Введение

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – одна из самых частых и смертельных опухолей человека. Крайне значимым прорывом в лечении опухолей этой локализации стало открытие активирующих мутаций, первыми из которых стали драйверные мутации EGFR в 2004 г. [1]. Принципиальное значение данного феномена заключалось в крайне высокой чувствительности опухолей, ассоциированных с «активирующими» мутациями к направленному блокированию белков, являющихся продуктом измененных генов [1]. Данные белки, активируя различные сигнальные каскады внутри опухолевых клеток, обеспечивали им ключевые свойства, характерные для опухолевого процесса. Практически с самого открытия этих нарушений стало очевидно, что опухоли, ассоциированные с драйверными мутациями, нуждаются в применении другого лечебного подхода, которым и оказалась таргетная терапия [2].

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR

Несмотря на невиданную ранее эффективность при применении таргетных препаратов носителями опухолей с «драйверными» мутациями, а также очевидно меньшую токсичность препаратов с направленным механизмом действия, первый виток исследований был направлен на подтверждение этих преимуществ перед цитостатическими режимами на основе препаратов платины в рамках рандомизированных исследований. По результатам многих подобных работ, таргетные препараты первого поколения гефитиниб и эрлотиниб, а много позднее икотиниб превосходили цитостатическую терапию по частоте объективных ответов, для таргетных препаратов зачастую превышавшей 70%, а также времени до прогрессирования (ВДП) опухоли, которая на круг для монотерапии таргетными препаратами 1-го и 2-го поколений составляла 12–14 месяцев против 6–8 для платиновых дуплетов [3, 4–11]. Тем не менее долгое время вопрос, увеличивает ли применение ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) в первой линии относительно первой цитостатической линии продолжительность жизни пациентов, оставался открытым. Несмотря на очевидные сложности в подтверждении большей продолжительности жизни больных при использовании таргетных препаратов, увеличение ее медианы до 24 и более месяцев не оставляло сомнений в существенной роли таргетного блокирования EGFR. Первой работой, позволившей сказать о преимуществе в выживаемости пациентов, получавших таргетные препараты, были исследования ингибитора EGFR второго поколения афатиниба – LUX Lung 3 и 6 [12–15]. Любопытно, что достоверное увеличение выживаемости показано только для подгруппы больных с одним из наиболее частых видов молекулярных нарушений, характеризующихся более высокой чувствительностью к терапии ИТК, – делеций в 19-м экзоне, в то время как для L858R преимуществ выявлено не было [16]. Общее концептуальное и формальное подтверждение повышения выживаемости было показано позднее и для другого ингибитора второго поколения (дакомитиниба) в исследовании ARCHER 1050 [17]. Все описанные достижения привели к тому, что на определенном этапе группой сравнения для новых препаратов и режимов стали уже ингибиторы 1-го поколения. Именно в сравнении с ними и было показано некоторое увеличение ВДП для ингибиторов второго, а позднее и третьего поколений [18]. Немаловажно, что причины большей эффективности ингибиторов новых поколений были обусловлены разными особенностями этих препаратов. Так, ингибиторы второго поколения уже являлись необратимыми ингибиторами EGFR и связывались с треонином в 790-й позиции, но кроме этого блокировали и другие рецепторы семейства эпидермального фактора роста, которые могли принимать участие в формировании резистентности. В то же время ингибиторы третьего поколения, в частности наиболее изученный его представитель осимертиниб, могли связываться с рецептором, несущим наиболее частый вариант резистентности (вторичную мутацию Т790М), таким образом предотвращать ее возникновение и продлевать эффект относительно более ранних препаратов [19].

Итак, к настоящему моменту получены неоспоримые доказательства преимуществ таргетных препаратов для больных мутациями EGFR, а также другими вариантами активирующих мутаций. В качестве примера можно привести результаты исследования GioTag, выявившего, что медиана продолжительности жизни при максимально благоприятном сценарии для больных мутациями EGFR может достигать 41,3 месяца [20].

Тем не менее процесс развития направленного блокирования EGFR продолжается и на горизонте появляются ингибиторы следующего (четвертого) поколения. Отличием нового поколения ингибиторов должны стать принципиально другие сайты связывания, расположенные вне АТФ-связывающего кармана, который служит для прикрепления 1–3-го поколений ИТК. Подобный механизм подавления активности EGFR позволяет избегать блокирующего связь влияния вторичный мутаций – T790M и C797S [21, 22].

