Modern etiological and clinical features of acute respiratory viral infection in children. Are there any prerequisites for antiviral therapy? Literature review


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.1.14-19

I.N. Zakharova (1), I.M. Osmanov (2), A.N. Goryainova (1), N.V. Gavelya (2), E.V. Ruchkina (2)

1) Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia; 2) Bashlyaeva Children’s City Clinical Hospital, Moscow, Russia
In recent years, the etiology of acute respiratory viral infections (ARVI) has expanded significantly due to the identification of new viruses, including viruses with pronounced immunosuppressive properties. When determining the treatment tactics for acute respiratory viral infections in children, it is important to consider the immaturity of their innate and adaptive immunity. The use of modern drugs with a broad antiviral and immunomodulatory effect can increase the effectiveness of antiviral protection, prevent the development of the di-sease or reduce the severity of its course. Given the high frequency of acute respiratory viral infections in children in the modern world, the development and implementation of antiviral agents that do not have cytotoxicity and have high clinical efficacy are required.

Введение

Острая респираторная инфекция (ОРИ) имеет характерную клиническую картину и, как правило, начинается с назальных или глоточных симптомов: в 42–46% случаев – с боли и першения в горле, ринореи и заложенности носа (назальной обструкции). У незначительной части пациентов (около 3% в среднем) дебют болезни сопровождается сухим навязчивым кашлем. Менее чем через 48 часов от появления первых симптомов клинические проявления болезни нарастают, и на вторые-третьи сутки до 97% больных имеют назальные симптомы: до 87% – боль в горле и до 65% – кашель [28]. Такие симптомы, как головная боль, лихорадка, миалгия, встречаются редко, могут отсутствовать или выражены незначительно. Средняя продолжительность эпизода ОРИ составляет 7,4 дня, в 25% случаев – до двух недель, летальные исходы чрезвычайно редки.

Поскольку данная группа заболеваний обладает способностью к саморазрешению, встречается ежегодно и имеет высокую сезонную распространенность в холодное время года, что привычно для большинства стран мира, естественно предположение, будто вирусные инфекции респираторного тракта, особенно его верхних отделов, не представляют большой социальной и медицинской проблемы. Однако ежегодно в США более 20 млн визитов к врачу и 40 млн потерянных школьных и рабочих дней связаны с ОРИ, а общие экономические потери могут составлять при теоретических расчетах до 40 блн долл. и более [2].

В 2015 г. средний американский домовладелец сделал 26 посещений торговых точек и потратил за год 338 долл. на безрецептурные медикаменты для лечения ОРИ [20]. Неудивительно, что в топе 10 самых дорогих заболеваний в мире ОРИ занимает первое место. Около 70% населения переносят ОРИ до 3 раз в год, дети, особенно в организованных коллективах, имеют в среднем 4–6 эпизодов в год. Известно, что истинная частота острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) выше официальной статистики вследствие того, что многие вирусные инфекции протекают асимптоматически или в легкой форме и не служат причиной обращения к врачу.

Тем не менее, рассчитывая на благоприятное, без осложнений течение ОРВИ, не следует забывать о группах риска, к которым относятся дети раннего возраста, особенно первого года жизни, недоношенные, находящиеся на искусственном вскармливании, имеющие гастроэзофагальный рефлюкс, дети с бронхолегочной дисплазией, бронхиальной астмой, врожденными пороками сердца, вторичными или первичными иммунодефицитными состояниями. Причиной тяжелого течения ОРВИ могут быть различные группы вирусов, особенно с ноября по февраль, когда отмечается пик подъема заболеваемости.

В развитых странах частота бронхиолита у госпитализированных детей младше года составляет 18% [11], из них до 6% требуют госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии, 2–3% детей нуждаются в искусственной вентиляции легких.

В 60% случаев бронхиолита полимеразная цепная реакция (ПЦР) выявляет респираторно-синцитиальный (РС) вирус, в 26% – риновирус, считавшийся до конца ХХ в. главной причиной сезонных инфекций верхних дыхательных путей, отличающихся благоприятным течением [3, 7, 19, 33].

