Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) – высококурабельное заболевание. Применение современной терапии высокоэффективно, позволяет индуцировать полную ремиссию (ПР), излечивая до 80–95% пациентов с первичной ЛХ, при этом 5-летняя общая выживаемость (ОВ) превышает 80–90%. Тем не менее у 20–30% пациентов с ЛХ возникают рецидивы или первично рефрактерное течение заболевания. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с аутоТГСК) считается стандартом лечения первично рефрактерных форм и первых рецидивов ЛХ [1–3]. ВДХТ (ВЕАМ) с аутоТГСК – современный стандар терапии при рецидивах и рефрактерных формах ЛХ. ВДХТ с аутоТГСК эффективны для 50–60% пациентов при первом позднем химиочувствительном рецидиве ЛХ [4–6] и для 40–45% пациентов с первично рефрактерным течением ЛХ [7–9]. При прогрессировании или раннем рецидиве ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК прогноз становится крайне неблагоприятным. Большинство рецидивов регистрируется в течение первого года после ВДХТ с аутоТГСК. Медиана выживаемости при рецидиве ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК составляет 1,3 года, 10-летняя ОВ – около 10% [10].

Роль аллоТГСК для пациентов ЛХ продолжает обсуждаться. Все еще не определено место проведения аллоТГСК в алгоритме терапии рецидивов ЛХ, несмотря на реакцию «трансплантат против лимфомы».

АллоТГСК с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью – мини-трансплантация (RIC – Reduced Intensity Conditioning) – RIC аллоТГСК снизила летальность, связанную с лечением, и продемонстрировала клинически значимую реакцию «трансплантат против лимфомы». Четырехлетняя ОВ и выживаемость без прогрессирования (ВБП) составили 65 и 43% [11]. RIC аллоТГСК могут проводиться при рецидивах ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК с сохраненной химиочувствительностью предпочтительно в группе молодых пациентов в рамках проспективных клинических исследований [12]. Ретроспективные исследования показали преимущества в ОВ и ВБП после аллоТГСК для пациентов с возникшими рецидивами после ВДХТ с аутоТГСК (р<0,001) [13, 14].

Брентуксимаб ведотин в лечении рецидивов и рефрактерных форм ЛХ

Наибольшая активность среди изучаемых моноклональных антител к СD30 выявлена у конъюгированного антитела с цитотоксином монометила уристатином Е (ММАЕ; синтетический ингибитор тубулина) – брентуксимаба ведотина.

По результатам исследований I–II фаз общий ответ (ОО) получен от 47–75% пациентов c рефрактерным течением или рецидивом ЛХ, ПР достигнуты в 34% случаев [15–17]. Пятилетняя ОВ составила 41%.

У пациентов с ПР 5-летняя ОВ составила 64%, ВБП – 52% [18, 19].

В августе 2011 г. брентуксимаб ведотин был зарегистрирован FDA (Food and Drug Administration) для лечения пациентов с классической ЛХ после неудачи (прогрессирование или ранний рецидив) ВДХТ с аутоТГСК или пациентов – не кандидатов для ВДХТ при неудаче двух и более линий полихимиотерапии (ПХТ). В Европе по тем же показаниям брентуксимаб ведотин зарегистрирован в октябре 2012 г., в России – в феврале 2016 г.

Высокая эффективность (ОО – 60%, ПР – 30%) брентуксимаба ведотина для пациентов с рецидивами ЛХ (n=102) после ВДХТ с аутоТГСК, с одной стороны, и непродолжительная ВБП при частичной ремиссии (ЧР) или стабилизации ЛХ (5,8 и 6,9 месяца), с другой, позволяют рассматривать раннюю консолидирующую аллоТГСК как один из наиболее оптимальных подходов к терапии данной группы пациентов [19]. Решение о проведении аллоТКМ для лечения пациентов с рецидивом после ВДХТ с аутоТКМ в тщательно отобранной группе пациентов должно быть индивидуальным с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, типа донора, химиочувствительности и риска развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), а также мнения самого пациента. Также целесообразность проведения аллоТГСК коррелирует с соотношением риска самой трансплантации и прогнозируемых результатов.

