Pruritus in dermatovenerology: psychosomatic aspects and new targets for therapy


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2021.14.42-46

A.V. Michenko (1), D.V. Romanov (2, 3), A.N. Lvov (1, 4)

1) Department of Dermatovenereology and Cosmetology, Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs, Moscow, Russia; 2) Department of Psychiatry and Psychosomatics, Institute of Clinical Medicine, Sechenov University, Moscow, Russia; 3) Research Center for Mental Health, Moscow, Russia; 4) Medical Research and Education Center, Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
Chronic itching is one of the most severe subjective symptoms, most often observed in certain skin diseases. At the same time, it is known that the itching can arise or worsen against the background of stressful events or within the framework of a number of psychosomatic and mental disorders. This article provides an overview of the factors provoking itching, and discusses new directions for the development of topical and systemic antipruritic drugs.

Введение

Зуд (лат. pruritus) представляет собой клинический феномен, относящийся к регистру патологических телесных сенсаций, в описательном плане определяемый как ощущение, сопровождающееся стремлением расчесывать кожу [1]. Это одна из самых частых жалоб пациентов с заболеваниями кожи, значительно снижающая качество жизни пациентов при хроническом течении.

Классификации зуда

Хотя зуд рассматривается прежде всего как проявление, наиболее широко представленное в дерматологической практике (согласно доступным эпидемиологическим данным, 35% дерматологических больных страдают от зуда) [2], все многообразие причин, способных обусловливать возникновение обсуждаемого симптома, не исчерпывается кожной патологией. Это положение находит подтверждение в современных этиологических классификациях зуда. Наряду с дерматологическим или пруритогенным (вызванным кожными заболеваниями: атопическим дерматитом, экземой и др.) принято выделять также системный (детерминированный патологией внутренних органов, например первичным биллиарным циррозом, хронической почечной недостаточностью, болезнью Ходжкина и др.), неврологический/невропатический/нейрогенный (вызванный поражением, компрессией, травмой нервных стволов), психогенный/функциональный/идиопатический/соматоформный зуд (обусловленный психической патологией), многофакторный (при сочетании двух и более вышеперечисленных причин) и зуд неясной этиологии, при котором не удается определить его причину [3–7].

R. Twycross et al. была предложена классификация зуда [8] в зависимости от его происхождения. Пруритоцептивный зуд, развивающийся на фоне воспаления, сухости или других явно присутствующих патологических изменений кожи, например при экземе, атопическом дерматите, чесотке. Невропатический зуд, обусловленный анатомическими нарушениями в центральной или периферической нервной системе, например при постгерпетической невралгии и опухолях центральной или периферической нервной системы. Нейрогенный зуд, имеющий центральное происхождение в отсутствие признаков патологии нервной системы. Таковым является зуд, развившийся в ответ на действие циркулирующих пруритогенных веществ, например при холестазе, и зуд вследствие центрального возбуждения или патологического процессинга афферентной сенсорной информации с периферии. Психогенный зуд, вызванный психологическими факторами и также наблюдающийся при дерматозойном бреде или тактильных галлюцинациях.

Международным форумом по изучению зуда (IFSI) предложена его клиническая классификация с выделением нескольких групп.

К первой группе отнесен зуд на фоне тех или иных дерматозов, включая воспалительные и инфекционные заболевания кожи, аутоиммунные реакции, генодерматозы, дерматозы беременных и лимфомы кожи.

Вторая группа включает зуд здоровой кожи либо зуд, связанный с системным, неврологическим или психосоматическим заболеванием. Пациенты этой группы страдают от зуда кожи в отсутствие высыпаний на коже. Среди системных заболеваний, сопровождающихся зудом, следует упомянуть эндокринные и метаболические расстройства, инфекции, гематологические и лимфопролиферативные заболевания, солидные опухоли и зуд, вызванный приемом лекарственных препаратов.

Третья группа включает хронические экскориации. Здесь кожный зуд неизменно приводит к расчесыванию и трению кожи, соответственно, к ссадинам, коркам, лихенификации, папулам и узелкам. У этих пациентов заметная царапина отметины, и зуд у них продолжается уже давно – иногда даже годы.

Этиология

Несмотря на то что в упомянутых систематиках учитывается гетерогенность кожного зуда, внимание исследователей к перечисленным выше вариантам распределено неравномерно. Множество работ посвящено прежде всего пруритогенному и системному кожному зуду. Напротив, значительно меньше публикаций касается зуда, вызванного психической/неврологической патологией, что может указывать не недостаточное внимание к проблеме.

