Введение

Согласно последним данным, при инфицировании SARS-CoV-2 иммунный ответ возникает в два этапа, при этом первая фаза – инкубационная, в которой большое значение для борьбы с инфекцией и для предотвращения прогрессирования заболевания имеет адаптивный иммунный ответ. При ослаблении противовирусного ответа, что может наблюдаться в результате генетических особенностей иммунитета или наличия аутоантител [1–5], развивается неконтролируемая стремительная репликация вируса, на которую организм отвечает усиленной пролиферацией иммунных клеток (нейтрофилы, макрофаги, моноциты, дендритные клетки, T-клетки, B-клетки, NK-клетки), их массовой миграцией в пораженные органы, неконтролируемой гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (интерферон-α – ИФН-α, ИФН-γ, интерлейкин-1β – ИЛ-1β, -6, -12, -18, -33, фактор некроза опухоли-α – ФНО-α, TGF-β и т.д.) и хемокинов (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10 и т.д.) [6, 7]. Таким образом, наблюдается нарушение регуляции цитокинового ответа, которое некоторые авторы рассматривают как «цитокиновый шторм», что приводит к развитию острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности.

В связи с этим основной терапевтической целью лечения и профилактики тяжелого течения COVID-19 в настоящее время является воздействие на цитокиновый шторм в оптимальный период. Показано, что более высокие сывороточные концентрации ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 ассоциированы с более высокими уровнями виремии SARS-CoV-2, длительным выделением вирусной РНК, переходом на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и смертью [8, 9]. В связи с этим при лечении COVID-19 применяются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) класса моноклональных антител с анти-ИЛ-6-действием: антитела к рецепторам ИЛ-6 (левилизумаб, тоцилизумаб, сарилумаб) и антитела к ИЛ-6 (олокизумаб) [10].

По мнению других авторов, повышение уровня ИЛ-6 и других воспалительных белков у пациентов с COVID-19 представляет собой физиологический ответ хозяина на инфекцию, т.к. он гораздо ниже, чем при классическом цитокиновом шторме, а также он похож на изменения цитокинового профиля при остром коронарном синдроме [11], в связи с чем потенциально эффективными могут быть другие противовоспалительные препараты, включая блокирующее действие ФНО-α [12]. Поскольку повышение уровня ИЛ-6 и ФНО-α служит надежным предиктором тяжести COVID-19 и смертности, наибольшую пользу от цитокиновой блокады, возможно, могут получить пациенты со средней степенью тяжести заболевания и высоким уровнем ИЛ-6 или ФНО-α [8].

В реальной клинической практике определение уровня цитокинов не всегда доступно, однако считается, что лихорадка, утомляемость, чувство недомогания и анорексия, а также повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) при воспалительных состояниях являются отражением высокого уровня ИЛ-6 и ИЛ-1β в плазме, поэтому степень цитокинового шторма у пациента можно оценить по изменениям в анализах крови и клинической картине [13].

В 11-ю версию Временных методических рекомендаций по лечению COVID-19 у взрослых в качестве препаратов упреждающей противовоспалительной терапии включены анти-ИЛ-6-препараты олокизумаб, левилимаб для лечения среднетяжелых форм, тоцилизумаб, сарилумаб – для лечения тяжелой формы COVID-19 и цитокинового шторма [14].

При полисистемном воспалительном синдроме у детей и подростков (PIMS-TS –Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome) – аналоге цитокинового шторма у детей, назначение анти-ИЛ-1, анти-ИЛ-6- или анти-ФНО-препаратов рекомендуется в качестве терапии третьей линии в отсутствие ответа на внутривенное (в/в) введение иммуноглобулинов и глюкокортикостероидов (ГКС). Указано, что приемлемое соотношение риск/польза имеют анакинра, инфликсимаб, тоцилизумаб [15].

В недавнем обзоре препараты различных классов, применяемые при лечении COVID-19, были ранжированы по уровням доказательности, согласно CC/AHA Clinical Practice Guideline Recommendation Classification System, при этом из ГИБП только барицитиниб в сочетании с ремдесивиром получил уровень IIa (класс рекомендаций умеренный, польза существенно перевешивает риски), а тоцилизумаб – IIb (класс рекомендаций слабый, польза незначительно перевешивает или сопоставима с рисками) [16].