Аналогичные результаты терапии брентуксимабом ведотином отмечены у пациентов с рецидивами ЛХ после аллоТГСК: частота ОО составила 60,5%, ПР – 44,8%. У 24% пациентов полученный эффект терапии брентуксимабом ведотином был консолидирован ВДХТ с аутоТГСК или аллоТГСК [20].

Брентуксимаб ведотин в поддерживающей терапии после ВДХТ с аутоТГСК

Применение брентуксимаба ведотина с целью консолидации в течение года рекомендуется после ВДХТ с аутоТГСК пациентам с первично-рефрактерным течением или ранним рецидивом ЛХ для улучшения ВБП. У пациентов высокого риска, включая первично резистентное течение ЛХ, первый ранний рецидив, экстранодальное поражение, получавших брентуксимаб ведотин как консолидирующую терапию после ВДХТ с аутоТГСК, в исследовании AETHERA (III фаза) 2-летняя ВБП составила 65%, в группе контроля (плацебо) – только 45% (р=0,0013). Медиана ВБП в основной группе (брентуксимаб ведотин) составила 42,9 месяца, в группе контроля (плацебо) – 24,1 [21]. В августе 2015 г. FDA одобрило применение брентуксимаба ведотина пациентами с высоким риском возникновения рецидива или прогрессирования ЛХ для консолидации после ВДХТ с аутоТГСК.

Брентуксимаб ведотин в терапии второй линии («спасения»)

Чаще всего брентуксимаб ведотин применяется в терапии спасения или после ВДХТ с аутоТГСК. Эффективность и переносимость брентуксимаба ведотина при рецидивах и рефрактерных формах ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК послужили основанием для изучения брентуксимаба ведотина в терапии второй линии («спасения») перед применением ВДХТ с аутоТГСК.

При применении ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография)-адаптированной терапии спасения брентуксимабом ведотином в монорежиме (2 курса) или последовательного режима брентуксимабом ведотином (2 курса) – ICE (2 курса) при ПЭТ-негативном статусе после проведения 2 курсов брентуксимаба ведотина 3-летняя ОВ и бессобытийная выживаемость (БСВ) составили 95 и 82% [22].

Эскалация дозы брентуксимаба ведотина до 2,4 мг/кг не увеличила частоты ПР у пациентов с ЧР и стабилизацией ЛХ после применения 2 курсов брентуксимаба ведотина в стандартной дозе (1,8 мг/кг) [23].

При проведении монорежима брентуксимаба ведотина в терапии второй линии («спасения») перед применением ВДХТ с аутоТГСК частота ОО составила >70%, тем не менее частота ПР<40%. При комбинированном режиме терапии спасения брентуксимабом ведотином и ниволумабом частота ОО повысилась до 82%, частота ПР – до 61%. При проведении данного режима отмечена высокая частота инфузионных реакций (44%), при этом менее 10% пациентов требовалось назначения системных стероидов для коррекции иммуноопосредованных побочных эффектов [24].

Комбинации брентуксимаба ведотина с режимами ICE (предварительные результаты), ESHAP, бендамустином значительно повысили эффективность терапии спасения: частота ОО составила 94%, 96, 93%, ПР – 88–69%, 70, 74%. При применении брентуксимаба ведотина с режимами ESHAP, бендамустином 1-летняя ВБП после ВДХТ с аутоТГСК составила 87, 80% [25–27].

Предварительные результаты I фазы исследования комбинации брентуксимаба ведотина (эскалированная доза) с режимом DHAP на 12 пациентах с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ продемонстрировали высокую частоту ПР (100%) с медианой продолжительности ответа 15,4 месяца [28].

Брентуксимаб ведотин в первой линии терапии распространенных стадий ЛХ

В исследовании I фазы у пациентов (n=51) с IIAХ–IIB–IV стадиями частота ПР при проведении режима BV(А)-ABVD составила 95%, при BV-ABVD (без блеомицина) – 96%. При этом при проведении режима BV(А)-ABVD отмечена неприемлемо высокая частота пульмональных осложнений (44%), поэтому не рекомендуют комбинировать брентуксимаб ведотин с блеомицином [29]. Пятилетняя выживаемость, свободная от неудач лечения (ВСНЛ), составила 92%, ОВ – 100% [30].