На текущий момент большинство аллостерических ингибиторов находятся на начальном этапе клинического изучения, тем не менее некоторые любопытные наблюдения можно сделать уже сейчас. Так, есть веские основания предполагать, что новое поколение ингибиторов обладает недостаточной активностью в виде монотерапии. Один из ингибиторов EAI045 оказался неактивным в отношении гетеродимеров мутированного и нормального рецепторов EGF, в то же время продемонстрировал значительную активность на клеточных линиях при комбинировании с цетуксимабом [23]. Другой ингибитор четвертого поколения, JBJ-04-125-02, уже на ранних этапах изучается в комбинации с осимертинибом и нацелен на усиление эффекта последнего [24].

Комбинированная терапия: анализ клинических исследований

Параллельно с созданием новых лекарственных препаратов с направленным на конкретные нарушения механизмом действия дальнейшее улучшение результатов лечения было связано с изучением комбинаций ИТК различных поколений с уже существующими и исследованными при НМРЛ лекарственными препаратами. К сожалению, до настоящего времени в лечении НМРЛ с активирующими мутациями нет места для ингибиторов контрольных точек, т.к. эти препараты оказались либо неэффективными либо избыточно токсичными в комбинации с ИТК. Тем не менее некоторые другие варианты комбинированного лекарственного лечения позволили достичь интересных результатов, в связи с чем представляется интересным осветить некоторые из изученных возможностей.

К настоящему моменту у больных EGFR-ассоциированным НМРЛ были изучены комбинации с большим числом различных классов лекарственных препаратов, среди которых цитостатики, антиангиогенные препараты, ингибиторы контрольных точек и даже вещества, применяемые для лечения других заболеваний, такие как, например, метформин или традиционная китайская медицина [25, 26]. Часть из изученных комбинаций позволяли достигать более длительного времени без прогрессирования относительно монотерапии ИТК, некоторые даже увеличивали показатели общей продолжительности жизни больных, тем не менее ни одна из попыток не стала возможностью для принципиального изменения парадигмы лечения опухолей с мутациями EGFR.

К одним из наиболее изученных вариантов комбинирования относятся ИТК и цитостатические режимы. На настоящий момент уже известны результаты нескольких крупных работ, в которых были изучены результаты комбинирования столь различных по механизму действий препаратов. Например, в исследовании ASIAN рандомизация больных НМРЛ с мутациями EGFR производилась в группе монотерапии ИТК первого поколения и группе с тем же ИТК на фоне терапии пеметрекседом в стандартной дозе [27]. Рандомизация производилась в соотношении 2 к 1, в исследование был включен 191 пациент. В результате исследования достоверных различий в медианах общей продолжительности жизни выявлено не было (43,4 месяца в группе комбинированной терапии по сравнению с 36,8 в группе гефитиниба (ОР=0,77 (95% ДИ: 0,5–1,2); р=0,105), при этом ВДП было достоверно выше при использовании комбинированного подхода (16,2 месяца по сравнению с 11,1 (ОР=0,67 (95% ДИ: 0,5–0,9); р=0,009).

В другом исследовании 2-й фазы проведено сравнение трех вариантов терапии: пеметрексед+карбоплатин+гефитиниб, пеметрексед+карбоплатин и монотерапия гефитинибом [28]. Включение в работу 121 пациента позволило со статистической достоверностью продемонстрировать преимущество комбинированного режима химиотаргетной терапии перед монотерапией ИТК и цитостатической терапией как в отношении ВДП (17,5 месяцев, 95% ДИ: 15,3–19,7) которое было больше, чем у пациентов группы химиотерапии (5,7 месяца, 95% ДИ: 5,2–6,3) или гефитиниба (11,9 месяца, 95% ДИ: 9,1–14,6), так и ОВ, чем химиотерапия (ОР=0,46, p=0,016) или только гефитиниб (ОР=0,36, p=0,001). Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что лечение пеметрекседом+карбоплатином в сочетании с гефитинибом может обеспечить большую продолжительность жизни для пациентов с EGFR-ассоциированной аденокарциномой легкого.