Другой систематический обзор показал, что ингибиторы ИЛ-6 (сарилумаб и тоцилизумаб), вероятно, снижают потребность в ИВЛ и продолжительность госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии, могут снижать продолжительность госпитализации [17].

В настоящее время применение большинства ГИБП рекомендуется только в рамках клинических исследований. Предложены схемы назначения различных ГИБП в зависимости от степени тяжести COVID-19 с учетом массы тела пациента [14]. Малоизученным остается вопрос о критериях для назначения повторной дозы ГИБП.

Обзор данных о введении повторных доз ГИБП при COVID-19

Согласно 11-й версии Временных методических рекомендаций по лечению COVID-19 у взрослых [14], повторное введение тоцилизумаба и сарилумаба рекомендовано при недостаточном эффекте (сохранении фебрильной лихорадки более 12 часов после первой инфузии) через 12 часов, в/в.

В Клиническом протоколе лечения стационарных пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 Москвы критерии эффективности ингибиторов янус-киназ и блокаторов ИЛ для подкожного (п/к) введения при среднетяжелом течении включают купирование лихорадки на 3–4-е сутки, восстановление сатурации на 2–3-е сутки, рост лимфоцитов с 2–3-х суток, тенденцию к нормализации уровня СРБ на 4–5-й день. При отрицательной динамике рекомендован переход к схеме лечения тяжелой степени заболевания и купирование гипериммунной реакции: в/в ингибиторы рецептора ИЛ-6/ИЛ-1 (тоцилизумаб, сарилумаб, канакинумаб). В отсутствие или при недостаточном клиническом эффекте возможна комбинация п/к ингибитора ИЛ-6 (олокизумаб) с в/в формами или дополнительное назначение (эскалация дозы) ингибиторов рецептора ИЛ-6 через 8–12 часов [18].

Согласно австралийским рекомендациям, применение тоцилизумаба рекомендуется при умеренной, тяжелой степенях тяжести и пациентам в критическом состоянии, нуждающимся в кислородной поддержке, особенно при наличии признаков системного воспаления. Повторное введение тоцилизумаба рекомендуется через 12 или 24 часа в отсутствие положительной динамики [19, 20].

Согласно протоколу лечения Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda, у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 тоцилизумаб следует применять в дозе 4–8 мг/кг (средняя доза – 400 мг) с введением не более 4 повторных доз с интервалом 12 часов при частичном или неполном ответе [21].

В китайском исследовании с участием 21 пациента с тяжелым или критическим течением COVID-19 тоцилизумаб вводили однократно в дозе 400 мг путем в/в инфузии дополнительно к стандартной терапии, 3 (14,2%) пациентам потребовалась дополнительная доза в течение 12 часов после первой дозы из-за стойкой лихорадки. Все пациенты были выписаны из стационара [22]. Данный режим дозирования согласован с Национальной комиссией здравоохранения и Государственным управлением традиционной китайской медицины, которые рекомендуют введение тоцилизумаба в дозе 400 мг (4–8 мг/кг), максимальную разовую дозу 800 мг и одно дополнительное введение через 12 часов при неэффективности [23]. В данном исследовании также определяли уровень ИЛ-6 до введения тоцилизумаба и в 1-й, 3 и 5-й дни после введения, однако уровень ИЛ-6 увеличивался по сравнению с исходным, что авторы связывают с блокадой рецепторов ИЛ-6 тоцилизумабом.

В другом китайском ретроспективном обсервационном исследовании 5 из 15 пациентов с COVID-19 в умеренном и критическом состоянии получили 2 и более дозы тоцилизумаба. Трое из четырех пациентов в критическом состоянии, получивших однократную дозу, умерли, что позволяет предположить, что повторная доза тоцилизумаба может улучшить клинические исходы. Уровень СРБ быстро снижался у всех пациентов после введения, а уровень ИЛ-6 снижался постепенно [24].

В исследовании Zhang et al. пациентам наряду с лопинавиром/ритонавиром вводили тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, 2 дозы, при этом на 4-й день отмечено снижение лихорадки, СРБ – с 225 до 33 мг/л, не развивалась потребность в кислородотерапии [25].

Введение повторных доз тоцилизумаба предусмотрено протоколами нескольких клинических исследований (NCT04332094, NCT04320615, NCT04335071, NCT04310228, NCT04331808, RECOVERY и REMAP-CAP) в случае сохранения лихорадки либо потребности в кислородной поддержке в период от 12 часов до 3 дней после введения первой дозы.

