Введение

Комбинирование нескольких микронутриентов (витаминов и минералов) в одной пищевой добавке предложено как рентабельный способ достижения множества преимуществ для женщин во время беременности. Известно, что у населения существует дефицит нескольких микроэлементов и бóльшего эффекта возможно достигнуть с помощью витаминно-минеральных комплексов (ВМК) [1]. Систематический обзор и мета-анализ (20 исследований с участием 141 849 женщин), проведенный экспертами Кокрановского сообщества (2019), показал, что прием ВМК беременными женщинами способствует уменьшению числа детей, рожденных с низкой массой тела для их гестационного возраста, и числа преждевременных родов до 37-й недели, но не оказывает существенного влияния на пери- и неонатальную смертность [2].

Однако взаимодействия между составляющими ВМК могут приводить к плохому усвоению некоторых веществ. Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2016, 2020) не рекомендуют назначение беременным добавок, содержащих сложный комплекс микроэлементов как средства улучшения исходов беременности и родов [3, 4], равно как и специалисты Американской коллегии акушеров-гинекологов (ACOG, 2015) призывают соблюдать осторожность в отношении широко распространенного рутинного приема сложных ВМК [5].

Большинство ВМК для беременных содержат избыточное количество минералов (медь, марганец, хром, молибден и др.), положительное действие которых во время беременности не доказано и не рекомендуется [6, 7]. Следует избегать биологически активных добавок (БАД), в составе которых содержится витамин А в дозах, превышающих рекомендуемый уровень (700 мг, или 2 000 МЕ), вследствие возможного тератогенного действия (потребности взрослого человека в витамине А обеспечиваются обычным пищевым рационом, а рекомендации не поддерживают использования добавок витамина А для улучшения исходов беременности) [8]. Действие эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) Омега-3 в акушерстве для профилактики преэклампсии или снижения иных осложнений гестации, а также улучшения развития сердечно-сосудистой системы плода не доказано [9].

Определение оптимальной рецептуры добавок ВМК может иметь положительный эффект для клинической практики. Необходимо также учитывать доказательства эффективности и безопасности применения пищевых добавок при беременности. Во многих случаях допустимые верхние пределы уже установлены на основании тщательного анализа побочных эффектов [10].

Рабочая группа Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO) по надлежащей клинической практике в области медицины матери и плода в 2019 г. опубликовала Рекомендации по применению микронутриентов, определив среди них необходимые в преконцепционный период и во время беременности.

К ним отнесены железо с витамином С, фолиевая кислота, кальций [11]. ВОЗ кроме фолиевой кислоты [12] и железа [13] включает в список «обязательных» также йод [14], витамин В12 [15] и Омега-3 (ДГК – докозагексаеновую кислоту) [16]. Остальные микронутриенты отнесены к дополнительным, применение которых показано с учетом индивидуальных потребностей при их доказанном недостатке в организме [17]. Они назначаются путем дотации отдельными БАДами в дополнение к ВМК (препараты, содержащие железо в лечебных дозах с витамином С при анемии или латентном дефиците железа, установленном с помощью определения уровня ферритина сыворотки крови; средства, содержащие магний с пиридоксином, – при гипомагнемии; кальций в дозе 1,5–2 г со второй половины беременности – при высоком риске преэклампсии; витамин D в дозах выше 400 МЕ – при дефиците, установленном лабораторно).

Оригинальность композиции ВМК Фемибион-I, -II (новая формула). Обязательные и синергичные микронутриенты в составе ВМК Фемибион

Бренд Фемибион появился в Российской Федерации более 10 лет назад, и в то время это был первый ВМК, в состав которого наряду с фолиевой кислотой (ФК, 200 мкг) был введен метафолин (208 мкг, что соответствует 200 мкг ФК), т.е. в оптимальном соотношении 1:1.

Метафолин (или кальциевая соль L-5-метилтетрагидрофолевой кислоты, L-5-МТГФ) – активная форма восстановленного фолата, циркулирующего в плазме, который непосредственно вступает в метаболический процесс и участвует в цикле обезвреживания гомоцистеина и синтезе метионина. Биодоступность его составляет 100%, а пиковая концентрация в 7 раз выше по сравнению с ФК независимо от генотипа [18].

Уникальная роль ФК в физиологии беременности продемонстрирована во многих исследованиях. Ее значение доказано не только как профилактика дефектов нервной трубки и других аномалий плода (снижение риска на 71%) [19], но и польза в отношении профилактики ряда осложнений беременности: добавки 400 мкг фолатов во время беременности снижают на 13 и 31% частоту преждевременных родов при приеме до зачатия и при высоком уровне ФК в крови в III триместре соответственно [20], на 15% – частоту рождения детей с низкой массой тела [21], на 30% – риск преэклампсии [22] и на 20% – риск самопроизвольного выкидыша [23].

Со временем практика и исследования показали, что необходима дотация именно комбинации ФК и метафолина [24] и этому тренду сейчас пытаются соответствовать многие производители, поэтому Фемибион считают оригинатором по этому показателю. Применение метафолина связано в первую очередь с необходимостью преодоления метаболических дефектов, вызванных генетическим полиморфизмом и дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы. Кроме того, метафолин – это преобладающая природная форма, легко доступная для транспорта и обмена веществ, снижающая вероятность маскировки гематологических симптомов дефицита витамина B12, уменьшающая взаимодействие с лекарственными средствами, которые ингибируют дигидрофолатредуктазу, предотвращающая потенциальное негативное воздействие непрореагировавшей ФК на периферическое кровообращение [25].

С другой стороны, синтетическая ФК служит источником других фракций фолатов (10-формилгидрофолат и т.д.), участвующих в преобразовании определенных аминокислот, а также в синтезе пуринов и дезокситимидин фосфата, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот (ДНК, РНК) и белка, необходимых всем быстрорастущим клеткам, в репарации хромосом, т.е. в гисто- и органогенезе плода [26]. Эксперты ВОЗ рекомендуют принимать ФК в составе поливитаминов, включая 2,6 мкг/сут витамина B12 [15], который участвует в фолатном цикле и профилактике перницитозной анемии.

Защитный эффект ФК в присутствии других витаминов (B1, B2, B5, C и никотинамид) повышается на 20% [27]. Так, витамин В5 синергичен с другими витаминами, вовлеченными в синтез АТФ (витамины В1, В2, В3), никотинамид участвует в реакциях метилирования ДНК наряду с витаминами В2, В6 и В12, биотин (В7) участвует в процессах катаболизма жиров и углеводов, синтеза АТФ [27]. Кроме того, по данным некоторых источников, предельная степень дефицита биотина, спонтанно возникающая при нормальной беременности женщины, тератогенна [28]. Так, в эксперименте плоды мышей имели на 50% бόльшую частоту пороков развития скелета, расщелины неба, микрогнатии, микроглоссии и укорочения передней и задней конечностей при недостаточности биотина в рационе [29]. Поскольку биотин быстрее разрушается во время беременности и его содержание в организме по мере прогрессирования срока гестации постепенно снижается, соответственно, требуется его восполнение.

Фемибион является первым ВМК, содержащим еще и Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ДГК) 200 мг в отдельной капсуле. Если Омега-3 жирных кислот поступает с пищей в недостаточном количестве (в рационе мало морепродуктов), следует рассмотреть прием пищевых добавок в дозе не менее 200 мг ДГК в сутки [5, 30–31]. Такое диетическое потребление соответствует текущим рекомендациям FDA (Food and Drug Administration) и EPA (Environmental Protection Agency) [32]. Омега-3 статистически значимо снижает частоту плацента-ассоциированных осложнений за счет протекции эндотелия сосудов плаценты, поэтому добавление в рацион беременной женщины во II и III триместрах комбинации метафолин+ФК+ДГК считается оправданным в аспекте профилактики преэклампсии, преждевременных родов и благоприятного влияния на развитие нервной системы ребенка [9, 33–34].

Содержание ДГК 200 мг в отдельной капсуле ВМК в комбинации с витамином Е (антиоксидант, защита от окисления) в препарате Фемибион II является оптимальной формой дотации ДГК. Общая доза витамина Е не превышает допустимые (15 мг α-токоферола, согласно обновленным рекомендациям FDA) [35]. При назначении препарата, содержащего ДГК, ожидается получение эффекта именно от дотации этой полиненасыщенной жирной кислоты (ПНЖК). В случае же, когда препарат содержит дополнительные примеси, величина и характер эффекта могут отличаться от ожидаемых.

В работе О.А. Громовой и соавт. [36] при исследовании состава 11 препаратов, содержащих Омега-3 ПНЖК с хроматографическим определением более 40 метаболитов жирных кислот и других соединений, показано, что содержание ДГК в препарате Фемибион II является стандартизованным (наличие маркеров-примесей менее 5%) и отличается высоким коэффициентом стандартизации, оценивающим соответствие реально измеренных уровней Омега-3 ПНЖК содержанию, заявленному производителем, и входит в первую тройку протестированных средств, соответствующих требованиям по этим показателям. Все это определяет необходимость приема фолатов на протяжении всей беременности, а не только в I триместре, а также дополнительную дотацию Омега-3 ПНЖК (ДГК) со II триместра беременности.

Физиологическая потребность в йоде взрослого человека составляет 150 мкг/сут [37]. Ежедневное поступление йода в организм беременных женщин (с пищей и добавками) по рекомендациям ВОЗ должно составлять 250 мкг [38] (российским – 200 мкг) [7]. С учетом умеренного эндемического дефицита йода (средний уровень дефицита йода на территории РФ – 50–99 мкг/л) поступления в количестве 150 мкг/сут в составе БАДа достаточно.

Что нового в составе ВМК Фемибион?

Витамин D. Беременным женщинам с высоким риском гиповитаминоза D рекомендуется прием витамина D 10 мкг (400 МЕ)/д на протяжении всей беременности [11]. FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique) допускает прием витамина D в диапазоне 250–600 МЕ [17]. Его содержание в виде колекальциферола предпочтительнее по сравнению с эргокальциферолом [17].

Железо. Анемии беременных – наиболее распространенный вид патологических состояний беременности. Именно прием ВМК, содержащих соединения железа, по рекомендации ВОЗ, служит профилактикой железодефицитных состояний. FIGO (2019) и ВОЗ (2015) рекомендуют профилактический прием железа в дозе 30 мг/сут в странах с умеренной распространенностью анемии (20,0–39,9%), к которым относится Россия [39]. Российскими клиническими рекомендациями предусмотрен прием поливитаминных препаратов для беременных и кормящих, содержащих до 20 мг элементарного железа в суточной дозе для профилактики развития пред- и латентного дефицита железа [40].

Железо для приема внутрь выпускается в виде солей – сульфата, фумарата, глюконата – и в зависимости от всасываемости дозируется в пересчете на элементарное железо. Эквивалентом 30 мг элементарного железа является 150 мг сульфата, 90 мг фумарата или 250 мг глюконата [41]. Предпочтителен прием двухвалентного железа по сравнению с трехвалентным ввиду его большей биодоступности (30–40 против 10% соответственно) [42].

Хелатное железо в форме бисглицината, которое входит в состав БАДа Фемибион, состоит из одной молекулы двухвалентного железа и двух молекул аминокислоты глицина. Две молекулы глицина прочно связывают две валентности железа и защищают его от гидролиза. Благодаря этому хелат бисглицинат железа транзитом проходит через желудок и всасывается слизистой оболочкой тонкой кишки в неизмененном виде. И только после всасывания под воздействием цитоплазматических ферментов клеток кишечника происходит высвобождение свободного железа и поступление его в кровь. Таким образом, контакт свободного железа со слизистой оболочкой желудка отсутствует, поэтому хелат бисглицинат железа характеризуется очень хорошей переносимостью [43]. Так, было установлено, что применение железа (II) бисглицината связано со значительно меньшим числом побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с другими солями (см. рисунок), что также привело к лучшей приверженности лечению [44]. Высокий уровень безопасности хелата бисглицината железа подтвержден EFSA (European Food Safety Authority) и FDA [45].

Среднее потребление железа с пищей в разных странах составляет 10–22, в РФ – 17 мг/сут [37]. Физиологическая потребность в железе для женщин репродуктивного возраста вне беременности составляет 18 мг [37], увеличиваясь во время гестации дополнительно на 15 мг [46]. При приеме ВМК Фемибион II обеспечивается поступление железа в количестве 14 мг/сут, и это оптимально для нутритивной поддержки беременных и достижения рекомендуемого суточного потребления во II и III триместрах.

При сниженных запасах железа в организме беременной (уровень ферритина сыворотки менее 30 мкг/л) требуется дополнительная дотация железа в дозах 60–100 мг/сут, при анемии – 100–300 мг/сут железосодержащими препаратами в сочетании с аскорбиновой кислотой 60–120 мг/сут [47].

Цинк. Существует мнение, согласно которому добавление цинка к препаратам, содержащим железо, с одной стороны, уменьшает риск развития гастралгического синдрома, с другой – дополнительно стимулирует кроветворение. Установлен тот факт, что умеренная цинковая недостаточность ассоциируется не только с карликовостью и низкорослостью, но и с нарушением иммунитета, повышением уровня заболеваемости, в ряде стран – и со смертностью от инфекционных заболеваний. Цинк принимает участие в таких процессах, как митоз, синтез ДНК и белка, экспрессия и активация генов. Это обусловливает исключительно важную роль, которую играет цинк в физиологические периоды фетального роста и гестации [49].

Некоторые исследования показали связь между ФК и цинком, при этом его низкое потребление снижает абсорбцию/статус ФК. Суточная потребность в цинке составляет 9,5–15 мг [37], содержание в БАДе Фемибион – 8 мг, при этом недостающая доза поступает в организм с пищей (среднее потребление составляет 7,3–9 мг/сут).

Магний. Служит кофактором более чем 300 ферментативных реакций, регулирующих различные биохимические процессы, включая метаболизм макронутриентов и энергетический обмен. Магний жизненно важен для различных органов, включая нервно-мышечную и сердечно-сосудистую системы, участвует в формировании структуры костей и необходим для синтеза ДНК и РНК. В России установлен дефицит магния (ДМ) среди 81% беременных [50]. При лабораторно подтвержденном ДМ (содержание магния в сыворотке крови менее 0,8–0,85 ммоль/л) требуется его дотация в виде органических солей для приема внутрь в сочетании с пиридоксином [51], что способствует снижению частоты осложнений беременности (преждевременных родов на 24%, преэклампсии на 13%, гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных на 64%) [52]. Для предотвращения ДМ требуется поддержание уровня магния в организме беременных на достаточном уровне на протяжении всего периода гестации.

Суточная потребность в магнии, рекомендованная EFSA для взрослых, в т.ч. беременным, составляет 300 мг/сут [50]. При этом потребление магния с пищей для взрослых людей, согласно EFSA, составляет 232–439 мг/сут [53]. Фемибион-II содержит 75 мг магния оксида в каждой таблетке (биодоступность – 48,4%, сопоставимая с органическими солями) [54], что способствует достижению рекомендованного EFSA уровня его суточного потребления.

Селен. Эссенциальный элемент антиоксидантной системы защиты организма человека. Во время беременности концентрации селена в организме матери находятся в диапазоне от 65 мкг/л в I триместре до 50 мкг/л в III. Низкие концентрации селена в организме матери ассоциированы с неблагоприятными исходами беременности, такими как гестационный сахарный диабет и преждевременные роды [55]. Среди недоношенных детей отмечена более низкая активность селена и глутатионпероксидазы, что могло приводить к сепсису или другим состояниям, связанным с недоношенностью [55]. Сниженные концентрации ферментов-антиоксидантов вносят дополнительный вклад в повреждение плаценты за счет усиленного окислительного стресса.

Согласно данным EFSA, достаточным считается потребление 70 мкг/сут селена, при том как его среднее потребление с пищей составляет 35,8–50,5 мкг/сут [53] Таким образом, дополнительный прием селена в дозе 26 мкг (который входит в состав Фемибиона) способствует достижению рекомендуемых EFSA уровней у женщин.

