Эволюция профилактически направленной медицины привела к увеличению значимости поиска генетической детерминированности развития и течения заболеваний человека.

С учетом того что наибольшую долю в структуре заболеваемости занимают болезни сердечно-сосудистой системы, предметом нашей заинтересованности стал полиморфизм гена, играющего роль в регуляции тонуса сосудистой стенки: ген эндотелиальной синтазы NO (eNOS), который также локализуется в тромбоцитах, артериолах, мезангиальных клетках [14]. Помимо эндотелиального варианта гена NO-синтазы также идентифицированы другие его изоформы: нейрональная (nNOS), присутствующая в нейронах, эндотелиальных клетках, тромбоцитах, мозговом слое надпочечников, миоцитах матки, скелетных мышцах [8]; индуцибельная (iNOS), появляющаяся в клетках только после индукции их бактериальными эндотоксинами и некоторыми медиаторами воспаления [14].

Ген эндотелиальной NO-синтазы кодирует фермент, ответственный за синтез в сосудистой стенке NO – важнейшего вазадилатотора, антиагреганта, антимитогена и антиоксиданта [9]. В сосудистом эндотелии NO играет ключевую роль в релаксации и снижении миграции и пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток, ингибировании адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию, ингибировании окисления липопротеинов низкой плотности [8, 17]. NO может ингибировать многие ключевые звенья атерогенеза. Подавление или снижение активности eNOS, а также проявление аллельных вариантов данного гена приводят к снижению уровня экспрессии NO-синтазы и недостатку NO, что проявляется дисфункцией эндотелия [3], ведущей к развитию атерогенеза и атеротромбоза [24].

В связи с этим функциональные варианты гена еNOS влияют на индивидуальную предрасположенность к атеросклерозу [29].

Активное изучение eNOS началось в 1995 г., когда A.D. Hingorani и соавт. высказали предположение о наличии полиморфизма гена, кодирующего эндотелиальную NO-синтазу [25].

С 1998 г. начались активная идентификация и поиск связи между наличием полиморфизма этого гена и различных заболеваний.

В гене NOS3 выявлено несколько полиморфных сайтов. Интерес представляют полиморфизм 4a/4b в 5-м интроне, полиморфизм промоторной области гена 786T>C и структурная замена – в 7-й экзоне 894G>T [16, 22, 25]. Эти полиморфные варианты связаны либо с редукцией эндотелиальной NO-синтазы, либо со снижением плазменной концентрации NO [18].

Полиморфизм 4a/4b представлен двумя аллелями – b (4b) и аллелем а (4a) [39]. В европейской белой популяции более распространен аллель b. Распределение частот аллелей в данной популяции составляет соответственно: bb – 0,41; ba – 0,46; аа – 0,13 [6], среди жителей Северо-Западной части России bb – 63,7%; ba – 34,5%; аа –1,8% [5], в Новосибирске выявили следующее распределение: bb – 67,9%; ba – 28,9%; аа –3,3% [7].

Генотипу 4а/4а соответствует максимальный уровень базального N0, у людей с 4b/4b-генотипом уровень NO приблизительно в 2 раза ниже, гетерозиготы занимают промежуточное положение [8, 13]. У австралийских европеоидов и японцев, гомозиготных по аллелю а, уровень нитратов и нитритов в крови, напрямую связанный со скоростью выработки N0 эндотелием сосудов, достоверно выше, чем у индивидов с генотипом 4b/4b, что свидетельствует о потенциальной генетической роли генотипа 4а/4а как фактора риска развития атеросклероза и заболеваний, приводящих к нарушению нормальной выработки NO [4].

Обнаружено, что у пациентов с 4a/4a- и 4a/4b-генотипами наблюдается повышенная вазоконстрикция коронарных артерий в ответ на введение ацетилхолина и пониженная вазодилатация, вызванная нитроглицерином, по сравнению с носителями 4b/4b-генотипа [21]. Так, была выявлена повышенная частота встречаемости аллели у больных инфарктом миокарда по сравнению со здоровыми людьми в японской популяции [12]. Анализируя 16 исследований, Casas et al. в 2004 г. сделал предположение о более высоком риске ИБС у лиц, гомозиготных по аллелю 4а по сравнению с носителями аллеля 4b [22]. Однако в 2010 г. J. Li et al., проанализировав 19 работ, не обнаружили связи данного полиморфизма с ИБС [31].

Другой вариант полиморфизма гена eNOS 894G>T интересен тем, что Т-аллель приводит к снижению активности eNOS [38] и уменьшению уровня NO [30]. Многочисленные исследования, посвященные полиморфизму 894G>T выявили ассоциацию минорного аллеля Т894 с инфарктом миокарда и гипертонией [1, 2].

В ряде работ, проведенных в конце 1990-х гг., было выявлено, что гомозиготность по мутантному аллелю T связана с высоким риском развития таких сосудистых патологий, как инфаркт миокарда [37], ишемическая болезнь сердца [26], ишемическая болезнь мозга [34], а также рестеноза коронарных артерий [23]. Однако в ряде других исследований такая связь не была найдена [21, 36].

Проведенное исследование по изучению полиморфизма гена eNOS как фактора риска острого коронарного синдрома (ОКС) выявило, что носители 894TT-генотипа имеют повышенный риск развития ОКС, в то время как генотип 894GG имеет тенденцию к протективности от ОКС [27]. В другом исследовании, проведенном на пациентах с ишемической болезнью сердца (ИБС), осложненной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), обнаружено, что аллель Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS в гомозиготном состоянии ассоциирована с риском развития ИБС и тяжестью течения ХСН. У гомозигот по аллелю Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS отмечены более выраженные нарушения эндотелийзависимой вазодилатации по сравнению с таковыми у носителей аллеля 298Asp [15].

Таким образом, при патологии значимыми являются частоты протективного аллеля G и минорного аллеля риска Т, распространенность которого в смешанной североамериканской популяции составляет 24 % [16].

Связь полиморфизма 894G>T с риском венозной тромбоэмболии была изучена на китайской популяции. В исследовании приняли участие здоровые добровольцы и пациенты с венозной тромбоэмболией. В результате исследования было выяснено, что распределение аллельных вариантов нормальных гомозигот (ТТ), гетерозигот (ТС) и патологических гомозигот (СС) в исследуемой группе составляет соответственно 79,7, 18,1 и 2,2%. В контрольной группе соотношение было следующим: 86,6; 12,3 и 1,1% соответственно. Распределение патологической Т-аллели в исследуемой группе составило 11,3, в контрольной – 7,3%. Результаты исследования позволили предположить, что данный вариант полиморфизма может считаться фактором риска развития венозной тромбоэмболии [32].

Проведенное в Корее исследование по изучению связи полиморфизма 894G>T и артериального давления не выявило данной ассоциации, однако позволило определить распространенность аллельных вариантов у корейцев, которая была представлена следующим распределением: 85% – GG, 14% – TG и 1% – TT [33]. В то же время распределение аллелей в Новосибирске составляет GG 50,6%, TG 40,9%, TT 8,5% [7].

Мутация в третьем полиморфном участке гена eNOS -786T>C может приводить к уменьшению продукции NO [22] и являться причиной спазма коронарных артерий [35].

Изучение группы частоты аллелей полиморфизма -786T>C у практически здоровых мужчин в возрасте 18–22 лет, постоянно проживающих на территории Европейского Севера выявило следующее соотношение: ТТ – 42,6; ТС – 46,1 и ТС– 11,3% [3], в украинской популяции соотношение составило 48,2; 45,8 и 6,0% соответственно [11].

В результате исследования, проведенного на кыргызской популяции, выявлено, что гомозиготный мутантный ТТ-генотип Glu298Asp полиморфизма гена eNOS встречается достоверно чаще у больных мозговым инсультом (МИ), постоянно проживающих в низкогорье, что может быть генетическим риск-фактором развития МИ, а наличие полиморфизма 4а/4b- гена eNOS в кыргызской популяции может быть генетическим риск-фактором развития МИ с развитием речевых нарушений [10].

Также представляют интерес работы, проведенные с целью выявления связей полиморфизмов гена eNOS с несердечно-сосудистой патологией. Исследование по изучение связи между полиморфизмами -786T>C, 4a4b, 894G>T гена eNOS и предрасположенности к колоректальному раку в корейской популяции выявило, что генотип TC+CC полиморфизма -786T>C и генотип GT+TT полиморфизма 894G>T были связаны с повышенным риском развития колоректального рака [28].

Другое исследование выявило связь аллели 4b с тяжелым гестозом [8, 13], а проведенный мета-анализ 22 исследований выявил связь между полиморфизмами -786T>C, 4a4b, 894G>T гена eNOS и с риском развитии диабетической нефропатии [21].

Масса процессов в организме человека, влияющих на разные системы органов, регулируется NO, а уровень экспрессии гена eNOS, продуцирующего NO, зависит от варианта полиморфизма. Таким образом, мутации этого гена могут являться фактором риска заболеваний или обусловливать их тяжелое течение.

Полиморфизм гена eNOS не является до конца изученным элементом науки, и в дальнейшем, возможно, будут открыты новые факты.