликопротеинов ITGA2 807 C/T, ITGB3 1565 T/C, метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 677 C/T, ингибитора активатора плазминогена I типа PAI-I -675 5G/4G.

Врожденные тромбофилии изучались в первую очередь на популяции больных заболеваниями сердечно-сосудистой системы, ревматическими болезнями с признаками васкулитов и васкулопатий, а также у женщин с отягощенным акушерским анамнезом (раннее и позднее невынашивание беременности, внутриутробная задержка развития плода и др.) [14–16].

При осуществлении проекта «Геном человека» были разработаны методы поиска генетических предикторов (GWAS – genome-wide аssociation study), среди которых был выделен основной диагностический блок, изучающий нарушение взаимоотношений эндотелиальных и плазменных факторов свертывания, тромбоцитарных рецепторов, компонентов системы гемостаза и других белков, играющих ключевую роль в патогенезе повреждения сосудистой стенки при заболеваниях различной природы.

Обычно заболевания печени ассоциируются с гипокоагуляцией. Вместе с тем на стадии цирроза печени описаны и гиперкоагуляционные состояния с развитием тромбозов различной локализации. Тромбозы портальной вены встречаются, по данным разных авторов, в 2,95–13,8% случаев [17].

Благодаря новому взгляду на роль тромбофилий удалось установить роль антифосфолипидного синдрома и/или врожденных тромбофилий в генезе такого «катастрофического» состояния, как синдром Бадда–Киари, который чаще описывают в рамках других заболеваний, особенно миелопролиферативных, пароксизмальной гемоглобинурий, провоцирующих гиперкоагуляцию.

Исследования последних лет продемонстрировали важную роль наследственных тромбофилий в прогрессировании фиброза печени у больных гепатитами С, В, билиарным, алкогольным и кардиальным циррозом печени [12, 18]. Основным патогенетическим звеном при сочетании тромбофилий и гепатитов является образование внутрипеченочных микротромбов с развитием ишемии, что может провоцировать реакцию отторжения трансплантата, развитие инфаркта ткани, утяжеление тромбоцитопении. Реактивное воспаление, развивающееся вследствие ишемии и микроинфарктов, изменяет кровоток в мелких ветвях печеночной и портальной вен, вызывает активацию эндотелиального ростового фактора, индуцирующего неоангиогенез. Совокупность этих факторов приводит к нарушению синусоидального потока, что в свою очередь усугубляет ишемию, ускоряет апоптоз и приводит к коллапсу в зоне между центральной веной и портальным трактом. Активировать данные процессы при наличии тромбофилий могут высокая активность вирусной инфекции, иммуновоспалительные заболевания печени, токсемия при печеночной недостаточности (по варианту гемолитико-уремического синдрома). Важную роль могут играть не только структурно измененные белки свертывающей системы, но и факторы, индуцирующие эндотелиальную дисфункцию, такие как факторы окислительных процессов (р22), метилендегидрофолатредуктаза, NO-синтаза и др. [19, 20].

При развитии иммуновоспалительных заболеваний происходит локальная активация системы комплемента, приводящая к повреждению гликокаликса и слущиванию эндотелия. Возможно, повреждение стенки сосудов непосредственно антителами и иммунными комплексами и повышенная агрегационная способность тромбоцитов и эритроцитов могут создавать благоприятные условия для обструкции сосудов разного калибра. «Немотивированное» нарушение функции органов при иммуновоспалительных заболеваниях, зачастую не совпадающих с активностью самой болезни, может быть проявлением тромбофилии. Возможно вторичное образование антител к фосфолипидам, развитие вторичного антифосфолипидного синдрома, катастрофическая форма которого приводит к полиорганной недостаточности.

У пациентов с болезнями печени существует сложный баланс между про- и антикоагуляционными факторами [21]. При прогрессировании заболевания происходят изменения в системе гемостаза, включающие снижение уровня факторов свертывания и ингибиторов фибринолитических белков, а также уменьшение числа тромбоцитов и изменение их функций [22]. В то время как клиническая манифестация болезни печени часто связана с кровотечением, гиперкоагуляция в связи с уменьшением уровней протеинов С, S, антитромбина, α2-макроглобулина и кофактора II и увеличением уровней факторов VIII и фон Виллебранда играет важную роль в патогенезе острой или хронической болезней печени [23]. Более того, возрастает количество данных, демонстрирующих нормальную выработку тромбина при продвинутой стадии цирроза, несмотря на изменения более традиционных тестов, таких как протромбиновое время [24].