Лютеин. Еще один новый компонент в составе Фемибиона-II. Лютеин представляет собой каротиноид природного происхождения, который специфическим образом накапливается в тканях глаза (желтое пятно), коже и головном мозге. Наиболее высокие концентрации лютеина обнаруживаются в желтом пятне сетчатки глаза. Лютеин действует как антиоксидант и подавляет образование активных форм кислорода, подавляет процессы перекисного окисления липидов. Таким образом, лютеин поддерживает целостность мембран фоторецепторов, что определяет полноценное развитие зрительного анализатора [57].

Холин. Уникальный микронутриент в составе ВМК Фемибион I с положительным действием на развитие плода. Еще в 1998 г. холин был признан «незаменимым питательным веществом», и в последние годы EFSA, AMA (American Medical Association) и AAP (American Academy of Pediatrics) подчеркивают его значение в период беременности и грудного вскармливания [58–60]. Однако до настоящего времени необходимость достаточного потребления холина не отражена в конкретных рекомендациях, что представляет собой серьезную проблему. Населению мало известно о пользе холина, и поэтому важно, чтобы будущие матери и кормящие женщины получили соответствующую информацию от своих лечащих врачей.

Холин – это важное витаминоподобное питательное вещество, необходимое для нормального функционирования организма. Он может синтезироваться de novo в организме человека, однако рост потребности в холине в период беременности и грудного вскармливания превышает способность самого организма удовлетворять эту потребность. Согласно заключению EFSA (2016), беременные женщины в Европе в среднем потребляют с пищей меньшее количество холина, чем то, которое признано адекватным уровнем потребления (суточная потребность в холине – 500 мг, для беременных и кормящих до 520 мг, среднее потребление населением составляет 400 мг) [59]. Поступления холина с пищей без ее обогащения холином недостаточно для удовлетворения повышенной потребности во время беременности.

Препарат Фемибион® I нового состава содержит холин (130 мг), который выступает в качестве дополнения к фолатам, и оба вещества, являясь донорами метильных групп, обеспечивают нормальный метаболизм гомоцистеина, влияют на рост и функционирование клеток, способствуют развитию нервной ткани, головного мозга и других органов благодаря эпигенетическим эффектам, что демонстрирует уникальное значение холина [58]. По этой причине холин нельзя заменить, например, витамином B9 (ФК) даже с учетом того, что эти витамины обладают синергизмом и взаимодополняющим действием.

Исследования также показали, что холин играет важную роль в структуре и функционировании клеточной мембраны [57], миелинизации нервных волокон [60] и нейротрансмиссии [61], уменьшает стресс, снижая уровень кортизола в пуповинной крови, и устраняет последствия негативного воздействия алкоголя на плод [62], улучшает ангиогенез в плаценте, т.е. противодействует общей патоморфологической причине развития преэклампсии [63]. Эффект от приема холина в период беременности и грудного вскармливания остается и через много лет после рождения ребенка – даже небольшое увеличение потребления холина матерью во время беременности может благотворно сказаться на развитии когнитивных функций ребенка [60].

В 2017 г. АМА в своей резолюции, принятой делегатами на ежегодном собрании (Чикаго), объявила, что пренатальные витаминные добавки должны содержать холин [58], а FDA поддержало эту инициативу, рекомендовав референсную суточную дозу в 550 мг, а также маркировку содержания витаминов и микроэлементов в процентах от дневной нормы, содержащейся в ВМК [64].

Фемибион является первым в Германии, а теперь и в России брендом пищевых добавок, содержащих холин, предназначенных для беременных женщин.

Заключение

БАД Фемибион-I, -II (новая формула) содержат необходимые витамины и минералы в оптимальных дозах, обоснованных результатами современных исследований. Введение в состав БАДа дополнительных микронутриентов обоснованно ввиду высокой распространенности недостаточности их среди беременных женщин. Холин, являющийся уникальным витаминоподобным веществом, отличает БАД Фемибион-I от других ВМК и оказывает действие на развитие плода.