Введение

Портопульмональная гипертензия (ППГ) определяется как легочная гипертензия (ЛГ) на фоне портальной гипертензии (ПГ) в отсутствие других причин ЛГ. Впервые случай сочетания ПГ и ЛГ был описан в 1951 г. у 53-летней пациентки [1]. Официально сам термин «портопульмональная гипертензия» используется с 1993 г. [2, 3]. Классифицируется как легкая (30–44 мм рт.ст.), умеренная (45–59 мм рт.ст.) и тяжелая (более 60 мм рт.ст.). ППГ может встречаться у 1–15% больных циррозом печени (ЦП) [4]. Частота и выраженность ЛГ зависят от стадии ЦП, достигая максимума у пациентов с ЦП класса С по Чайлд–Пью, ожидающих трансплантации печени, и не зависят от этиологии хронического заболевания печени [5]. Пятилетняя выживаемость пациентов при давлении в легочной артерии (ЛА) более 60 мм рт.ст. и отсутствии лечения, как правило, не превышает 10%, но при применении современных препаратов, как показывают клинические исследования, может достигать 50–60% [6]. Механизмы развития данного синдрома не изучены. Исследования показывают, что лежащая в основе ПГ приводит к портосистемным коллатералям и накоплению веществ, обычно метаболизирующихся в печени (цитокины, гормоны, серотонин, интерлейкин-1, вазоактивный интестинальный пептид, глюкагон, эндотелин-1, тромбоксан В2). Играют важную роль в патогенезе данной патологии и гипердинамический тип гемодинамики, легочная ангиопатия, вазоспазм. Для диагностики ППГ важны клинические данные, жалобы пациентов на одышку при нагрузке, ортопное, обмороки, головокружение. Эхокардиография (ЭхоКГ) является скрининговым тестом, выявляющим ЛГ, но для подтверждения диагноза желательно иметь данные катетеризации правых отделов сердца, которая считается «золотым» стандартом диагностики ППГ [4]. По классификации Всемирной организации здравоохранения, выделяют четыре функциональных класса ЛГ:

1. нет ограничений физической наг-рузки;
2. симптомы возникают при обычной нагрузке, в покое отсутствуют;
3. симптомы возникают при нагрузке, меньшей, чем обычная, в покое отсутствуют;
4. возникают в покое [7, 8].

Стандартного лечения ПГГ не разработано, многие препараты проходят клинические исследования. Для коррекции данного состояния является важным лечение хронического заболевания печени, на фоне которого развилась ППГ, трансплантация печени по показаниям (противопоказание – тяжелая ЛГ), простагландины (эпопростенол), простациклины (илопрост), антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан), ингибиторы фосфодиэстеразы (силденафил) [4, 7, 9].

Клинический случай

Пациентка И. 57 лет впервые находилась на лечении в терапевтическом отделении городской многопрофильной больницы № 2 Санкт-Петербурга в 2013 г. Госпитализирована с жалобами на инспираторную одышку при незначительной физической нагрузке (ходьба 5 м), отеки голеней и стоп, усиливающиеся к вечеру, метеоризм, желтушность кожи и склер. Периодически беспокоили сердцебиение, головная боль в затылочной области, головокружение, мелькание «мушек» перед глазами. Из анамнеза известно, что с 1973 г. знает о вирусном гепатите В (HBsAg+), по поводу которого наблюдалась у инфекциониста в поликлинике. В 2001 г. развилось кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, выявлена спленомегалия и установлена цирротическая стадия хронического вирусного гепатита В. С этого времени отмечала рецидивирующие носовые кровотечения, периодически госпитализировалась по поводу отечно-асцитического синдрома. Также стала отмечать одышку смешанного характера при физической нагрузке средней интенсивности. К 2012 г. ЦП прогрессировал до класса С по Чайлд–Пью (критерии декомпенсации). В июне 2012 г. находилась на лечении в ГМПБ № 2 в кардиологическом отделении по поводу АГ с диагнозом «гипертоническая болезнь 2-ф ст. Риск сердечно-сосудистых осложнений 4. ЛГ 3-й cт. предположительно за счет рецидивирующей тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и мелких ветвей ЛА (анамнестически)». В начале мая 2013 г. пациентка отметила значительное нарастание одышки, которая появлялась при ходьбе на несколько метров, 4 мая развилось синкопальное состояние, сопровождавшееся сильной инспираторной одышкой. Была доставлена бригадой скорой медицинской помощи в городскую больницу № 3, отказалась от госпитализации. 16.05.2013 появились головная боль, головокружение, повысилось артериальное давление (АД) до 180/100 мм рт. ст., по поводу чего была госпитализирована в терапевтическое отделение ГМПБ № 2.

Анамнез жизни без особенностей, росла и развивалась нормально, физические нагрузки, спорт с детства были без ограничений. Гемотрансфузий, операций не было. Вредные привычки отрицает.

При поступлении: состояние средней тяжести. Сознание ясное, адекватна, небольшая эйфоричность, бессонница. Конституция гиперстеническая, повышенного питания. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки желтушные. Цианоз губ. Отеки нижних конечностей до уровня верхней трети голени. Пульс симметричный 80 ударов в минуту, ритмичный, АД 180/100 мм рт. ст., увеличение границ сердца влево на 1 см кнаружи от левой среднеключичной линии в пятом межреберье. Тоны сердца приглушены, акцент 2-го тона над ЛА. Выраженный систолический шум в проекции трикуспидального клапана. Частота дыхательных движений 18 в минуту, грудная клетка бочкообразная. Дыхание жесткое, хрипов нет. Язык влажный, чистый. При пальпации живот мягкий, безболезненный, асцита нет. Печень выступает из-под края реберной дуги на 4 см. Спленомегалия, нижний полюс плотной селезенки выступает на 4 см. Диурез снижен.

По данным лабораторно-инструментальных исследований, в клиническом анализе крови от 17.05.2013 и 03.06.2013 выявлена только тромбоцитопения 40–48×109/л. В биохимическом анализе крови выявлен умеренный цитолитический синдром – уровень аспартатаминотрансферазы 52 ЕД/л, холестатический синдром – билирубин 102,3 мкмоль/л за счет прямой и непрямой фракций, синдром печеночно-клеточной недостаточности – снижение уровня альбумина до 28,0 г/л, протромбинового индекса (ПТИ) – до 50,5%, холестерина – до 1,91 мМоль/л., повышение уровня непрямого билирубина. Вирусологическое исследование крови от 07.06.2012: HBsAg+, HBсorAb+, HBeAb+, полимеразная цепная реакция (ПЦР) HВV+, альфафетопротеин в норме.

Электрокардиография от 17.05.2013: ритм синусовый 86 ударов в минуту, положение электрической оси сердца вертикальное. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Диффузные нарушения реполяризации.

ЭхоКГ от 17.05.2013: резкая дилатация правых камер сердца (правый желудочек [ПЖ[ – 43 мм, правое предсердие [П – 61,7 мм); ЛГ 4-й степени (давление в ЛА – 135 мм рт.ст., ЛА – 27,5 мм); гипертрофия левого желудочка – ГЛЖ (индекс массы миокарда левого желудочка. (М-режим) – 85 г/м2), конечно-систолический размер (КСР) – 15 мм, конечно-диастолический размер (КДР) – 34 мм, конечно-систолический объем (КСО) – 16 мл, конечно-диастолический объем (КДО) – 31 мл. В полости перикарда жидкость, расхождение всех листков – 4–5 мм, фракция выброса –79 %.

Дуплексное сканирование вен нижних конечностей от 17.05.2013: с обеих сторон глубокие вены бедренные, подколенные и вены голеней проходимы, компрессия стенок полная, отток активный, фазный. Подкожные вены: справа умеренная недостаточность сафе- и нофеморального соустья (СФС)с рефлюксом по верхнему притоку большой подкожной вены (БПВ) в устье. БПВ на протяжении проходима, без убедительного рефлюкса. Слева – несостоятельность СФС. Варикозная деформация подкожных вен бедра, голени.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек от 29.05.2013: диффузное изменение ткани печени. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ). Конкременты желчного пузыря диаметром 16 мм, холедох – 6 мм. Спленомегалия (172×60 мм).

Спиральная компьютерная томография (СКТ) грудной клетки в ангиорежиме от 22.05.2013: данных за ТЭЛА не получено, данных за стеноз ЛА не получено, признаки ЛГ. СКТ брюшной полости от 28.05.2013: КТ-картина спленомегалии, ПГ. ЖКБ. Конкременты желчного пузыря. Данных за патологические объемные и инфильтративные изменения органов брюшной полости и забрюшинного пространства не получено.

Фиброгастродуоденоскопия от 22.05.3013: варикозно-расширенные вены 2-й ст., портальная гипертензивная гастропатия: слизистая оболочка желудка отечна, гиперемирована, в антральном отделе множественные геморрагии на фоне темных багровых пятен.

Консультация пульмонолога от 17.05.2013: с учетом высоких цифр ЛГ необходимо исключить первичную ЛГ. Рекомендована консультация доктора И. Моисеевой в НИИ им. В.И. Алмазова для обследования и решения вопроса о назначении периферических вазодилататоров.

Функция внешнего дыхания. Бодиплетизмография от 05.06.2013: общая емкость легких (ОЕЛ) в пределах нормы, в ее структуре жизненная емкость легких (ЖЕЛ) выше нормы, остаточный объем легких (ООЛ) в пределах нормы. Воздухонаполненность легких на уровне спокойного выдоха в пределах нормы. Бронхиальное сопротивление при спокойном дыхании умеренно увеличено. При оценке форсированного выдоха проходимость дыхательных путей определяется в пределах условной нормы.

Исследование диффузионной способности легких от 11.06.2013: диффузионная способность легких (с учетом содержания гемоглобина) умеренно снижена за счет уменьшения функционирующей паренхимы легких. ОЕЛ дилютационным методом определяется умеренно увеличенной, в ее структуре: ЖЕЛ выше нормы, ООЛ в переделах нормы.

Перфузионная сцинтиграфия легких от 11.06.2013: легкие обычной формы и размеров, контуры ровные. Накопление радиофармакологического препарата (РФП) в правом легком активное, распределение перфузии в легком равномерное. В левом легком накопление РФП несколько снижено. Небольшое снижение перфузии в правом легком. Сцинтиграфических признаков ТЭЛА не определяется. Консультация гепатолога-гастроэнтеролога от 28.05.2013: диагноз «хронический вирусный гепатит В, HBeAg негативный, активная фаза. Цирротическая стадия, класс С по Чайлд-Пью, по шкале MELD 19 баллов, с синдромом ПГ (варикозно-расширенные вены пищевода 2-й ст., кровотечение в 2001 г., лигирование, спленомегалия, гиперспленизм, асцит, портальная гастропатия), печеночно-клеточная недостаточность (печеночная энцефалопатия 1-й ст., снижение ПТИ, уровней альбумина, холестерина, повышение уровня непрямого билирубина). ЖКБ. Хронический калькулезный холецистит вне обострения. ЛГ тяжелой степени. Хроническое легочное сердце декомпенсированное». Рекомендовано: исследовать кровь на α-фетопротеин, HBeAb, HBcorAb, ПЦР вируса В, полигепатография в плане выбора препарата для коррекции ПГ, консультация гепатохирурга. Принимать L-орнитин, L-аспартат, лактулозу, эзомепразол, спиронолактон, фуросемид. Контроль электролитов, диуреза. Обсудить возможность проведения противовирусной терапии аналогами нуклеозидов (энтекавир) после получения результатов ПЦР.

Полигепатография от 04.06.2013: выявлены выраженные признаки нарушения портопеченочной гемодинамики, соответствующие затруднению кровотока в бассейне печеночных вен в области синусоидов печени, а также в области портальных трактов (рис. 1). Значительное повышение базового сопротивления, выраженные нарушения центральной гемодинамики. Характер пульсаций кровенаполнения в области печени указывает на умеренное затруднение пассажа желчи. Аномалия кровенаполнения в области селезенки трактуется как косвенный признак ПГ. Признаки сброса крови в портокавальные анастомозы. Возможности терапевтической коррекции портопеченочной гемодинамики ограничены. Выявленные нарушения гемодинамики соответствуют оценке фиброза печени F3-4 по системе METAVIR – портопортальный фиброз (характерно для вирусной этиологии заболевания). Стойкие нарушения венозного оттока из печени. С целью коррекции гемодинамики рекомендованы нитраты (изосорбида мононитрат 20 мг/сут). Проведенное лечение в стационаре включило изосорбида мононитрат, дилтиазем ретард, висмута трикалия дицитрат, орнитин, лактулозу, Гепасол.

Клинический диагноз. Основной «хронический вирусный гепатит В (HBsAg+, HbcorAb+, ПЦР HBV+), HBeAg-негативный, активная фаза. Цирротическая стадия, класс С по Child–Turcotte–Pugh. Индекс MELD- 19. Синдром ПГ (варикозное расширение вен пищевода II ст., состояние после лигирования в 2001 г., асцит, спленомегалия, гиперспленизм) и печеночно-клеточной недостаточности (печеночная энцефалопатия I ст., снижение ПТИ, уровней альбумина, холестерина, повышение уровня непрямого билирубина). Легочная артериальная гипертензия тяжелой степени, 4-й функциональный класс (ППГ? первичная ЛГ?). Хроническое легочное сердце. Хроническая сердечная недостаточность 3-й ст., дыхательная недостаточность 2-й ст». Сопутствующий: «гипертоническая болезнь 2-й ст., риск сердечно-сосудистых осложнений-4. ЖКБ. Хронический холецистит вне обострения. Портальная гастропатия».

Вопросы: причина ЛГ и возможные пути ее формирования? Дальнейшая тактика ведения пациентки?