Большие тромбы, окклюзирующие печеночные вены, служат причиной развития фиброза в печени при синдроме Бадда–Киари [25]. Наличие тромбов микроциркуляторного русла, связанных с фиброзом, изначально было описано у пациентов с циррозом печени post mortem [26, 27]. I.R. Wanless и соавт. отметили, что протяженность и распределение микротромбов в ветвях печеночной и портальной вен коррелируют со стадией фиброза у ряда пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), хроническим гепатитом В (ХГВ), первичным билиарным циррозом (ПБЦ), алкогольной болезнью и кардиальным фиброзом печени [26, 27].

Рассмотрим имеющиеся в литературе данные, касающиеся связи полиморфизма генов системы гемостаза и хронических заболеваний печени.

Система свертывания крови и вирусные заболевания печени

Основные факторы, влияющие на темпы процессов фиброзирования в печени у больных гепатитами С и В, включают мужской пол, длительность инфицирования более 40 лет, конфекцию другим вирусом гепатита или ВИЧ, злоупотребление алкоголем более 50 г этанола в день, наличие метаболических нарушений [10, 28, 29]. Понимание того, что перечисленные факторы могут только частично объяснить различия в течении хронического вирусного гепатита, привело к поиску генетических факторов, влияющих на ход болезни. Впоследствии G.V. Papatheodoridis и соавт. продемонстрировали, что у пациентов с выраженным фиброзом (стадии 4–6 по Ishak) чаще, чем у больных мягким фиброзом, наблюдалась тромбофилия, связанная с дефицитом протеина С (р=0,007), антитромбина III (р=0,005) и плазминогена (р=0,03) [30].

Чуть позже в исследовании M. Wright и соавт. изучалась связь между темпами прогрессирования фиброза и генотипами определенных генов системы свертывания у 352 европейцев, инфицированных вирусом гепатита С. Показано, что скорость нарастания фиброза была значительно выше у пациентов с мутацией Лейдена (FII 20210 G/A) (p=0,004) [31]. При дальнейшем анализе выявлена выраженная корреляция гетерозиготности по гену FV 1691G/A и быстрым развитием цирроза печени (в сроки менее 30 лет). Зависимости между скоростью прогрессирования фиброза в печени и генотипами гена FII 20210 G/A не установлено. Авторы считают, что при гепатите С происходит активация системы свертывания, которая увеличивается еще больше у пациентов с Лейденовской мутацией, т.к. повышается устойчивость фактора V к протеину С. Полиморфизм гена FII 20210 G/A встречается еще реже, чем FV 1691G/A, в связи с чем авторы не могут судить о достоверности полученных по данному гену результатов. Однако даже в данном случае наблюдалась слабая корреляция между гетерозиготным состоянием гена FII 20210 G/A и быстрым темпом развития фиброза в печени у больных гепатитом С.

Похожие данные были получены и на другой выборке пациентов в исследовании A. Poujol-Robert и соавт. [12], в то время как в исследовании C. Goulding и соавт., включившем только женщин, вышесказанное не подтвердилось [32]. Расхождения в результатах могут быть обусловлены ранними стадиями фиброза у женщин, в то время как эффект носительства полиморфизма гена FV 1691G/A в предыдущих исследованиях был выражен у мужчин с продвинутой стадией фиброза печени [12, 31].

На мышиной модели фиброза печени было показано, что у линии мышей C57BL/6 с мутацией гена FV после хронического воздействия четыреххлористого углерода фиброз печени был более выражен, чем при диком типе [33]. Подобный эффект влияния мутации по гену FV также описан на мышиной модели легочного фиброза при ингаляции блеомицина [34], у мутантных мышей процессы фиброзирования были повышены во всех тканях. Быстрое развитие фиброза в печени у таких мышей было выражено преимущественно у самцов.

В продолжение изучения данной проблемы дополнительные доказательства роли свертывания в процессе фиброгенеза получены в исследовании течения ХГС у 185 пациентов с гемофилией и ХГС. У данной когорты больных наблюдалось медленное прогрессирование фиброза в печени [35]. Таким образом, можно предположить, что гиперкоагуляция, протромбогенные состояния способствуют ускорению фиброгенеза, а гипокоагуляция – замедлению.

В работе N. Maharshak и соавт. исследовались полиморфизмы трех генов системы гемостаза – FII 20210 G/A, фактора V Лейдена (FV 1691G/A) и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR 677 C/T) – у 168 больных ХГС [36]. В дальнейшем проводился статистический анализ влияния мутаций на скорость прогрессирования фиброза с учетом факторов риска развития цирроза и длительности инфицирования. К группам с «быстрым» и «медленным» прогрессированием фиброза были отнесены 52 и 116 пациентов соответственно. В первой группе мутация гена FII 20210 G/A встречалась вдвое чаще, чем во второй (13 против 5,5%). Носительство мутаций MTHFR 677 C/T и FV 1691G/A в данном исследовании не оказывало влияния на скорость процессов фиброзирования в печени.

В исследовании С. Goulding и соавт. проведено генотипирование по генам FII 20210 G/A и FV 1691G/A у 210 женщин-ирландок, инфицированных 1в генотипом гепатита С [32].

В группу сравнения включили здоровых женщин той же национальности. Гетерозиготность по гену FV 1691G/A и протромбину (FII 20210 G/A) встречалась в 3,7% в группе с ХГС и в 1,85% в группе сравнения. Исследователями не было обнаружено корреляций между индексом фиброза, скоростью его прогрессирования и изучаемыми полиморфными генетическими маркерами. Однако уровень аланинаминотрансферазы был значительно выше у пациентов с гетерозиготным аллельным вариантом по гену FV 1691G/A в группе больных ХГС (р=0,032). Недостатком данного исследования служит выбор изучаемых генов, мутации которых в популяции встречаются редко.

В исследовании K. Dik и соавт. изучалась корреляция между полиморфизмами генов свертывания крови и скоростью развития фиброза, рассчитанной как соотношение индекса фиброза (по шкале Ishak) к длительности инфицирования, у 194 больных ХГВ (n=88) и ХГС (n=106) [37]. Авторы показали, что гетерозиготность по генам FV 1691G/A, FII 20210 G/A, PAI-675 5G/4G и FXIII 103 G/T среди данной группы пациентов встречалась в 3,1%, 2,1, 49 и 28% соответственно. Мутация по гену FXIII 103 G/T увеличивала скорость развития фиброза в печени (отношение шансов [ОШ]=4,7; р=0,01). Кроме того, исследователями было показано, что при сочетании двух мутаций генов PAI-675 5G/4G и FXIII 103 G/T темп прогрессирования фиброза увеличивался еще больше (ОШ=5,0; р=0,02). Полиморфизм других генов системы свертывания не оказывал статистически значимого влияния на стадию фиброза в печени и скорость его развития.

В других работах у больных ХГС показана связь между выраженностью фиброза с дефицитом протеина С, повышенной экспрессией фактора VIII и гипергомоцистеинемией [12]. Отдельно обсуждается влияние стеатоза печени на скорость прогрессирования фиброза, при этом, как показано ранее, жировая инфильтрация более выражена у больных гепатитом С, чем гепатитом В [38–42]. Так, L.E. Adinolfi и соавт. предполагают, что повышенный уровень гомоцистеина в результате полиморфизма MTHFR 677 C/T приводит к HCV-связанному стеатозу [43]. По данным авторов, гипергомоцистеинемия ассоциирована с ТТ-генотипом MTHFR 677 C/T (r=0,367; р=0,001). Медиана уровней гомоцистеина для СС-, СТ- и ТТ-генотипов данного гена была 9,3, 12,2, и 18,6 мкмоль/л соответственно (р=0,006). Стеатоз коррелировал с полиморфизмами MTHFR 677 C/T, гомоцистеинемией и фиброзом. Относительный риск развития высокого уровня стеатоза в 20 раз больше у больных с ТТ-генотипом по сравнению с СС по гену MTHFR 677 C/T. Согласно многофакторному анализу, стеатоз независимо ассоциирован с гипергомоцистеинемией (ОШ=7,1), фиброзом в печени (ОШ=4,0) и 3-м генотипом вируса (ОШ=4,6), а фиброз в печени в свою очередь – с возрастом (р=0,03), индексом гистологической активности (р=0,0001) и стеатозом (р=0,007). Таким образом, генетическое влияние на скорость процессов фиброза в печени может быть опосредовано через развитие жировой инфильтрации печени. В другом исследовании не было показано влияния полиморфизма MTHFR 677 C/T реципиента на развитие стеатоза в трансплантате печени, но показано влияние данного полиморфизма на скорость фиброза в сочетании с возрастом донора [44].

