Effect of micronutrient deficiency and dietary habits on the immune response and intestinal microbiocenosis in patients with inflammatory bowel diseases: a review


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.2.25-30

G.R. Bikbavova, M.A. Livzan, O.E. Lopatina

Omsk State Medical University, Omsk, Russia

Currently, it is assumed that inflammatory bowel diseases (IBDs) occur when certain environmental factors influence the intestinal microflora in genetically predisposed individuals. In the pathogenesis of IBDs, different mechanisms such as damage to the epithelial barrier of the colon mucosa, changes in metabolism and virulent properties of commensal bacteria, the ratio of normal and pathogenic intestinal bacteria, dysregulation of immunological reactions, as well as genetic factors, play a role. The modern dynamics of life inevitably leads to a violation of the diet, which, according to many researchers, causes a change in the intestinal microflora. The review pre-sents literature data on the effect of food components on the intestinal microflora, discusses the symptoms of micronutrient deficiency in patients with IBDs, and lists recommendations that can eliminate micronutrient deficiency.


For citations: Bikbavova G.R., Livzan M.A., Lopatina O.E. Effect of micronutrient deficiency and dietary habits on the immune response and intestinal microbiocenosis in patients with inflammatory bowel diseases: a review. Farmateka. 2019;26(2):25–30. (in Russian). DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.2.25-30

Введение

На протяжении последних десятилетий воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) остаются в центре внимания врачей, поскольку стали распространенными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Увеличение числа больных ВЗК происходит с изменением образа жизни в современном обществе [1]. Принятие «западных привычек» питания и образа жизни привело к тому, что в Китае, Южной Корее и Австралии в последние годы отмечается значительный рост заболеваемости ВЗК [2]. Интересен факт, что в странах, адаптирующих у себя «западный стиль» питания, включающий высокий уровень потребления насыщенных жиров и сахарозы и бедных клетчаткой продуктов, отмечается рост заболеваемости не только ВЗК, но и сахарным диабетом 2 типа, а также бронхиальной астмой [3]. Появилось четкое понимание того, что пищевой рацион играет важную роль в патогенезе ВЗК, поскольку метаболизм ряда компонентов пищи влияет на эпителиальный барьер и иммунную систему слизистой оболочки ЖКТ.

Влияние пищевых привычек на микрофлору кишечника

Пищевые привычки, по-видимому, помимо прочего, являются модулятором кишечного микробиоценоза. Например, употребление высокобелковой пищи, в т.ч. красного мяса, приводит к увеличенному образованию таких бактериальных метаболитов, как аммиак, индолы, фенолы и сульфиды, которые оказывают токсическое действие на кишечник [4]. Жирная пища изменяет состав микробиоты кишечника путем повышенного образования желчных кислот [5]. В последние годы увеличивается потребление пищевых химических добавок, таких как подсластители, эмульгаторы, загустители, консерванты и пищевые красители. Их влияние на риск возникновения ВЗК требует дальнейшего изучения. «Западный стиль» диеты с низким содержанием пищевых волокон и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, повышенным потреблением пищевых химических веществ, таких как сахарозаменители (сахарин, сукралоза), способствует воспалению и росту патогенных бактерий в кишечнике [6]. Известно, что пищевые волокна метаболизируются кишечными микробами в короткоцепочечные жирные кислоты, которые ингибируют экспрессию провоспалительных цитокинов [6]. Питание с низким содержанием пищевых волокон провоцирует истощение нормального кишечного микробиоциноза. Микробиота кишечника, богатая патогенными и условнопатогенными бактериями, приводит к появлению провоспалительных иммунных клеток, неконтролируемому воспалению и повреждению слизистой оболочки. Идентифицировано более тысячи видов бактерий, живущих в ЖКТ, которые помогают пищеварительному процессу, участвуют в синтезе ряда витаминов. Микробная кишечная композиция – динамичная и сложная экосистема, которая меняется в зависимости от факторов окружающей среды, образа жизни и привычек [7]. Исследования демонстрируют, что микробиота кишечника формируется под влиянием генотипа хозяина, диеты, привычек, предшествовавших инфекций, использования антибиотиков или других лекарств [8]. Взаимодействие между поступающими питательными веществами, микробиотой кишечника и иммунной системой служит важным звеном поддержания гомеостаза. Бактериальная колонизация кишечника формирует как локальный, так и системный иммунный ответ и участвует в модуляции иммунитета.