Среди наиболее удачных исследований, сравнивавших таргетный и химиотаргетный варианты терапии, необходимо упомянуть работу из Японии – NEJ009 [29]. В исследование были включены 345 пациентов с EGFR-ассоциированным НМРЛ. Дизайн исследования предусматривал оценку нескольких параметров: время без прогрессирования болезни, время до прогрессирования на второй лини терапии (ВДП2) и общую продолжительность жизни. Надо сказать, что и ЧОО, и ВДП были выше в группе комбинированной химиотаргетной терапии (ЧОО, 84 против 67% (р<0,001); ВДП 20,9 против 11,9 месяца; ОР смерти 0,490 (р<0,001)), а также ВДП до прогрессирования на фоне второй линии терапии существенно не отличалось (32,5 против 20,7 месяца; р<0,001). При этом, по данным обновленного анализа, представленных на конгрессе ASCO в 2021 г. значимых различий в общей продолжительности жизни выявлено не было (49,3 против 38,5 месяцев; ОР смерти=0,82; р=0,127).

Одной из альтернативных возможных комбинаций с ингибиторами EGFR является их применение с ингибиторами ангиогенеза. Ужа на ранних этапах изучения этого вопроса в исследованиях на клеточных линиях с мутациями EGFR был продемонстрирован более высокий уровень экспреcсии VEGF, что было связано с повышенной регуляцией HIF-1 в не зависимой от гипоксии форме [30–32]. В свою очередь активация сигнального каскада VEGF может поддерживать процессы в опухолевых клетках за счет активации PI3K/Akt/mTOR и MAPK сигнальных каскадов [33]. Тесную взаимосвязь EGFR и VEGF сигнальных каскадов подтверждает еще и то, что повышение экспрессии VEGF может проявляться при возникновении резистентности к эрлотинибу и приводить к EGFR-независимому фосфорилированию ERK и Akt – нижележащих для EGFR сигнальных молекул [34].

В нескольких исследованиях была предпринята попытка повышения эффективности монотерапии ИТК EGFR за счет дополнения терапии антиангиогенными препаратами. Так, в работе JO25567 154 участника были рандомизированы в группу комбинации эрлотиниба и бевацизумаба и монотерапии эрлотинибом [12]. В результате медиана ВДП составила 16 месяцев (95% ДИ: 13,9–18,1) при терапии эрлотиниб+бевацизумаб и 9,7 месяца (5,7–11,1) при приеме только эрлотиниба (ОР=0,54, 95% ДИ: 0,36–0,79; p=0,0015). Продолжением этого исследования стала работа 3-й фазы NEJ026, в которой сравнивались аналогичные варианты терапии [35]. Медиана ВДП для пациентов группы эрлотиниб+бевацизумаб составила 16,9 месяца (95% ДИ: 14,2–21,0) по сравнению с 13,3 (11,1–15,0) для пациентов группы эрлотиниба (ОР=0,605, 95% ДИ: 0,417–0,877; p=0,016). Различий в медианах продолжительности жизни выявлено не было.

Альтернативный подход был изучен в исследовании перорального ингибитора ангиогенеза – апатиниба ACTIVE [16]. В рамках этого исследования 3-й фазы больные рандомизировались в группу гефитиниба и низкомолекулярного ингибитора VEGFR2 апатиниба, а также группу гефитиниб+плацебо. На настоящий момент репортированы результаты после 15,8 месяца наблюдения. Авторам удалось продемонстрировать существенное преимущество комбинированного режима в отношении ВДП – 13,7 против 10,2 месяца (ОР=0,71, 95% ДИ: 0,54–0,95; p=0,0189) по оценке независимых наблюдателей, что и было первичной целью работы, при этом существенных различий в частоте объективных ответов выявлено не было.

Одной из последних структурированных попыток интеграции новых антиангиогенных препаратов в первую линию терапии НМРЛ с мутациями EGFR является рандомизированное исследование RELAY, в котором сравнивали эффективность и токсичность эрлотиниба и комбинации эрлотиниба и рамуцирумаба [36]. К настоящему моменту набор в исследование окончен и представлены результаты оценки медианы ВДП, которое оказалось существенно выше в группе комбинированной терапии (19,4 месяца) относительно группы эрлотиниба (12,4 месяца, p<0,0001), равно как и длительность ответа (18,0 против 11,1 месяца, р=0,0003, также в пользу комбинированного подхода. Данное исследование подтвердило сделанные ранее выводы о значительном увеличении медианы ВДП при комбинировании двух таргетных препаратов относительно монотерапии. Другим важнейшим наблюдением, сделанным при использовании этого подхода, стали крайне позитивные результаты для наименее чувствительной группы пациентов – больных с мутацией L858R. Так, наблюдаемая медиана ВДП до прогрессирования достигла 19,4 месяцев и практически сравнялась с таковой для мутаций в экзоне 19, что открывает вопрос о приоритетном применении комбинации в первой группе пациентов.