Предварительные результаты подтверждают высокую эффективность брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD. В исследовании ECHELON-1 брентуксимаб ведотин в терапии первой линии (BV(А)-AVD) улучшает показатели 2-летней ВБП по сравнению с режимом ABVD (82,1 против 77,2%). При режиме BV(А)-AVD чаще отмечены клинически значимые нейтропении, требующие профилактического назначения колониестимулирующих факторов, по сравнению с режимом ABVD. Пульмональная токсичность 3–4-й степеней чаще регистрировалась при режиме ABVD: 3 против 1%. Применение режима BV(А)-AVD наиболее предпочтительно для молодых пациентов при наличии >1 экстранодальной локализации, при IV стадии [31].

В марте 2018 г. FDA одобрило применение брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD в первой линии терапии распространенных стадий ЛХ.

При назначении режима BV(А)-AVD в первой линии терапии распространенных стадий ЛХ необходимо учитывать баланс между некоторым преимуществом в показателях ВБП и увеличением токсичности данного режима.

Отмечена высокая частота ПР (94 и 88%) при проведении режимов BV-ECAPP (брентуксимаб ведотин, этопозид, доксорубицин, циклофосфан, винкристин, прокарбазин, преднизолон) и BV-ECADD (брентуксимаб ведотин, этопозид, доксорубицин, циклофосфан, винкристин, дакарбазин, дексаметазон), при режиме BV-ECADD реже регистрировалась токсичность 3–4-й степеней по сравнению с режимом BV-ECAPP (II–III фазы) [32].

Брентуксимаб ведотин в первой линии терапии ранних стадий ЛХ

Стандартная терапия ранних стадий ЛХ с благоприятным и неблагоприятным прогнозом включает проведение 2–4 курсов ABVD в комбинации с лучевой терапией (ЛТ) или проведение 6 курсов ABVD без ЛТ в зависимости от стадии, прогноза.

У пациентов данной группы активно изучаются возможности снижения частоты поздних осложнений за счет уменьшения интенсивности ПХТ, снижения доз и сокращения объемов облучения, а также применения риск-адаптированной терапии с учетом результатов ПЭТ/КТ.

В многоцентровом исследовании II фазы пациентам с I–II стадиями ЛХ после 2 введений брентуксимаба ведотина проводилось 4–6 курсов BV(А)-AVD в зависимости от ПЭТ/КТ-статуса ЛХ после 2 введений брентуксимаба ведотина. После 2 введений брентуксимаба ведотина частота ПР составила 53%, после последующих 2 курсов BV(А)-AVD частота ПР увеличилась до 97%. При медиане наблюдения 14 месяцев показатели ВБП составили 90%, ОВ – 97%. В 38% случаев пациентам потребовалось снижение дозы брентуксимаба ведотина в связи с появлением периферической нейропатии [33].

Консолидирующая терапия брентуксимабом ведотином (6 курсов) после 2–6 курсов ABVD увеличивала ПЭТ/КТ(-) статус ЛХ (1–2 Довиль) с 72,5% после 2 курсов ABVD – до 95%. Двухлетняя ВБП составила 92%, ОВ – 97%, ВБП у 37 пациентов с ПЭТ/КТ(-) статусом ЛХ после консолидации брентуксимабом ведотином – 100% [34].

При проведении 4 курсов BV(А)-AVD с последующей ЛТ на зоны исходного поражения в СОД 20–30 Гр у пациентов с ранними стадиями ЛХ с неблагоприятным прогнозом 1-летняя ВБП составила 90–93% [35, 36].

У пациентов с ранними стадиями IA–IIB ЛХ без массивного (bulky) поражения лимфатических узлов частота ПР составила 91%, с массивным (bulky) поражением средостения или Е-стадией – 82%.

Брентуксимаб ведотин в первой линии терапии пожилых, ослабленных пациентов, пациентов с коморбидностью

У пациентов старше 60 лет при проведении стандартных режимов ПХТ (ABVD, Stanford V) отмечены более низкие показатели ВСНЛ и ОВ [37]. При применении монорежима брентуксимаба ведотина в отношении пациентов ЛХ старше 60 лет частота ОО составила 92%, ПР – 73%, медиана продолжительности ответа – 9,1 месяца, медиана ВБП – 10,5 месяца. Периферическая сенсорная невропатия отмечена у 78% пациентов, невропатия 3-й ст. – у 30% пациентов [38].

В исследовании BREVITY эффективность и переносимость 4–16 введений (в среднем 4 введения) брентуксимаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг изучались на пациентах старше 60 лет (средний возраст – 76 лет) с II–IV, Х стадиями ЛХ, с сердечно-легочными заболеваниями, ECOG≥3, которые не являлись кандидатами для проведения стандартной ХТ. Частота ОО составила 84%, ПР – 26%, медиана ВБП – 7,4 месяца. Снижения дозы брентуксимаба ведотина потребовалось 50% пациентов из-за инфекционных осложнений, миелосупрессии, нейротоксичности; прекращение терапии потребовалось 30% пациентов из-за токсичности [39].

Комбинированный режим брентуксимаба ведатина с дакарбазином (DTIC) 375 мг/м2 позволяет увеличивать частоту ОО до 100%, ПР – до 62% у пожилых пациентов. Несмотря на высокую частоту ОО и ПР (100 и 88%), комбинированный режим брентуксимаба ведотина 1,8 мг/кг с бендамустином 90–70 мг/м2 (BV-B) признан неприемлемым для пожилых пациентов из-за высокой токсичности. Серьезные побочные эффекты отмечены у 65% пациентов, чаще всего – периферическая невропатия, инфекции мочевыводящих путей, гипотония [40].

Снижение дозы брентуксимаба ведотина до 1,2 мг/кг в комбинированном режиме BV-B (исследование HALO) позволило значительно снизить частоту серьезных побочных эффектов у пожилых пациентов [41, 42].

В настоящее время применение брентуксимаба ведотина активно изучается на пожилых пациентах с ЛХ в комбинации с ниволумабом [ClinicalTrials.gov identifier: NCT02758717].

При последовательном применении 2 введений брентуксимаба ведотина (1,8 мг/кг) и 6 курсов AVD пациентами старше 60 лет с III–IV стадиями ЛХ частота ОО составила 88%, ПР – 81%, 2-летняя ВБП – 85%, ОВ – 94%. Серьезные побочные эффекты зарегистрированы у 42% пациентов, чаще всего – нейтропении, инфекции [43].

Брентуксимаб ведотин при повторном применении

Благодаря CD-30 направленному механизму действия брентуксимаб ведотин способен преодолевать химиотерапевтическую резистентность. Кроме того, брентуксимаб ведотин активно изучается при повторном применении, если у пациентов отмечался продолжительный терапевтический ответ (ПР или ЧР с медианой продолжительности в среднем 11,4 месяца) на предыдущее лечение брентуксимабом ведотином. При повторной терапии брентуксимабом ведотином частота ОО составила 60%, ПР – 30% с медианой продолжительности ответа около 6 месяцев [44].

Для повышения преодоления множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток (MDR1) исследуется (I фаза) комбинация брентуксимаба ведотина с циклоспорином, верапамилом [ClinicalTrials.gov identifier: NCT03013933, 45].

В проспективном исследовании (II фаза) при применении брентуксимаба ведотина в комбинации с ибрутинибом для усиления терапевтического эффекта (синергический эффект) брентуксимаба ведотина при повторном применении пациентами с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ частота ОО составила 69%, ПР – 46%, контроль болезни – 100% [46].

В исследованиях I–II фаз изучается эффективность и безопасность при повторном применении эскалированных режимов брентуксимаба ведотина в комбинации с бендамустином [47], ипилимумабом [48], ниволумабом [49].

Ниволумаб

Высокая активность отмечена у ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1, активирующих противоопухолевый иммунитет (ниволумаб, пембролизумаб), у пациентов с рецидивами ЛХ.

Результаты проведенных исследований определили, что у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками отмечается лучший ответ на иммунотерапию [50]. Пока еще отсутствуют стандартизированные методы оценки уровня экспрессии PD-L1, позволяющие определять эффективность и продолжительность терапии ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1.

Проведенные клинические исследования показали, что уровень экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками и клетками микроокружения служит прогностическим фактором течения злокачественных новообразований и предиктором ответа на анти-PD-1-/PD-L- иммунотерапию.

Клетки Рид-Штернберга используют сигнальный путь программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) как способ уклонения от иммунного обнаружения. При классической ЛХ генетические повреждения хромосомы 9p24.1 проводят к повышенной экспрессии лигандов PD-L1 и PD-L2 (более 95%) и их индукции через сигнальные пути JAK и STAT. Вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ), часто ассоциированный с классической ЛХ (до 10–40% в зависимости от гистологического варианта), предположительно также повышает экспрессию PD-L1 [51–53].

Анти-PD-1-препараты предотвращают связывание рецептора PD-1 со своими лигантами (PD-L1/PD-L2) и активируют опухолеспецифические цитостатические Т-лимфоциты микроокружения опухоли, восстанавливая естественный противоопухолевый иммунный ответ [54].

Ниволумаб – полностью человеческое моноклональное антитело IgG4, ингибитор контрольных иммунных точек, воздействующих на PD-1. При применении ниволумаба (I фаза, Checkmate 039) пациентами (n=23) с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ (78% пациентов после ВДХТ с аутоТГСК и терапии брентуксимабом ведотином, 87% пациентов после проведения 3 и более линий системной терапии) частота ОО составила 87% (n=20), ПР – 17% (n=4), ВБП в течение 24 недель – 86% при медиане наблюдения 40 недель. Препарат вводили в дозе 1 и 3 мг/кг каждые 2 недели в течение 2 лет или до прогрессирования ЛХ. Побочные эффекты 3-й степени зарегистрированы у 22% пациентов (лимфопения, панкреатит, повышение уровня липазы, стоматит, миедиспластический синдром), побочные эффекты 4–5-й степеней не отмечены [55].

При применении ниволумаба (II фаза, исследование Checkmate 205) пациентами (n=243) с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК, ранее не получавшими брентуксимаб ведотин (группа А, n=63), с терапией брентуксимабом ведотином после ВДХТ с аутоТГСК (группа В, n=80), после ВДХТ с аутоТГСК с терапией брентуксимабом ведотином до и/или после ВДХТ с аутоТГСК, т.е. на разных этапах (группа С, n=100) частота ОО была одинаковой во всех группа и составила 65–73%, ОО – 72% у пациентов, ранее получавших терапию брентуксимабом ведотином, ПР – 22,4%. Частота ПР была самой низкой у пациентов после проведения ВДХТ с аутоТГСК и терапии брентуксимабом ведотином (12%) и самой высокой – у пациентов, которым не проводилась терапия брентуксимабом ведотином (29%). Медиана ВБП составила 15 месяцев. Побочные эффекты 3–4-й степеней отмечены у 25% пациентов (утомляемость, диарея, инфузионные реакции, сыпь, аутоиммунный гепатит) [56].

Позднее в исследование была включена группа пациентов с первичной ЛХ (III–IV, IIB-стадии, экстранодальные поражения, массивные – bulky-поражения), которым проводилась терапия ниволумабом в комбинации с режимом AVD [57].

В мае 2016 г. FDA одобрило применение ниволумаба для лечения рецидивов или прогрессирования классической ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК и применения брентуксимаба ведотина после ВДХТ с аутоТГСК, в декабре 2017 г. ниволумаб зарегистрирован в России.

Пембролизумаб

Пембролизумаб – гуманизированное моноклональное антитело IgG4, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 на Т-лимфоцитах иммунной системы и лигандами PD-L1 и PD-L2 на опухолевой клетке. Пембролизумаб имеет более высокое сродство с рецептором PD-1 по сравнению с ниволумабом [58], однако влияет ли это различие на эффективность пембролизумаба, пока не определено.

Исследование (KEYNOTE-013) Ib-фазы безопасности и противоопухолевой эффективности пембролизумаба для пациентов (n=31) с рецидивами или рефрактерной ЛХ, возникшими на фоне или после терапии брентуксимабом ведотином, продемонстрировало высокую частоту ОО – 65%, ПР – 16% с продолжительностью ответа на терапию более 24 недель у 70% пациентов при медиане наблюдения 17 месяцев, ВБП – 69%. Следует отметить благоприятный профиль токсичности пембролизумаба. Побочные эффекты 3-й степени наблюдались у 16% пациентов, побочные эффекты 4-й степени, летальность, связанная с лечением, не зарегистрированы, несмотря на то что 55% пациентов ранее было проведено более 4 линий терапии и у 71% пациентов рецидивы отмечены после ВДХТ с аутоТГСК. Частота ответов на терапию пембролизумабом была ниже у пациентов с худшим прогнозом (30%), с неудачами терапии спасения по сравнению с пациентами, у которых рецидивы ЛХ возникли после ВДХТ с аутоТГСК (44 против 73%) [59].

Возможно, преимуществом терапии ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 можно считать не частоту достижения ПР, а высокую частоту ОО и значимую продолжительность ЧР.

При применении пембролизумаба (II фаза, исследование KEYNOTE-087) пациентами (n=210, из них 35% с первичной рефрактерностью и 39% с вторичной рефрактерностью) с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК с брентуксимабом ведотином в поддерживающей терапии после ВДХТ с аутоТГСК (группа 1, n=69), после терапии спасения и брентуксимаба ведотина, которые не являются кандидатами для ВДХТ с аутоТГСК из-за химиорезистентности (группа 2, n=81), после ВДХТ с аутоТГСК без терапии брентуксимабом ведотином после ВДХТ с аутоТГСК (группа 3, n=60) частота ОО составила 69%, ОО – 71,4% у пациентов, ранее не получавших брентуксимаб ведотин, ОО – 73,9% (группа 1), ОО – 64,2% (группа 2), ОО – 70% (группа 3), ПР – 22,4%. Медиана длительности ответа на лечение составила 11,1 месяца. Высокая частота ОО у пациентов с неблагоприятным прогнозом и первичной рефрактерностью ЛХ с приемлемым профилем токсичности пембролизумаба открывает новые альтернативные возможности терапии ЛХ. Отличительной особенностью пембролизумаба от ниволумаба является более удобный режим введения (каждые 3 недели против 2 недель).

В клиническом исследовании эффективности и безопасности применения ниволумаба отдельно не анализировались данные пациентов с неудачами терапии спасения и брентуксимаба ведотина, которые не являются кандидатами для ВДХТ с аутоТГСК (группа 2), и не сообщалось о пациентах с рецидивами и прогрессированием ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК без терапии брентуксимабом ведотином после ВДХТ с аутоТГСК (группа 3). Терапевтический ответ регистрировался раньше по времени при терапии пембролизумабом. Кроме того, в исследовании KEYNOTE-087 10 пациентам была проведена аллоТГСК и 4 пациентам – аутоТГСК. Также пембролизумаб по сравнению с ниволумабом ассоциируется с более низкой частотой инфузионных реакций [60, 61].

В результате проведенных исследований инициировано рандомизированное исследование (III фаза) сравнения эффективности и безопасности пембролизумаба и брентукссимаба ведотина для пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ [ClinicalTrials.gov identifier, NCT02684292].

Высокая терапевтическая эффективность пембролизумаба для значительно предлеченных пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ подтверждает отсутствие перекрестной резистентности у пембролизумаба с цитостатическими препаратами.

В марте 2017 г. FDA одобрило применение пембролизумаба для лечения пациентов с рецидивами или рефрактерным течением ЛХ после трех и более линий терапии, в апреле 2019 г. пембролизумаб зарегистрирован в России для лечения классической ЛХ.

Интересны для клинической практики, несмотря на единичные клинические случаи, сообщения об эффективности применения более низких доз пембролизумаба (100–200 мг каждые 3 недели, средняя доза – 100 мг) 5 пациентами, значительно предлеченными, в т.ч. брентуксимабом ведотином, с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ. ПР были достигнуты четырьмя пациентами после накопления средней кумулятивной дозы 495 мг (300–800 мг), из них у троих медиана продолжительности ПР составила 18 месяцев (9–18 месяцев), у 1 пациента продолжительность ПР составила 9 месяцев после проведения ВДХТ с аутоТГСК. Побочные эффекты 2–5-й степеней не отмечены [62, 63]. Возможность эффективного применения пембролизумаба в более низких дозах требует дальнейшего клинического изучения.