Несмотря на немногочисленность обсуждаемых публикаций, обращает на себя внимание разнообразие психической/невологической патологии, сопровождающейся зудом. В литературе приводятся характеристики «психического» зуда при депрессиях [9], истерических конверсионных расстройствах [10] соматоформных [11] и коэнестезиопатических синдромах [12, 13], а также невропатического зуда при опоясывающем герпесе [14, 15], тригеминальном трофическом синдроме [16–18], спинальных поражениях вследствие сирингомиелии, опухолевого роста, рассеянного склероза, травмы, синдрома Браун–Секара [19–23], радикулопатиях в форме «брахиорадиального зуда» и «парестетической ноталгии» (notalgia paresthetica) [24–27], «полиневропатии тонких волокон» [28].

Наряду с перечисленными психопатологическими и неврологическими расстройствами имеются указания на то, что зуд может быть проявлением эпилепсии, рассматриваемой современными авторами как нейропсихиатрическое заболевание [29]. Однако описания зуда при эпилепсии ограничиваются казуистикой1. Единственной доступной публикацией, посвященной эпилептическому зуду, является работа J. Facione et al. (2010), представляющая собой анализ случая заболевания у ребенка 8 лет, страдавшего от диффузного зуда, впервые возникшего за 2 месяца до обращения за медицинской помощью [30]. Расстройство манифестировало внезапно, когда во время урока мальчик поднялся со своего места и начал с ожесточением расчесывать кожу всего тела (за исключением лица), а затем так же внезапно вернулся на свое место. При медицинском осмотре на коже коленных и локтевых сгибов были обнаружены следы расчесов – экскориации. Детальное параклиническое обследование позволило исключить кожную или системную патологию, включая паразитарные и инфекционные заболевания, способные вызывать зуд. Заподозрить неврологическую обусловленность симптома и поставить предварительный диагноз исследователям удалось клинически, когда во время одной из консультаций у ребенка развился эпилептический приступ – сложный парциальный двигательный припадок. Приступу предшествовала аура (жалобы на покалывание в носу), вслед за которой развился пароксизм: ребенок запрокинул голову, возникли хрипы в горле, судороги в мышцах рук, затем последовал гипертонус конечностей при выпрямленном корпусе. Стоя, пациент стал яростно расчесывать все тело, что также сопровождалось стереотипными расчесывающими движениями рук в воздухе. Во время припадка, который длился около минуты, ребенок был без сознания. После внезапного окончания приступа была выполнена электроэнцефалограмма (ЭЭГ), в результате чего зарегистрирована типичная эпилептическая активность с характерными зубцами, особенно выраженная в области левой лобной доли. Диагностирована парциальная лобная идиопатическая эпилепсия, назначена терапия карбамазепином с эффектом.

Таким образом, спектр этиологических факторов зуда широк. И поскольку тесная связь кожи и нервной системы разносторонне проиллюстрирована во множестве исследований, в настоящее время общепризнанно влияние стрессогенных воздействий и особенностей психического статуса пациента, включая наличие широкого спектра психических расстройств, на формирование ощущения зуда у пациента. Морфологическим субстратом, реализаущим стрессогенные воздействия на уровне кожи, являются нервные волокна и широкий спектр нейромедиаторов, нейропептидов и их рецепторов, расположенных не только на нервных, но и на других клетках кожи (эпидермоцитах, тучных клетках, клетках сосудистой стенки и др.). Поступление сигнала от нервных волокон приводит к стимуляции выброса нейромедиаторов и нейропептидов, в свою очередь активизирующих выделение провоспалительных цитокинов, вещества Р и других компонентов, инициирующих развитие или усугубляющих воспалительные процессы в коже, а также провоцирующих или усиливающих ощущение зуда и жжения в коже. Косвенным, но весьма очевидным подтверждением участия нервной системы в развитии воспалительных зудящих дерматозов служат случаи регресса высыпаний после травматического повреждения нервных волокон или пареза (31–33).

И наоборот, хронически протекающие высыпания на коже, сопровождающиеся интенсивным зудом, нарушающим сон и значительно снижающим качество жизни пациента, способствуют формированию или усугублению различных нозогенных реакций и вторичных психических расстройств. Таким образом, замыкается патологический круг, усугубляющий течение как заболевания кожи, так и сопутствующего психосоматического расстройства.