Пациентке рекомендована консультация по поводу уточнения генеза ЛГ в Центре им. В.А. Алмазова, где был подтвержден диагноз ППГ на фоне ЦП. Рекомендован прием силденафила, который является средством для лечения первичной ЛГ. Он селективно ингибирует цГМФ-зависимую фосфодиэстеразу 5-го типа и препятствует разрушению цГМФ. Повышение уровня последнего приводит к снижению внутриклеточной концентрации кальция и расслаблению гладкомышечных клеток. Препарат способствует антиагрегантному действию оксида азота и его доноров.

Пациентке рекомендована консультация инфекциониста в городском центре по СПИД и инфекционным заболеваниям с целью назначения и льготного приобретения противовирусного препарата, аналога нуклеозидов энтекавира, т.к. имеется инвалидность. В соответствии с европейскими рекомендациями по лечению гепатита В, пациенту с ЦП показан прием энтекавира в дозе 1 мг ежедневно в течение нескольких лет под контролем ПЦР и биохимических анализов крови. На фоне лечения показатели ПЦР через 3 месяца приема препарата стали отрицательными, а ДНК вируса В не выявлялась. Положительный противовирусный эффект препарата способствует предупреждению прогрессирования ЦП, развитию гепатоцеллюлярного рака, в ряде случаев через несколько лет приема препарата в клинических исследованиях показано снижение фиброза печени и уменьшение декомпенсации. Поэтому лечение аналогами нуклеозидов (энтекавир, тенофовир) показано пациентам с хроническим гепатитом В даже на стадии компенсированного и декомпенсированного ЦП [10].

Если говорить о трансплантации печени в связи с декомпенсированным ЦП класса С, то наличие тяжелой ЛГ повышает оперативный риск.

В настоящее время (декабрь 2016 г.) пациентка обследована в терапевтическом отделении ГМПБ № 2. За 3 года состояние пациентки стабилизировалось, уменьшилась одышка при физической нагрузке. В клиническом анализе крови увеличилось число тромбоцитов с 40 до 63×109, снизился уровень билирубина со 102 до 72 мкмоль, увеличился ПТИ с 50 до 69%, уровень холестерина – с 1,9 до 2,16 ммоль, результаты ПЦР вируса гепатита В сохраняются отрицательными.

Полигепатография 26.09.2016 в динамике: выявила признаки улучшения портопеченочной гемодинамики с общей оценкой – умеренные (рис. 2). Уровень нарушений – в основном область портальных трактов и центральных печеночных вен. Характер – функциональный в зоне III и стойкий в зоне I. Характер пульсаций кровенаполнения в области печени указывает на умеренное затруднение пассажа желчи. Аномалия кровенаполнения в области селезенки трактуется как косвенные признаки ПГ. Признаки наличия асцита не выявлены. Возможности терапевтической гемокоррекции портопеченочной гемодинамики сохранены. Выявленные нарушения гемодинамики соответствуют оценке фиброза печени F3-4 по системе METAVIR. Тип гемодинамики гиперкинетический. Разовая производительность сердца превышает норму. Минутная производительность сердца – компенсаторное превышение нормы. Состояние кровообращения – компенсаторная избыточность, возможна недостаточность системы дыхания. В динамике: отмечается стабилизация процессов гемодинамики.

В таблице представлена динамика показателей ЭхоКГ.

Как видно из таблицы, за 3 года проведенного лечения отмечается улучшение показателей ЭхоКГ: уменьшилась ЛГ с 135 до 92 мм рт.ст., немного уменьшились размеры правых отделов сердца.

Заключение

Нередким осложнением ЦП может быть ППГ, скринингом для ее выявления является ЭхоКГ. Принцип лечения данного синдрома: прежде всего этиотропное лечение хронического заболевания печени (в частности, противовирусная терапия). Необходимо помнить, что современная противовирусная терапия гепатита В возможна для пациентов с ЦП, даже декомпенсированным, т.к. практически не имеет побочных эффектов и имеет высокую эффективность. Патогенетическое лечение ЦП включает правильное ведение пациентов с ПГ и печеночно-клеточной недостаточностью (адекватное назначение диуретических средств под контролем диуреза и электролитов, лечение печеночной энцефалопатии лактулозой, орнитин-аспартатом). Лечение ЛГ в данном случае включает также современный спектр препаратов, влияющий на продукцию эндотелина, простагландины или ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил). Комплексное лечение нашей пациентки с применением противовирусного препарата энтекавира и ингибитора фосфодиэстеразы силденафила на фоне лечения ЦП привело к стабилизации состояния даже на фоне тяжелой ППГ.