Анти-PD-1-препараты в комбинации с другими препаратами

Эффективность и безопасность ниволумаба активно изучаются (I–II фазы) в комбинации с брентуксимабом ведотином [ClinicalTrials.gov identifier: NCT02758717, ClinicalTrials.gov identifier: NCT02572167, ClinicalTrials.gov identifier: NCT01896999], химиотерапией (AVD) [ClinicalTrials.gov identifier: NCT02181738], ипилимумабом (антителом человека, связывающим антиген CTLA-4) [ClinicalTrials.gov identifier: NCT01822509, ClinicalTrials.gov identifier: NCT02304458, ClinicalTrials.gov identifier: NCT01896999] для пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ, пациентов в первой линии терапии старше 60 лет или для тех, кто не является кандидатом для проведения стандартной терапии.

В настоящее время проводятся клинические исследования (I–II фазы) безопасности и эффективности пембролизумаба для пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ, в т.ч. после ВДХТ с аутоТГСК, предыдущей терапии брентуксимабом ведотином, в комбинации с AFM13 – биспецифическим антителом анти-CD30–анти-CD16A [ClinicalTrials.gov identifier: NCT02665650], с ACP-196 (Acalabrutinib) – ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ) [ClinicalTrials.gov identifier: NCT02362035].

Представляет клинический интерес изучение эффективности и переносимости ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 в комбинации со стандартной ХТ. На сегодняшний день отсутствуют клинические рекомендации о рациональном применении пембролизумаба и стандартной терапии: перед проведением стандартной терапии, параллельном применении или последовательном применении после стандартной терапии.

Другим интересным направлением проводимых клинических исследований служит изучение одновременного или последовательного применения различных ингибиторов иммунной системы.

Анти-PD-1-препараты в терапии КЛХ до и после аллоТГСК

Применение ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 при рецидивах ЛХ в качестве bridge-терапии перед аллоТГСК и терапии спасения после аллоТГСК активно изучается и обсуждается в настоящее время.

Влияние ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 на частоту возникновения и тяжесть течения РТПХ и реакции «трансплантат против лимфомы» имеет большое практическое значение, но недостаточно изучено.

В относительно небольшом ретроспективном исследовании (n=39) при проведении аллоТГСК после ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 частота развития острой РТПХ 3–4-й степеней составила 23%, веноокклюзионной болезни печени – 8%, несколько выше, чем ожидалось [64].

При применении ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 при рецидивах ЛХ после аллоТГСК (n=20) кроме высокой частоты ОО (95%) у 30% (n=6) отмечено развитие острой РТПХ, у 10% – летальность (2 случая смерти на 30 пациентов), связанная с развитием острой РТПХ [65].

В многоцентровом ретроспективном исследовании применения ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 при рецидивах ЛХ (n=31) после аллоТГСК отмечена высокая летальность (26%, 8 случаев смерти в группе из 31 пациента), связанная с развитием острой РТПХ тяжелой степени, рефрактерной к проводимой терапии [66].

Результаты представленных исследований обосновывают необходимость взвешенного принятия решения с учетом оценки соотношения пользы и риска о проведении аллоТГСК пациентам ЛХ после терапии ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1.

С учетом результатов представленных клинических исследований назначение ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 после аллоТГСК должно выполняться с чрезвычайной осторожностью и предпочтительно в рамках клинических исследований.

Изучается иммуномодулирующий подход к применению ипилимумаба и ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 в более низких дозах после аллоТГСК (I/Ib фазы) для усиления реакции «трансплантат против лимфомы» и достижения высокой частоты ОО без увеличения частоты развития РТПХ [67, 68].

Заключение

Современные методы терапии спасения ЛХ с высокой эффективностью и низкой токсичностью особенно актуальны для пациентов с ЛХ, которые не являются кандидатами для ВДХТ с аутоТГСК, а также при возникновении рецидивов ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК.

Первоначально брентуксимаб ведотин был зарегистрирован FDA для лечения пациентов с ЛХ после неудачи (прогрессирование или ранний рецидив) ВДХТ с аутоТГСК или пациентов, не являющихся кандидатами для ВДХТ, при неудаче двух и более линий ПХТ. Позднее брентуксимаб ведотин был зарегистрирован для проведения консолидирующей терапии после ВДХТ с аутоТГСК пациентам с высоким риском возникновения рецидива.

В последнее время на основании проведенных клинических исследований расширяются возможности применения брентуксимаба ведотина в терапии ЛХ. Терапия брентуксимабом ведотином значительно улучшает прогноз пациентов с рефрактерным течением ЛХ.

Изучается эффективность применения брентуксимаба ведотина в качестве bridge-терапии перед ВДХТ с аутоТГСК пациентами с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ.

На основании результатов клинического исследования ECHELON-1, показавших улучшение ВБП по сравнению со стандартным режимом ABVD, получено одобрение FDA на применение режима BV(А)-AVD в терапии первой линии при распространенных стадиях ЛХ. Применение данного режима наиболее предпочтительно для молодых пациентов, для пациентов с высоким риском возникновения рецидива.

Продолжаются исследования по изучению эффективности и безопасности применения брентуксимаба ведотина в терапии первой линии при ранних стадиях ЛХ, а также у пожилых пациентов с коморбидностью.

В настоящее время актуальны дальнейшие исследования комбинированных режимов брентуксимаба ведотина с другими препаратами, обладающими синергическим эффектом взаимодействия, для преодоления резистентности к брентуксимабу ведотину у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ.

Активное применение анти-PD-1-антител (ниволумаба и пембролизумаба) в последние годы также позволяет обсуждать новые стратегии в терапии ЛХ.

Ниволумаб и пембролизумаб высокоэффективны для пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ после лечения брентуксимабом ведотином: ОО – 66–71%, ПР – 9–22% [59, 69, 70].

Терапевтическая эффективность ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 не зависит от ответа на предшествовавшие режимы терапии (первичная рефрактерность или рефрактерность к брентуксимабу ведотину). Отмечается высокая ВБП у всех пациентов с ОО независимо от выраженности ОО (ПР, ЧР). Продолжительность ответа также не коррелирует с выраженностью ОО. У ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 выявлен приемлемый профиль безопасность.

Ниволумаб и пембролизумаб могут эффективно применяться пациентами, не достигшими ПР, или при рецидивах ЛХ после терапии брентуксимабом ведотином.

RIC аллоТГСК могут проводиться при рецидивах ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК с сохраненной химиочувствительностью, предпочтительно в группе молодых пациентов. Безусловно предлеченность (число линий предшествующей терапии) повышает летальность, связанную с лечением, после аллоТГСК. Трехлетняя ОВ после аллоТГСК спасения составляет 45–66% [13].

Медиана продолжительности ответа на ингибиторы контрольных точек PD-1/PD-L1 (ниволумаб, пембролизумаб) в среднем составляет от 12 до 15 месяцев, хотя у части пациентов отмечаются более продолжительные эффекты с высоким качеством жизни [59, 70].

Все вышесказанное подчеркивает не только возможность рассмотрения аллоТГСК как терапии выбора при ЛХ, но и важность определения этапа проведения аллоТГСК в эру применения брентуксимаба ведотина, ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 (ниволумаба, пембролизумаба).

Обсуждение вопроса о проведение аллоТГСК возможно при достижении клинически значимого ответа на терапию ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1. АллоТГСК должна рассматриваться как терапия выбора в алгоритме лечения пациентов с рецидивами ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК.

Современные успехи применения таргетных моноклональных антител, в т.ч. поставляющих конъюгированные противоопухолевые соединения непосредственно в опухолевую клетку (брентуксимаб ведотин), и ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1, усиливающих противоопухолевый иммунитет (ниволумаб, пембролизумаб), позволяют рассматривать новые подходы к лечению рецидивов ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК.

Дальнейшее изучение механизмов регуляции противоопухолевого иммунитета раскроет новые возможности иммунотерапии ЛХ.