Воспаление и повреждение тканей приводит к активации системы свертывания и повышенной выработке тромбина. Показано, что подавление рецептора тромбина PAR-1 (protease-activated receptor 1) на животных моделях уменьшает фиброз в печени. A. Martinelli и соавт. изучали влияние нескольких полиморфизмов данного рецептора на скорость фиброзирования в печени у 287 европейцев и 90 бразильцев с ХГС. Авторы обнаружили, что темпы фиброзирования выше у пациентов – носителей генотипа ТТ полиморфизма гена PAR-1 1426С/Т (р=0,06). У мужчин скорость фиброзирования значительно выше при генотипе ТТ по сравнению с СТ (р=0,003) и СС (р=0,007) [45].

Влияние полиморфизма генов тромбоцитарных рецептов (интегринов) при заболеваниях печени изучено недостаточно. T. Asselah и соавт. при исследовании экспрессии 240 генов в ткани печени больных гепатитом С выявили повышение количества мРНК ITGA2 в биопсийном материале у пациентов с более продвинутыми стадиями фиброза, что свидетельствует об активации системы ингегринов (р=0,00024) [46, 47]. Полиморфизм генов тромбоцитарных рецептов в данной работе не исследован. M. Nejjari и соавт. предполагают, что активация системы интегринов играет более важную, чем воспаление, роль в профибротических процессах [48].

В новой работе D’Amico и соавт. (2015) изучали генетические факторы PAI-675 5G/4G, MTHFR 677 C/T, FV 1691G/A и FII 20210 G/A у 865 европейцев с циррозом печени различной этиологии (582 пациента с ХГС, 80 – с ХГВ, 94 – с поражением печени алкогольного генеза, 191 – с циррозом неуточненной этиологии; у 243 больных был тромбоз портальной вены) [49]. По крайней мере 1 «тромбофилический» генетический фактор был обнаружен у 339 из 865 (39,2%) больных. Наиболее частыми полиморфизмами являлись PAI 4G/4G, MTHFR 677 TT, статистически значимые в группах с алкогольным и криптогенным циррозами печени, а также у пациентов с тромбозами портальной вены (р<0,05), что показано авторами на модели логистического регресса.

Влияние полиморфизмов генов тромбофилии на развитие гепатоцеллюлярной карциномы также остается неясным. M. D’Amico и соавт. изучали тромботические генетические факторы, такие как PAI-675 5G/4G, MTHFR 677 C/T, FV 1691G/A и FII 20210 G/A (протромбин), у 94 пациентов с ГЦК и 214 с циррозом печени с и без тромбоза портальной вены, контрольную группу составили 94 здоровых человека [17]. Авторы обнаружили, что мутации MTHFR 677 TT, PAI-I 4G/G, FII 20210GA чаще встречаются в группе больных гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) по сравнению с контрольной группой, причем более выраженно у пациентов с тромбозом портальной вены. Различий в распределении генетических полиморфизмов FV 1691G/A не обнаружено. Исследователи предполагают, что генетический скрининг необходим всем больным хроническими заболеваниями печени для оценки риска развития ГЦК и тромбоза портальной вены.

Система свертывания крови и невирусные заболевания печени

Влияние полиморфных аллельных вариантов генов свертывания крови на течение генетических, воспалительных, токсических и обменных заболеваний печени еще менее изучено.

Большое разнообразие фенотипических проявлений болезни Вильсона–Коновалова при одних и тех же мутациях гена АТР7В медь-транспортирующей АТФазы привело к поиску новых модифицирующих факторов, влияющих на течение заболевания [50]. G. Gromadzka и соавт. провели исследование двух мутаций гена MTHFR 677 C/T и 1298 A/C у 245 пациентов с болезнью Вильсона–Коновалова [51]. Было выявлено, что у пациентов с генотипом 1298CС гена MTHFR отмечается более ранний дебют заболевания, а у носителей генотипа 677 CC/1298 AA MTHFR первые симптомы болезни Вильсона–Коновалова проявляются в более позднем возрасте. Кроме того, у пациентов с гомозиготной мутацией гена MTHFR 677 TT чаще наблюдается абдоминальная форма заболевания. При этом прямой связи наличия данных мутаций гена MTHFR с показателями обмена меди (концентрация церулоплазмина и меди в крови, а также уровень экскреции меди с мочой) обнаружено не было. Исходя из полученных данных, авторы предположили, что наличие гипергомоцистеинемии не влияет на метаболизм меди, а вероятно, модулирует токсический эффект избытка меди в гепатоцитах, что приводит к более обширному повреждению печени и/или головного мозга и более раннему дебюту заболевания. Кроме того, в связи с отложением меди в печени при болезни Вильсона–Коновалова увеличивается продукция медьсодержащего фермента S-аденозилгомоцистеин гидролазы, участвующего в синтезе гомоцистеина. Таким образом, наличие гипергомоцистеинемии при болезни Вильсона–Коновалова приводит к большему, чем при заболеваниях печени другой этиологии, повреждению гепатоцитов.