Этиология ОРВИ

J.O. Wishaupt et al. (2017), исследуя назальные смывы с помощью ПЦР у детей с ОРВИ, выявили, что в 59,1% случаев имеет место моновирусная инфекция, в 22,5% определяется несколько вирусов, но при этом нет различий в клинической картине между моно- и микст-вирусной инфекциями, и нельзя говорить о клинической специфичности вирусов: она не была обнаружена. В структуре респираторной вирусной инфекции у детей младше 12 лет, по данным J.O. Wishaupt et al., ведущее место занимают РС-вирусы, затем риновирусы (см. таблицу).

15-1.jpg (155 KB)

16-1.jpg (131 KB)

В 2018 г. в течение 12 месяцев проведено изучение структуры респираторной вирусной инфекции у детей, поступивших в клиническую больницу им. З.А. Башляевой. Согласно данным клинической лаборатории больницы, в 2018 г. у детей, поступивших в клинику с ОРИ, доминировали риновирусы, выявленные в 11,9% исследований. Выводы были сделаны на основании изучения назальных смывов у 1081 ребенка методом ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией, вариант FRT «АмплиСенс ОРВИ-скрин-FL» (Методические рекомендации от 03.08.2015). Обнаружено, что основную группу больных риновирусной инфекцией составляли дети от года до 3 лет (59,2%), затем дети до года (25,9%), у детей старшего возраста риновирус встречался намного реже (рис. 1 и 2). Аналогичные данные ранее были получены J.E. Linder et al. [24]. Согласно проведенному 20-летнему анализу, выполненному под руководством J.E. Linder [24], риновирус чаще выявляется в сентябре [24], по данным клинической лаборатории больницы им. З.А. Башляевой, в 2018 г. пик подъема инфекции отмечался в сентябре и октябре (рис. 3).

Варианты течения риновирусной инфекции

С учетом значимой роли риновируса человека в развитии ОРИ представляется интересным рассмотрение особенностей течения риновирусной инфекции у детей. Согласно литературным данным, клинические признаки риновирусной инфекции могут быть как минимальными, так и проявляться заболеваниями нижних отделов респираторного тракта [5, 8, 9, 11, 18, 19, 25, 28, 32, 35, 40–42].

Наиболее распространенные варианты течения риновирусной инфекции:

  • • асимптоматическое;
  • • Common Cold («Простудные заболевания», термин принят в англоязычной литературе);
  • • острый средний отит;
  • • риносинусит;
  • • синдром крупа;
  • • бронхиолит;
  • • внебольничная пневмония.

Асимптоматическое течение. Асимптоматическое течение риновирусной инфекции встречается часто, особенно у детей. Выявление HRV (Human rhinovirus) у пациентов, не имеющих симптомов болезни, может быть следствием трех причин: пролонгированной персистенции вируса после разрешившейся симптоматической риновирусной инфекции, нераспознанной инфекции вследствие неярко выраженных симптомов, инкубационного периода перед манифестацией болезни. У детей первых 4 лет жизни частота асимптоматического течения составляет от 12 до 32% [8, 18, 32, 40, 41] с тенденцией к нарастанию в раннем возрасте.

Common Cold. Common Cold, или «простудное заболевание», – это сезонное острое респираторное заболевание верхних дыхательных путей, которое обычно вызывается вирусной инфекцией и протекает с симптомами, включающими ринорею и назальную обструкцию (заложенность носа). Ринорея и назальная обструкция достигают максимальной выраженности через 48–72 часа после инокуляции вируса [19]. Common Cold нередко сопровождается болью в горле, чиханием, общим недомоганием, лихорадкой и кашлем [28].

Изучение роли риновирусной инфекции с использованием двух методов (ПЦР и культуры вируса) показало, что риновирус является этиологическим фактором в 50–66% случаев всех простудных заболеваний [1, 27]. Common Cold у лиц с хорошим иммунным статусом относится к саморазрешающимся заболеваниям со средним инкубационным периодом 2 дня и длительностью симптомов от 7 до 14 дней [6, 14, 22, 34], но возможно появление первых симптомов болезни (чихание, боли в горле и першение) в первые 2–10 часов после инокуляции вируса [15].

Острый средний отит. Осложняет течение риновирусной инфекции приблизительно у трети детей, особенно раннего возраста [42]. Кроме среднего отита могут быть дисфункция евстахиевой трубы и чувство заложенности ушей в результате изменения среднего ушного давления. При проведении проспективного мониторинга [4] у 329 детей с отитом в возрасте от 2 месяцев до 2 лет ПЦР выявила риновирусы в 41% случаев в назофарингеальном аспирате и в экссудате из полости среднего уха. Дополнительную поддержку роль риновирусов в развитии среднего отита получила при исследовании аденоидной ткани, в которой риновирус был обнаружен в 45% случаев [37].

Клиническое течение острого среднего отита может не иметь связи с выделенным вирусом [38]. Как показывает анализ эффективности терапии среднего отита у детей от 3 месяцев до 7 лет, затяжное течение болезни и рецидивирование спустя 7–30 дней после появления первых симптомов отмечаются в 18% случаев при подтвержденной риновирусной инфекции, в 21% – при коронавирусной и в 27% – при неуточненной этиологии заболевания. Коинфекция HRV с бактериями является частым спутником средних отитов. Уже в течение первых двух дней с момента манифестации среднего отита в 66% случаев возможна вирусно-бактериальная ассоциация (чаще с Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae). У детей, склонных к частым отитам, коинфекция HRV+бактерии выявляется даже в отсутствие клинических симптомов [37, 38].

Риносинусит. У пациентов с ОРИ компьютерная и магнитно-резонансная томография часто выявляют изменения со стороны пазух, в первую очередь гайморовых и этмоидальной. Исследования аспиратов из гайморовых пазух выявляют риновирусы почти у 50% пациентов [35].

Круп. Синдром крупа не относится к частым клиническим проявлениям HRV (не более 12% всех случаев крупа). Чаще HRV у детей с крупом выявляется в период осеннего снижения температуры, с сентября по ноябрь, в то время как вирус гриппа А и РС-вирус как ведущие причины синдрома крупа превалируют в зимние месяцы, вирус парагриппа – с декабря по апрель [19].

Бронхиолит. Наиболее часто бронхиолит, вызванный HRV, встречается с ноября по февраль и в 2–6% случаев требует госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии [25]. M. Ghazaly и S. Nadel [11] обнаружили, что средний возраст детей, поступавших в отделение интенсивной терапии с бронхиолитом, составлял 2 месяца [11], около 2% имели неблагоприятный коморбидный фон, летальный исход отмечался в 2,2% случаев. Самой большой возрастной группой были дети первых 42 дней жизни, дети до года в целом составили 97%.

Среди детей раннего возраста c бронхиолитом, родившихся с очень низкой массой (<1500 г), выявление риновируса отмечалось намного чаще по сравнению с РС-вирусом (40 и 7% соответственно). Общая частота выявления риновируса в этой популяции достигает 70%, риск инфицирования особенно высок у детей с бронхолегочной дисплазией и находящихся на искусственном вскармливании. Доказано, что HRV-ассоциированный бронхиолит может считаться независимым фактором риска для рецидивирования бронхообструктивного синдрома у детей 1-го года жизни и развития бронхиальной астмы в дальнейшем [30, 31]. Длительные наблюдения показывают, что риск развития бронхиальной астмы в 4 раза выше у детей, имевших в анамнезе HRV-ассоциированный бронхообструктивный синдром [21]. Поскольку развитие легких начинается на 4-й неделе гестации и продолжается весь период младенчества, HRV может оказывать прямое и непрямое выраженное отрицательное действие на ткани легких, ведущее к развитию хронических бронхолегочных заболеваний [10].

Внебольничные пневмонии. Клини-ческие исследования детей с внебольничными пневмониями обнаружили значимую этиологическую роль HRV. Как ведущая причина внебольничной пневмонии HRV выявляется у 18–26% детей, несмотря на то что очень трудно бывает установить причинную роль вируса в случаях бактериальной или вирусной коинфекции, которая встречается более чем в 60% случаев [9, 29, 44]. Клиническая манифестация HRV-ассоциированной пневмонии может быть потенциально очень тяжелой, особенно у детей с уже имеющимися хроническими заболеваниями [5]. HRV был идентифицирован у 49% детей, поступавших в отделения реанимации и интенсивной терапии с пневмонией, в то время как почти у 50% детей никаких респираторных патогенов обнаружено не было [25]. Для сравнения: у взрослых с внебольничными пневмониями HRV определялся не более чем в 5% случаев [23, 39], но при этом описаны случаи резкого ухудшения состояния и неблагоприятного исхода [16, 26].

Крайне тяжелым фатальным исходом может закончиться пневмония, вызванная HRV, у больных после трансплантации стволовых клеток [13]. Изучение эндотрахеального аспирата у интубированных пациентов и жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, выявило, что у 68% пациентов после трансплантации стволовых клеток в верхних отделах респираторного тракта определяется HRV, у 32% с HRV развивается фатальная пневмония [12]. Морфологические исследования показывают, что воспалительный инфильтрат при пневмонии, ассоциированной с HRV, скудный (рис. 4). Имеют место умеренная гиперплазия бронхиального эпителия с цитологической альтерацией, утолщение альвеолярных перегородок, выраженная гиперплазия альвеолярных линейных клеток, десквамация отечных альвеолоцитов и макрофагов в альвеолы [17].

17-1.jpg (318 KB)

Клиническими вариантами течения риновирусной инфекции у детей первых 3 лет жизни, поступивших в больницу им. З.А. Башляевой и составивших основную группу больных, были назофарингит, острый простой бронхит, острый обструктивный бронхит и пневмония (рис. 5). Два (7%) ребенка из 28 детей первого года жизни, возраста 3 и 4 месяцев, были госпитализированы при поступлении в больницу в отделение реанимации и интенсивной терапии с выраженным бронхообструктивным синдромом.

Значение антивирусной терапии для детей с ОРВИ

Каждые 2 года Центр по контролю за заболеваниями и их предупреждением (СТС) в США выпускает рекомендации по антивирусной терапии сезонного гриппа, из которых следует, что антивирусная терапия должна назначаться как можно раньше, не дожидаясь результатов исследования (!). Оптимальным считается назначение антивирусной терапии в первые 2 дня болезни, но и назначение в более поздние сроки (до 6-го дня с момента дебюта) позволяет уменьшить риск развития пневмонии, дыхательной недостаточности и неблагоприятного исхода. Длительность антивирусной терапии не должна быть менее 5 дней, а у пациентов групп риска может быть продлена до двух недель. Главной целью антивирусной терапии является предупреждение развития осложнений. На сегодняшний день имеются как сторонники, так и противники назначения медикаментов, способных оказывать прямое действие на вирусы. Применению антивирусной терапии препятствуют резистентность к антивирусному препарату вследствие высокого уровня мутации вирусов и феномен цитотоксичности. Тем не менее 23-я Международная конференция, организованная Международным сообществом по антивирусным исследованиям в Сан-Франциско в 2010 г., подчеркнула, что необходим поиск новых возможностей антивирусной терапии в XXI в.

К сожалению, в настоящее время в мире не существует возможности для создания вакцин ко всем группам вирусов, вызывающих заболевания респираторного тракта. В частности, имеется вероятность существования до 200 серотипов риновируса, что делает маловероятной вакцинацию для профилактики риновирусной инфекции. В результате терапия остается в основном симптоматической и базируется на безрецептурных средствах. Эффективным средством профилактики считается вакцинация против гриппа, но и ее нельзя считать совершенной вследствие того, что серопротекция достигает 60–80% у молодых людей, а у лиц старшего возраста – 40–60% [20, 37]. При всех других вариантах респираторных инфекций предупредительные мероприятия сводятся к мытью рук, ограничению контакта с больными и курящими.

Заключение

С учетом высокой частоты ОРВИ у детей в современном мире необходима разработка и внедрение антивирусных средств, не обладающих цитотоксичностью и имеющих высокую клиническую эффективность.


About the Autors


Corresponding author: Irina N. Zakharova, MD, Professor, Head of the Acad. G.N. Speransky Department of Pediatrics, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Department of Pediatric Infectious Diseases, Moscow, Russia; e-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru; 
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3367-3573; Scopus Author ID: 7102244831 
Address: 28, Heroes Panfilovtsev Street, Moscow 125373, Russian Federation


Similar Articles


Бионика Медиа