Роль различных компонентов пищи в кишечном гомеостазе имеет важное значение в сложных эпигенетических, генетических и экологических взаимодействиях, лежащих в основе патогенеза ВЗК. Доказано, что частота нарушений кишечной микрофлоры при ВЗК достигает 66–93% [9]. Большинство исследований указывает на снижение разнообразия микробиоты кишечника при ВЗК, уменьшение числа резидентной флоры, увеличение числа условно-патогенных бактерий и патогенных микроорганизмов. У больных язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК) отмечается уменьшение количества бактерий типов Firmicutes и Bacteroidetes, повышение количества Proteobacteria [10]. По мнению некоторых ученых, снижение разнообразия микроорганизмов у ряда больных ВЗК становится причиной рефрактерности к терапии глюкокортикостероидами [11]. Исследование, проведенное еще в 2010 г., продемонстрировало существенные различия в микробиоте кишечника у детей, живущих в африканских сельских общинах, по сравнению с детьми, живущими в Европе. Кишечная микробиота африканских детей была богатой бактериями типа Bacteroidetes и бедной Firmicutes и Enterobacteria, в то время как результаты, полученные от европейских детей, были противоположными [12]. Авторы связали это с радикально отличающимися диетическими привычками в Европе и Африке. Работа французских ученых демонстрирует, что количество Clostridium leptum и Clostridium coccoides снижается в группе больных ВЗК, доказано, что они способствуют образованию бутирата, что в свою очередь приводит к изменению продукции провоспалительных цитокинов [13]. В работе K. Takeshita et al. выявлено снижение количества Fusicatenibacter saccharivorans у пациентов с активным ЯК в отличие от больных в ремиссии [14]. Исследования адгезии на слизистой оболочке патогенных штаммов Escherichia coli в генезе ЯК спорны. Ряд исследований демонстрирует, что патогенные штаммы E. coli обнаруживаются лишь в небольшом количестве образцов ткани больных ЯК [15]. По мнению других авторов, вирулентные штаммы E. coli участвуют в патогенезе ЯК [16]. Третья точка зрения: не все патогенные штаммы E. coli ассоциированы с ЯК [17]. По данным ряда исследований, известно, что токсин Clostridium difficile связан с обострением ВЗК [18]. Bacteroides vulgatus, входящие в состав микрофлоры толстой кишки здорового человека, при ВЗК обнаруживаются в повышенной концентрации и выделяют ферменты, расщепляющие муцин [19].

Важно обратить внимание и на тот факт, что одного лишь дисбиоза недостаточно, чтобы вызвать ВЗК. В пользу этого говорит то, что лечение пробиотиками не приносит желаемого результата, а диета влияет на гомеостаз кишечника и его иммунную функцию. Таким образом, установление причинно-следственной связи между пищевым рационом и микробиотой имеет большое значение в понимании причин и патогенеза ВЗК.

Дефицит микронутриентов при ВЗК

Дефицит микронутриентов встречается более чем у половины больных ВЗК в связи со сниженным аппетитом, плохой переносимостью ряда продуктов питания, однообразным пищевым рационом, оперативными вмешательствами, синдромом мальабсорбции и приемом лекарственных препаратов.

Микронутриенты – это незаменимые пищевые вещества, необходимые для нормального течения обменных процессов, формирования иммунитета. К микронутриентам относятся витамины и минералы. Последние подразделяются на макро- и микроэлементы в зависимости от концентрации в организме. К макроэлементам относятся водород, углерод, кислород, азот, натрий, магний, калий, кальций, фосфор, сера, хлор; к микроэлементам – железо, цинк, медь, йод, марганец, селен, кобальт, молибден, фтор, хром. Витамины – это органические соединения, которые относятся к незаменимым пищевым веществам и практически не синтезируются в организме человека [20]. В таблице представлены данные о симптомах недостатка ряда микронутриентов, которые наиболее часто выявляются у больных ВЗК, а также перечислены рекомендации по коррекции их дефицита [21, 22].

Витамин B12 и фолиевая кислота необходимы для образования форменных элементов крови, таких как эритроциты и лейкоциты. Кобаламин принимает участие в метаболизме жирных кислот и углеводов; фолиевая кислота – в метаболизме аминокислот. Их недостаток ведет к развитию мегалобластной анемии. Дефицит витамина В12 достоверно чаще встречается при БК, чем при ЯК. Содержание витамина В12 уменьшается у пациентов, которым проведена резекция желудка (фактор продукции) и/или терминального отдела подвздошной кишки (фактор абсорбции). Дефицит фолата у больных ВЗК возникает на фоне приема лекарственных препаратов: метотрексат является антагонистом фолата, а сульфасалазин блокирует его абсорбцию. Источники фолиевой кислоты – зелень и бобовые, как правило, плохо переносятся больными ЯК и БК. Пациентам, регулярно принимающим фолиевую кислоту, следует остерегаться потенциального дефицита витамина В12. Доказано, что недостаточность фолата увеличивает риск колоректального рака у пациентов с ВЗК [23], в связи с чем предлагается проводить скрининг витамина B12 и фолата у всех пациентов с этими заболеваниями. Не вызывает сомнений, что дефицит витамина D – один из факторов, предрасполагающих к аутоиммунным заболеваниям. Полученные данные свидетельствуют о том, что витамин D играет ключевую роль в поддержании баланса между воспалительной реакцией клеток Th1/Th17 и иммуносупрессивным ответом клеток Th2/Treg. Активный метаболит витамина D кальцитриол снижает пролиферацию Т-лимфоцитов Th1 и Th0 путем ингибирования интерлейкинов (ИЛ) -1, -2, -6 и -12, интерферона-γ и фактора некроза опухоли-α, стимулирует деление регуляторных Т-лимфоцитов (T-reg), облегчая синтез ИЛ-10 [24]. Кроме того, доказано, что витамин D влияет на поддержание баланса ацидобактерий. Важно, что дефицит витамина D отмечается при БК даже в период ремиссии и независимо от локализации процесса. Как демонстрируют многочисленные исследования, у больных ВЗК отмечается снижение минеральной плотности костей. К факторам риска дефицита кальция у этой группы пациентов относят синдром мальабсорбции, дефицит витамина D, прием глюкокортикостероидов, плохую переносимость молочных продуктов. Оценка содержания кальция и витамина D необходима для пациентов с ВЗК. Как в поддерживающей терапии, так и в достижении ремиссии при ВЗК крайне важно обеспечить достаточное поступление этих микронутриентов с пищей. Особое значение это приобретает при терапии глюкокортикостероидами. Большая часть витамина D синтезируется под воздействием солнечных лучей. Не стоит забывать, что чрезмерное пребывание на солнце пациентам с аутоиммунными заболеваниями противопоказано. При диагностированных признаках остеопороза может потребоваться лечение бисфосфонатами.

Источником цинка для организма человека служат продукты питания. Способствует всасыванию цинка витамин А, который стимулирует образование в энтероците цинксвязывающего белка, при этом, видимо, играя такую же роль, что и витамин D по отношению к кальцию. В свою очередь цинк необходим для синтеза ретинолсвязывающего белка в печени, обеспечивающего транспорт витамина А в тканях. На фоне воспалительных процессов в кишечнике всасывание цинка уменьшается скорее всего под влиянием ИЛ-1 [25]. Примерно 90% цинка выводится из организма кишечником, однако большая его часть вновь реабсорбируется и лишь небольшая покидает организм с калом (0,4–2,8 мг/сут, при общем его содержании в организме взрослого человека 1,5–2,0 г).

В настоящее время известно более 200 цинксодержащих ферментов, обеспечивающих нормальное течение физиологических процессов. Выявлено, что потери цинка у больных ЯК и БК происходят на фоне диареи (до 15 мг на литр стула) [26]. Большинство исследований показали снижение уровня цинка в сыворотке крови у пациентов с БК, хотя клинических стигм его дефицита не было. Поскольку цинк частично транспортируется альбумином, отмечалась их прямая корреляция в сыворотке крови больных БК [27].

Железодефицитная анемия выявляется при ВЗК в 42%, при БК – в 90% случаев. Ее этиология связана с потерями железа из дефектов ЖКТ, недостаточным питанием, нарушением абсорбции железа [28]. Лечение зависит от степени выраженности анемии. Увеличение уровня гемоглобина на 20 г/л в течение месяца лечения препаратами железа считается приемлемой скоростью прироста. Парентеральные формы препаратов железа следует рассматривать в качестве терапии первой линии для пациентов при БК с клинически активным воспалением, анамнестическими данными о непереносимости пероральных форм, уровнем гемоглобина ниже 100 г/л и у пациентов, которые нуждаются в эритропоэзстимулирующих препаратах [29].