M. Schaefer и соавт. провели исследование свертывающей системы крови (определение концентраций факторов II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, фактора фон Виллебранда, фибриногена, антитромбина III, протеинов С, S в сыворотке крови) у 100 пациентов с болезнью Вильсона–Коновалова [52]. Было показано, что у пациентов с тяжестью поражения печени >8 по шкале MELD отмечено снижение уровня факторов II, V, VII и X. Авторами были выявлены изменения свертывающей системы крови, связанные с приемом медьэлиминирующих препаратов. Так, при терапии триентином наблюдалось существенное снижение уровня факторов II, VII, антитромбина III и увеличение уровня фактора фон Виллебранда. При терапии цинком отмечается снижение уровня фактора VIII. Можно предположить, что имеющиеся изменения белков свертывания крови связаны с полиморфностью их генов.

В немногочисленных исследованиях показано наличие гиперкоагуляции у пациентов с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) [53, 54]. Причины таких гиперкоагуляционных состояний в настоящее время недостаточно изучены. M.R. Biagini и соавт. исследовали свертывающую систему крови (тромбоэластометрия, анализ уровня гомоцистеина, тканевого фактора, D-димера, тромбомодулина) у 51 пациента с ПБЦ [55]. Данная работа подтвердила наличие гиперкоагуляции у пациентов с ПБЦ по сравнению с контрольной группой. Более того, было показано, что у больных ПБЦ мутация гена MTHFR TT6 77 встречается достоверно чаще, чем у здоровых людей. Стоит отметить, что повышение уровня гомоцистеина у носителей генотипа MTHFR TT6 77 не было статистически значимым по сравнению с носителями генотипов СT и СС.

В исследовании B. Kasapoglu и соавт. изучалась полиморфность гена MTHFR у 150 больных неалкогольной жировой болезнью печени и 130 здоровых людей [56]. Выявлено, что мутации данного гена по локусам 677 С/T и 1298 А/C чаще встречаются среди пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), нежели в контрольной группе. Кроме того, уровень гомоцистеина в плазме крови коррелировал со стадией фиброза печени. Похожие результаты продемонстрированы в работе A. Sazci и соавт., включившей 57 пациентов с НАСГ и 324 человека контрольной группы, где наличие мутации гена MTHFR AA1298 было достоверно связано с развитием НАСГ [57].

С другой стороны, в исследовании F.M.J. Brochado и соавт. показано, что полиморфность гена MTHFR по локусам С677Т и А1298С не является фактором риска развития неалкогольной болезни печени, а также не выявлено связи между повышением уровня гомоцистеина и стадией фиброза печени [58].

E. Serin и соавт. изучали связь между полиморфными генетическими маркерами MTHFR и тяжестью неалкогольной жировой болезни печени. Достоверной разницы между частотой встречаемости аллельных вариантов гена MTHFR С677Т среди пациентов с неалкогольным стеатозом и НАСГ не получено, следовательно, генотипы СT и CC677 не являются факторами риска прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени [59].

В то же время D. Catalano и соавт. при исследовании полиморфизма гена MTHFR у 94 человек с ИМТ 27±5кг/м2 показали, что наличие мутации АС1298 ассоциировано с более тяжелым течением неалкогольной жировой болезни печени, но не является предпосылкой возникновения данного заболевания [60].

Заключение

Таким образом, в настоящее время не сформировано единого представления о влиянии полиморфности генов гемостаза на хронические заболевания печени. Остаются не до конца понятными патофизиологические и биохимические механизмы воздействия аллельных вариантов генов тромбофилии на прогрессирование и развитие осложнений данной группы болезней, таких как портальная гипертензия, ГЦК, криоглобулинемический васкулит и т.д. При изучении данной проблемы необходимо учитывать наличие других факторов, также влияющих на темпы процессов фиброза в печени (расовая принадлежность, пол, возраст инфицирования, генотип вируса, наличие сопутствующих заболеваний, вредных привычек и др.), что требует включения в исследование больших групп пациентов. Особую сложность представляет изучение влияния полиморфизма генов FII G20210А и FV G1691A, редко встречающихся в популяции.

Понимание роли аллельных вариантов генов свертывания крови во внутри- и внепеченочных процессах позволит определить прогноз течения заболеваний печени и сроки медицинских вмешательств, выработать тактику ведения данных больных.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект №14-50-00029).