В многоцентровом исследовании NCT04320615 [26] тоцилизумаб применяли в отношении госпитализированных пациентов с COVID-19, ассоциированной пневмонией, в дозе 8 мг/кг в/в с введением дополнительной дозы при прогрессировании симптомов или отсутствии улучшения, при этом не было выявлено влияния тоцилизумаба на улучшение клинического статуса или выживаемости по сравнению с плацебо на 28-й день [27].

В исследовании NCT04310228 сравнивают монотерапию фавипиравиром, тоцилизумабом или их комбинацией пациентов с повышенным уровнем ИЛ-6. Режим дозирования тоцилизумаба: первая доза – 4–8 мг/кг в/в капельно (рекомендуемая доза – 400 мг, максимальная разовая доза – 800 мг), дополнительное введение в той же дозе пациентам при сохранении лихорадки в течение 24 часов после введения первой дозы с интервалом между введениями ≥12 часов. О завершении набора пациентов и результатах не сообща-ется [28].

В рандомизированном клиническом исследовании NCT04331808 CORIMUNO-TOCI пациентам с пневмонией с различной степенью кислородной поддержки вводили тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в 1-й день и повторно на 3-й день в отсутствие ответа (в отсутствие снижения потребности в кислородотерапии) вместе со стандартной терапией [29]. Результаты не опубликованы. Ранее в исследовании CORIMUNO было показано потенциальное снижение потребности в неинвазивной вентиляции, интубации или смерти через 14 дней, но не было различий в смертности через 28 дней [30].

В исследовании RECOVERY с участием пациентов с COVID-19 с гипоксией и повышенным уровнем СРБ у 2022 пациентов применяли тоцилизумаб в дозе 400–800 мг в зависимости от массы тела в виде однократной в/в инфузии с введением второй дозы в течение 12–24 часов в отсутствие улучшения, по мнению лечащего врача. Применение тоцилизумаба снижало 28-дневную смертность, увеличивало вероятность выписки в течение 28 дней, а среди пациентов, не получавших инвазивной механической ИВЛ при рандомизации, снижалась вероятность прогрессирования до комбинированного исхода инвазивной ИВЛ или смерти. Тоцилизумаб повышал эффективность ГКС, его эффективность не зависела от типа респираторной поддержки [31].

В исследовании REMAP-CAP, как следует из препринта статьи, дозирование тоцилизумаба было аналогичным, 29% пациентов получали повторную дозу тоцилизумаба [32].

В то же время в этих исследованиях не проводилось сравнений эффективности между группами пациентов, получивших одну или две дозы тоцилизумаба, в связи с чем в настоящее время недостаточно данных, обосновывающих необходимость повторного введения ингибиторов ИЛ-6.

Безопасность применения

Безопасность использования повторных доз связана с побочными эффектами ГИБП и риском усиления угнетения иммунной системы со снижением резистентности к инфекционным агентам. Возможно повышение риска вторичной бактериальной инфекции [14]. Противопоказаниями к назначению тоцилизумаба являются гиперчувствительность, активная инфекция. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (дивертикулит, сахарный диабет), при активных заболеваниях печени и печеночной недостаточности; также возможна реактивация туберкулеза и других хронических инфекций (например, хронического вирусного гепатита B). Побочные эффекты включают инфекции дыхательных путей, герпетическую инфекцию, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз, лейкопению, тромбоцитопению, нарушение липидного обмена [33].

Заключение

В большинстве клинических рекомендаций повторное введение тоцилизумаба рекомендуется в отсутствие положительной динамики (недостаточном ответе) через 12–24 часа.

Критерии неэффективности блокаторов ИЛ-6 в рамках клинических исследований: лихорадка, прогрессирование симптомов, сохранение потребности в кислородотерапии.

Хотя в клинических исследованиях применялись повторные дозы тоцилизумаба, недостаточно данных, чтобы рекомендовать эти схемы для клинической практики.

Дополнительная информация. Представленные рекомендации служат для поддержки клинических решений, принимаемых лечащим врачом, и не заменяют клинического мышления врача, самостоятельного поиска последней научной информации, сверку с действующими инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов. Информация основана на результатах научного поиска, проведенного 23.05.2021 экспертами Центра «ФармаCOVID» на базе РМАНПО Минздрава России, Москва.