Селен – необходимый компонент ряда основных процессов метаболизма, включая систему антиоксидантной защиты, синтез гормонов щитовидной железы и иммунитет. Кроме того, селен участвует в регуляции активности цитохрома-Р450, гемоксигеназы, ряда других митохондриальных и цитозольных ферментов. В связи с этим дефицит селена имеет значение при многих патологических процессах в организме, воспалительных и деструктивных, в качестве антиканцерогенного фактора [30]. Он поддерживает функцию макрофагов и активирует функции NK-клеток и Т-лимфоцитов. Дефицит селена увеличивает риск ухудшения настроения, что может приводить к депрессии. К сожалению, организм человека поглощает только половину селена из пищи. Его биодоступность увеличивается метионином, аскорбиновой кислотой и витамином Е [31]. Селен в составе различных соединений хорошо всасывается в тонкой кишке (в первую очередь в двенадцатиперстной, в меньшей степени – в тощей и подвздошной) и практически не всасывается в желудке. В среднем селен всасывается из кишечника на 78%, однако в отдельных случаях отмечается индивидуальная низкая интенсивность всасывания, что может лежать в основе дефицита этого микроэлемента. Интересно, что пониженное всасывание селена наблюдается и у жителей регионов с высоким его содержанием в почве. По данным эпидемиологических исследований, в России с использованием показателя содержания в сыворотке крови умеренный селенодефицит – распространенное явление, имеющее место на всем протяжении страны [32]. При общем сравнительно высоком уровне обеспеченности селеном жителей Омской области относительное благополучие выявлено только в южных и центральных районах, в то время как северные районы (Усть-Ишимский, Тарский, Муромцевский) отличались существенным понижением обеспеченности селеном населения [33].

Как демонстрируют исследования, у больных ЯК и БК отмечается недостаток железа, витаминов B12, D и K, фолиевой кислоты, селена, цинка, витаминов B6 и B1 [34]. Недостаточное количество перечисленных микронутриентов отмечается у пациентов с БК чаще, чем с ЯК, и чаще в период активности заболевании. По мнению ряда ученых, снижение обеспеченности микроэлементами влияет как на риск манифестации, так и на степень тяжести и длительность ремиссии ВЗК. Прием лекарственных препаратов в активный период заболевания ухудшает усвоение микронутриентов [35]. Например, глюкокортикостероиды ухудшают абсорбцию кальция, цинка и фосфора, вызывают недостаток витамина D. Длительное парентеральное питание приводит к недостатку многих микронутриентов, но чаще всего витаминов А, D, Е, цинка, меди и селена [36]. В исследовании, проведенном в Корее, у больных ВЗК доказан дефицит витамина D (у 74 из 83 обследованных больных ЯК и БК – 89,2%), цинка (у 39%), селена (у 30,9%). В той же работе исследователи указывают на необходимость выявления зависимости дефицита микронутриентов от активности заболевания, его продолжительности, медикаментозной терапии, локализации, оперативных вмешательств в анамнезе и наконец от пола и возраста больных. Доказано, что дефицит цинка достоверно чаще отмечался у больных ВЗК моложе 40 лет, дефицит селена – у больных ВЗК женского пола и с низким уровнем альбумина в сыворотке. В другом исследовании [37] указывается, что в экспериментальном колите у мышей выявлена обратная корреляция между выраженностью воспаления в кишечнике с уровнем селена в крови. При адекватном поступлении селена тяжесть воспаления уменьшалась.

В исследовании, опубликованном в 2015 г., доказывается, что витамин D влияет как на маркеры воспаления кишечника, так и на его микробиоту, достаточное поступление витамина D у больных ВЗК уменьшает риск рецидива заболевания [38]. В США при ретроспективном анализе историй болезни детей до 18 лет с ВЗК (n=60) выявлено, что ни у одного ребенка не было дефицита витамина В12, в то время как дефицит витамина D обнаружен у 62% пациентов, витамина А – у 16%, витамина Е – у 5% и цинка – у 40%. В контрольной группе дефицит витаминов D, E и цинка имел место у 75, 8 и 19% пациентов соответственно. Эта группа ученых рекомендует оценивать уровень витаминов А и D в дебюте заболевания [39]. Важным аспектом процесса лечения больных ВЗК остается персонализированная диета, предназначенная для компенсации сниженного уровня микронутриентов.

Заключение

На сегодняшний день нет единого индикатора, позволяющего оценивать нутритивный статус пациента с ВЗК. Для этого требуется использование комплекса соматометрических и клинико-лабораторных параметров. Следует проявлять осторожность при интерпретации измерений микронутриентов плазмы в условиях системного воспалительного ответа (например, при высоком уровне С-реактивного белка). По мнению ряда ученых, концентрация различных микронутриентов в крови вряд ли отражает общие резервы организма и может приводить к неправильной клинической интерпретации результатов с последующим ненужным вмешательством. Таким образом, необходимо разработать новые биомаркеры истинных резервов микронутриентов в организме, а оценку потребления и концентрации микронутриентов в пище следует интерпретировать в совокупности с биохимическими показателями.


About the Autors


Corresponding author: Galiya R. Bicbavova, PhD, Associate Professor at the Department of Hospital Therapy and Endocrinology, Omsk State Medical University, Omsk, Russia; e-mail: galiya1976@mail.ru
Address: 12, Lenin Street, Omsk 644099, Russian Federation


Similar Articles


Бионика Медиа