Несмотря на длинную историю исследования эффективности таргетной терапии, в частности НМРЛ с активирующими мутациями EGFR, до настоящего момента в парадигме клинического использования ее результатов доминирует подход «one size fits all». К сожалению, в актуальных отечественных и зарубежных рекомендациях не предусмотрены отдельные варианты лечения больных с худшим прогнозом, например с большим объемом опухолевой массы, наличием цоДНК или менее чувствительных к монотерапии форм заболевания, например с точковыми заменами в экзоне 21. Кроме того, текущие рекомендации предполагают определение только одного молекулярного нарушения, которое, доминируя, определяет тактику лекарственного воздействия. При этом ко-активирующие нарушения, которые присутствуют в подавляющем большинстве опухолей, в учет не принимаются и не влияют на выбор варианта терапии.

Так, по разным данным, более 90% всех EGFR-ассоциированных опухолей имеют «ко-мутационные» нарушения [37, 38]. Более того, среднее число значимых для патогенеза нарушений колеблется от 2,58+/-1,7 до 5 [38–43]. В одном из исследований эрлотиниба у больных EGFR-ассоциированным конкурирующие молекулярные нарушения выявлялись в 71% случаев, наиболее частым вариантом были мутации TP-53, в 60% имели место нарушения других белков, например MET, KRAS, NRAS, SMAD4, PIK3CA, CTNNB1, DDR2, ERBB4, FGFR1 или FGFR3. Несмотря на то что связь между «ко-активирующими» мутациями и эффективностью лекарственной терапии таргетными препаратами прослежена лишь в нескольких относительно некрупных работах, уже сейчас можно говорить о высокой вероятности более низкой эффективности монотерапии ИТК при различных вариантах ко-мутационного профиля опухоли. Одним из возможных объяснений меньшей эффективности ИТК может быть меньшая чувствительность клеток несущих «ко-мутации» к ингибирующему влиянию таргетного препарата, что определяет меньшую глубину первичного ответа и как следствие – большую остаточную популяцию, которая участвует в формировании резистентного пула на ранних этапах лечения [39, 40, 44, 45]. Наибольший объем данных на настоящий момент накоплен для мутаций TP53, RB1, а также амплификаций МЕТ и EGFR в опухолях с мутациями EGFR [38–43].

Различные молекулярные нарушения TP53 являются крайне частым видом мутаций при солидных опухолях у человека [46]. В то время как активирующие «драйверные» мутации появляются на ранних этапах канцерогенеза, мутации ТР53 чаще всего возникают на более поздних этапах развития опухоли, что предполагает их большую роль в прогрессировании опухоли, а не в ее инициации [37, 47–49]. В нескольких небольших исследованиях практически одновременно было продемонстрировано, что приблизительно половина всех опухолей с мутацией EGFR имеют также «ко-мутации» TP53, которые являются самым частым вариантом конкурирующих молекулярных нарушений. Для данной группы новообразований TP53 может медитировать эффект ИТК по остановке клеточного цикла и активации апоптоза, что приводит к меньшему времени до прогрессирования [37, 38, 50]. Так, в одной из последних работ показана прогностическая роль мутаций TP53, однако связи между частотой объективных ответов, временем без прогрессирования и мутациями TP53 была выявлена только для нарушений в 8-м экзоне [51]. В другой же работе, CTONG 0901, подобное влияние было выявлено для мутаций в 4-м и 7-м экзонах [52]. Таким образом, до настоящего момента не накоплено достаточного объема данных о роли конкретных мутаций TP53 в чувствительности EGFR-мутированной опухоли к ИТК. Объяснение тому сводится к небольшому числу наблюдений синхронных мутаций TP53 и EGFR, а также большому числу вариантов мутаций TP53, выявляемых при НМРЛ. Поэтому скорее всего «ко-мутации» TP53 могут являться одним из механизмов первичной резистентности и таким образом определять более плохой прогноз. В связи с этим крайне интересными представляются данные, полученные в рамках исследования ACTIVE (CTONG1706), о возможно большей эффективности комбинированного с ингибиторами ангиогенеза подхода к больным с наличием «ко-мутации» TP53. Тем не менее окончательный механизм взаимодействия с сигнальным каскадом EGFR и активностью ИТК остается неизученным.

Нарушения протеина ретинобластомы 1 (RB1) – одно из ключевых мутационных изменений, характерных для НМРЛ. На настоящий момент выявлено довольно много различных механизмов, которые могут приводить к сигнальному каскаду RB1, например, непосредственно за счет мутационных изменений в кодирующем его гене или за счет генетических/эпигенетических изменений других молекул, участвующих в регуляции клеточного цикла, например CDKN2A, мутациях или амплификациях протоонкогенов, инициирующих активацию клеточного цикла (CCND1/2, CCNE1, CDK4/6) [37, 53]. Подобные нарушения могут приводить к недостаточности контроля клеточного цикла, что в свою очередь может быть связано с меньшей эффективностью ИТК. Клинические подтверждения возможной роли «ко-мутаций» RB1 заключаются в значительно меньшем времени до прогрессирования у пациентов, получавших монотерапию ИТК: 1,9 против 11,7 месяца ( р<0,001) [50]. Любопытно, что нарушения RB1 при опухолях с мутациями EGFR практически всегда происходят вместе с мутациями TP53, что в свою очередь приводит к мимикрии EGFR-мутированным НМРЛ мелкоклеточным раком легкого с биаллельной потерей RB1 и TP53. Данные наблюдения представляются крайне важными в свете гетерогенности опухолей с мутациями EGFR до начала терапии ИТК. Так, в работе Helena Yu из 863 случаев EGFR-мутированного рака легкого 43 (5%) имели одновременно нарушения EGFR, TP53 и RB1 [54]. Наблюдение за пациентами показало, что для них характерна крайне высокая частота трансформации в мелкоклеточный рак легкого как механизм приобретенной резистентности (7/39 – 18%).

Кроме описанных выше нарушений похожую доказательную базу имеет и предиктивное значение других ко-существующих молекулярных нарушений, например мутаций RAS, BRAF, ERBB, DDR2, PIK3CA, PTEN, CTNNB1, SMAD4, активации FGFR и некоторых других. Эпидемиология и патогенетическая роль этих ко-нарушений в формировании приобретенной и первичной резистентности описаны довольно тщательно и суммированы в нескольких блестящих обзорах, опубликованных в 2019 г. [55].

Крайне важно обратить внимание на то, что в свете эволюционной парадигмы развития опухолей ключевым молекулярным нарушением, которое определяет опухолевые свойства клеток, является, вне всякого сомнения, мутация EGFR, а «ко-существующие» мутации приобретают значение лишь при изменении эволюционных условий, например в начале терапии ИТК. Вторым важным наблюдением должна стать вероятностная природа влияния «ко-мутаций» на эффективность ИТК. Так, например, в некоторых случаях опухоли с конкурентными нарушениями EGFR и KRAS прогрессировали на фоне терапии, в то время как другие, даже имеющие мутацию ТР53, имели длительный и выраженный регресс на фоне той же терапии [39, 44].

Заключение

Таким образом, применение в ИТК монорежиме является стандартным подходом в лечении пациентов с метастатическим НМЛР и драйверными мутациями EGFR. При этом интенсификация лечения за счет комбинирования ИТК и дополнительных препаратов может существенно изменить некоторые показатели эффективности. Подобная интенсификация может быть крайне актуальна в ситуациях с недостаточной эффективностью стандартных подходов. Так, именно комбинация рамуцирумаба и эрлотиниба позволяет достичь оптимальных на текущий момент результатов лечения в подгруппе с мутацией в экзоне 21. Кроме этого, одним из наиболее перспективных направлений улучшения результатов таргетной терапии является более детальный подбор терапии с учетом не только факта наличия активирующей мутации или ее характера, но и учет конкурирующих генетических нарушений, а возможно и других факторов, о которых мы узнаем в ближайшее время.

Конфликт интересов. Роль консультанта/советника в компании AstraZeneca, Boehringer Ingelheim; бюро докладчиков в компании AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, F. Hoffmann-La Roche/Genentech, Takeda; финансирование исследований за счет компании Biocad; оплата проезда/проживания/расходов за счет компании Boehringer Ingelheim, Pfizer, Sanofi, Takeda; другие деловые связи (образовательная деятельность) с компаниями AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, F. Hoffmann-La Roche/Genentech, MSD, Pfizer.