Для прерывания этого замкнутого круга проводятся фундаментальные исследования механизмов формирования ощущений зуда как при дерматозах, так и при психосоматических расстройствах, в которых выявляются потенциальные мишени для последующей противозудной терапии патологических состояний кожи. Например, гистамин и его рецептор играют центральную роль при формировании зуда при крапивнице. Протеинкиназы (и соответствующие рецепторы PARs) являются медиаторами зуда при атопическом дерматите и акне. Субстанция Р (и рецептор нейрокинина 1) вовлечена в формирование зуда при атопическом дерматите, Т-клеточной лимфоме кожи и псориазе. Термальные рецепторы TRP опосредуют формирование сигналов о зуде при невропатическом зуде и псориазе. Интерлейкин-31 (ИЛ-31) и цитокиновые рецеторы к ИЛ-31 играют важную роль в формировании зуда при атопическом дерматите и Т-клеточной лимфоме кожи.

Принципы терапии

Соответственно, для коррекции воспаления и зуда при различных заболеваниях и расстройствах, сопровождающихся выраженным зудом, используются различные лекарственные препараты, воздействующие на те или иные патогенетически значимые мишени (см. таблицу). Многие годы основным противозудным препаратом служили антигистаминные. Однако в настоящее время спектр лекарственных препаратов с противозудным эффектом существенно расширяется [34]. Большинство из этих лекарственных молекул исходно создавались для достижения противовоспалительного эффекта, а уменьшение ощущения зуда стало дополнительным их положительным свойством.

44-1.jpg (204 KB)

Например, агонисты и антагонисты катионных каналов TRP стали перспективным средством борьбы с зудом, поскольку TRPV1, TRPM8, TRPA1 и TRPV3 участвуют в развитии зуда (при воздействии гистамина, каннабиноидов, гипертермии, гиперацидных условий), вызывая высвобождение пруритогенных нейропептидов, включая вещество P [35]. Наружное нанесение капсаицина (0,025–0,3%) активирует и со временем истощает каналы TRPV1, что доказано, уменьшая зуд при невропатическом зуде, узловом пруриго, заболеваниях почек. Однократное применение пластыря с капсаицином 8% избавляет от невропатического зуда на 85–100%, эффект сохраняется в течение года.

Еще одной новой мишенью для противозудной терапии стала фосфодиэстераза-4 (ФДЭ-4), которая присутствует в тучных клетках, эозинофилах, нейтрофилах, макрофагах и влияет на развитие иммунных реакций, опосредованных Т-хелперными клетками 1-го типа. Наружный ингибитор ФДЭ-4 крисаборол оказывает противовоспалительный и противозудный эффекты. В исследованиях 2-й фазы у подростков со среднетяжелым атопическим дерматитом 2%-ная мазь крисаборола уменьшала зуд на 79% при нанесении дважды в сутки [36]. Прием системного ингибитора ФДЭ-4 апремиласта также сопровождался вырженной редукцией зуда и улучшением качества жизни при бляшечном псориазе [37].

Поскольку содержание фактора роста нервов (ФРН), обеспечивающего развитие нервных волокон и поддержание иннервации кожи, в очагах поражения при атопическом дерматите и псориазе повышено и коррелирует с интенсивностью зуда, он был избран очередной мишенью для создания противозудных молекул. Так, наружный ингибитор ФРН (CT327), подавляющий ФРН путем блокирования его рецептора – тропомиозин-рецепторной киназы А (TrkA), показал выраженный противозудный эффект в рандомизированном двойном слепом исследовании CT327 2-й фазы с ранжированием доз и контролем с основой препарата. В каждой группе до 62% больных отметили уменьшение зуда на 50% по визуальной аналоговой шкале к 8-й неделе терапии [38].

Заключение

Таким образом, несмотря на множество факторов, провоцирующих зуд, спектр средств, позволяющих бороться с этим тяжелым субъективным симптомом, часто встречающимся в дерматологической практике, расширяется и открывает новые перспективы для улучшения качества жизни дерматологических пациентов.


About the Autors


Corresponding author: Anna V. Michenko, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor at the Department of Dermatovenereology and Cosmetology, Central State Medical Academy of the Administrative Department of the President of the Russian Federation, Moscow, Russia; amichenko@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа