Введение

Сахарный диабет (СД) – хроническое неинфекционное заболевание, представляющее угрозу жизни и здоровью миллионов людей во всем мире. За последние 10 лет численность больных СД, в первую очередь за счет пациентов с СД 2 типа (СД2), увеличилась более чем в 2 раза. Все большее число пациентов нуждается в эффективных сахароснижающих препаратах, поскольку отсутствие лечения приводит к риску развития сосудистых осложнений [1, 2]. К наиболее значимым последствиям эпидемии СД относятся микро- (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистые осложнения (поражение коронарных артерий, сосудов головного мозга, периферических артерий нижних конечностей) [2]. Сердечная недостаточность (СН) относится к самым распространенным сердечно-сосудистым исходам СД, и именно это осложнение служит основной причиной смертности среди этих больных СД [3].

Поскольку в первую очередь СД характеризуется гипергликемией, контроль уровня глюкозы остается фундаментальной целью в его лечении, особенно важной для профилактики микрососудистых осложнений. По результатам исследований DCCT [4] и UKPDS [5] для профилактики микрососудистых осложнений требуется длительное поддержание гликемии в пределах целевых значений, но этого недостаточно для снижения риска развития макрососудистых осложнений. В связи с этим не прекращаются исследования новых препаратов, которые не только помогают удерживать гликемию под контролем, но и могут предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений СД, включая СН. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США ввело требования, согласно которым все новые препараты, разработанные для лечения СД2, должны быть безопасными в отношении сердечно-сосудистой системы. При этом безопасность должна быть доказана в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), включающих пациентов с большим стажем СД, кардиоваскулярными заболеваниями или такими факторами риска, как почечная недостаточность, поскольку такая популяция часто встречается в реальной практике и получает сахароснижающие препараты. Данные рекомендации были опубликованы в 2008 г.[6] вследствие опасений относительно сердечно-сосудистой безопасности тиазолидиндионов, включая росиглитазон [7].

С 2008 г. было проведено несколько крупномасштабных исследований сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих препаратов [8–10], включая инъекционные [11, 12]. Однако их результаты не показали каких-либо преимуществ по сравнению с плацебо в отношении снижения значимых сердечно-сосудистых событий, таких как нефатальные инфаркт миокарда (ИМ) и ишемический инсульт, СН или смерть от сердечно-сосудистых причин у пациентов с СД2. Для некоторых представителей класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4 появились неоднозначные данные о повышении риска госпитализаций по поводу СН [9–10], несмотря на то что данный класс препаратов одобрен к применению во многих странах, хорошо изучен и обладает благоприятным профилем безопасности и переносимости. После появления этих данных усилился интерес медицинского сообщества к влиянию сахароснижающих препаратов на риск госпитализаций по поводу СН. В сентябре 2015 г. были представлены результаты РКИ эмпаглифлозина EMPA-REG OUTCOME, которые сместили фокус с кардиоваскулярной безопасности как неотъемлемой характеристики сахароснижающих средств на возможность их положительного влияния на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД2 [13]. Исследование EMPA-REG OUTCOME также поставило несколько новых вопросов.

Во-первых, остается неясным: насколько его результаты могут быть применимыми к реальной клинической практике, когда пациенты, согласно принятым схемам терапии, также получают лечение и другими сахароснижающими препаратами в различных комбинациях? Во-вторых, неизвестно, являются ли наблюдаемые эффекты исключительно специфичными для эмпаглифлозина или весь класс ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2) обладает схожим действием на сердечно-сосудистые исходы? И наконец, поскольку в EMPA-REG включены только пациенты с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями [13], непонятно, можно ли ожидать благоприятного эффекта ингибиторов НГЛТ-2 от более широкой популяции больных СД2, т.е. в рамках не только вторичной, но и первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний? С целью ответа на эти вопросы при поддержке компании АстраЗенека было проведено международное ретроспективное когортное исследование реальной клинической практики CVD-REAL, в котором осуществлялось сравнение эффективности различных ингибиторов НГЛТ-2 с другими сахароснижающими препаратами в отношении сердечно-сосудистых исходов для пациентов с СД2, впервые начавших получать лечение. Результаты исследования были представлены на 66-й ежегодной научной сессии Американского общества кардиологов в Вашингтоне 19 марта 2017 г. [14].

Цели и дизайн исследования

Целью исследования CVD-REAL [15] стало сравнение риска госпитализации по поводу СН и общей смертности у пациентов с СД2, начавших впервые получать ингибиторы НГЛТ-2 или другие сахароснижающие препараты. В ходе исследования в соответствии с заранее определенными конечными точками были проанализированы данные хорошо зарекомендовавших себя реестров пациентов из шести стран: США, Норвегии, Швеции, Дании, Великобритании и Германии.

Основная цель:

• сравнить риск госпитализации по поводу СН (ГСН) у пациентов с СД2, впервые начавших терапию ингибиторами НГЛТ-2, и у пациентов, получающих другие сахароснижающие препараты.

Дополнительные цели:

• сравнить общую смертность в двух группах терапии;
• сравнить риск развития событий комбинированной конечной точки ГСН и смерти от любой причины в двух группах терапии.

В настоящее время исследование CVD-REAL является первым подобным международным исследованием реальной клинической практики.

Источником необходимой информации о пациентах послужили базы данных обращений за первичной медицинской помощью, больничных записей и национальных реестров шести стран (США, Германии, Швеции, Норвегии, Дании и Великобритании). После применения критериев включения и исключения во всех странах было выявлено в общей сложности 1 299 915 новых пациентов, получивших ингибиторы НГЛТ-2 или другие сахароснижающие препараты. После проведения отбора пациентов методом псевдорандомизации в соотношении 1:1 в каждую когорту были включены по 154 523 пациента с СД2.

Схематично метод отбора пациентов представлен на рис. 1. Почти все пациенты, получившие ингибиторы НГЛТ-2, были включены в анализ, поскольку методология отбора подобного по коэффициенту склонности к началу терапии (псевдорандомизация) исключила только 3% пациентов, получивших ингибиторы НГЛТ-2, в то время как из другой группы были исключены 86% пациентов [15]. Метод псевдорандомизации был использован для сведения к минимуму различий между группами лечения. Псевдорандомизация пациентов в когорты проведена отдельно в каждой стране. Были учтены все наблюдаемые переменные, которые могли повлиять либо на назначение лечения, либо на результаты, представляющие интерес. О надежности этого метода свидетельствует сходство исходных характеристик пациентов между двумя когортами. Исходные данные пациентов представлены в таблице.

В исследование включены пациенты, впервые получившие терапию ингибиторами НГЛТ-2 или другими сахароснижающими препаратами:

• с установленным диагнозом СД2 до или на момент первого назначения ингибитора НГЛТ-2 или другого сахароснижающего препарата;
• в возрасте 18 лет и старше;
• имеющие медицинскую документацию более чем за 1 год, предшествовавший назначению ингибитора НГЛТ-2 или другого сахароснижающего препарата (для Германии – более 6 месяцев).

В исследование не включались пациенты:

• с СД 1 типа;
• больные с гестационным СД.

В отличие от РКИ критерии исключения пациентов из исследования CVD-REAL были минимальными. Таким образом, в данном исследовании собрана и проанализирована масса событий в менее структурированных «реальных», а не в строго контролируемых условиях клинических испытаний. Популяция пациентов была гетерогенной. Стоит также отметить, что в отличие от исследования EMPA-REG OUTCOME и других исследований, посвященных сердечно-сосудистым исходам, в CVD-REAL было только 13% больных подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями: инфарктом миокарда (3%), нестабильной стенокардией (2%), СН (3%), фибрилляцией предсердий (4%), ишемическим инсультом (4%) или атеросклерозом периферических артерий (3%). Остальные пациенты в основном имели факторы сердечно-сосудистого риска, такие как артериальная гипертензия и дислипидемия.

Согласно дизайну исследования, отмечали время от начала приема сахароснижающего препарата до наступления первого события каждого исхода (ГСН, смерти или событий комбинированной конечной точки ГСН и смерти от любой причины). Поэтому время наблюдения пациентов в данном исследовании представляет собой период переменной длительности от момента первого назначения ингибитора НГЛТ-2 или другого сахароснижающего препарата до наступления одного из перечисленных событий: прекращения терапии или переключения на другой препарат; ГСН; смерти или достижения даты окончания исследования. Таким образом, исследователи проанализировали данные с того времени, когда появился первый ингибитор НГЛТ-2 в ноябре 2012 г. в Германии, Швеции, Норвегии, Дании и Великобритании и в марте 2013 г. – в США. Максимальная длительность наблюдения на момент окончания сбора данных для данного исследования составила 4 года. Среди пациентов, получавших ингибиторы НГЛТ-2, 53% принимали канаглифлозин, 37% – дапаглифлозин, и лишь 10% – эмпаглифлозин. Назначение препаратов в Европе и США различалось: в США большинство больных, получавших терапию ингибиторами НГЛТ-2, принимали канаглифлозин (76%) и меньшее количество – дапаглифлозин (19%) или эмпаглифлозин (5%); в Европе почти все пациенты группы ингибиторов НГЛТ-2 получали дапаглифлозин (92%) и немногие – эмпаглифлозин (6%) или канаглифлозин (2%). Такое различие в назначении ингибиторов НГЛТ-2 обусловлено разным временем появления препаратов в США и Европе.

Другие сахароснижающие препараты включали как пероральные, так и инъекционные лекарственные средства. Около 14% пациентов данной когорты получали агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1), 34% находились на инсулинотерапии.

Основные результаты исследования

Частоту ГСН, смертность от любой причины и частоту развития событий комбинированной конечной точки (ГСН и смерь от любых причин) рассчитывали отдельно для каждой страны. Далее использовали подход на основе мета-анализа. С помощью объединенного анализа отношений рисков (ОР) от каждой страны получали суммарные взвешенные точечные оценки и 95% доверительный интервал (ДИ). Анализ основной конечной точки риска ГСН был проведен в полной популяции всех включенных в исследование пациентов (n=309 046) из шести стран. Популяция пациентов для анализа событий вторичной точки – смерти от любой причины – отличалась: в данную когорту не включались пациенты из Германии, поскольку в немецком реестре отсутствовали данные о причинах смерти. Таким образом, когорта пациентов для анализа риска событий комбинированной ГСН и смерть от любых причин включала пять стран вместо шести (n=215 622). У пациентов, получавших ингибиторы НГЛТ-2, риск ГСН был на 39% меньше (ОР – 0,61, 95% ДИ – 0,51–0,73; р<0,001) по сравнению с пациентами, получавшими другие сахароснижающие препараты (рис. 2).

Аналогично у пациентов, получавших ингибиторы НГЛТ-2, риск смерти от любой причины за время наблюдения был на 51% ниже (ОР – 0,49, 95% ДИ – 0,41–0,57; p<0,001) по сравнению с пациентами, получавшими другие сахароснижающие препараты (рис. 3). Риск развития событий комбинированной конечной точки ГСН или смерти (ОР – 0,54, 95% ДИ – 0,48–0,60; p<0,001) также был на 46% ниже в группе ингибиторов НГЛТ-2 (рис. 4).

Обсуждение

Результаты, полученные в исследовании CVD-REAL, в отношении ГСН и общей смертности среди пациентов, которые в большинстве случаев не имели сердечно-сосудистых заболеваний, были «схожими» с теми, которые наблюдались в клиническом исследовании EMPA-REG OUTCOME у пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Можно предположить, что преимущества ингибиторов НГЛТ-2 в отношении сердечно-сосудистых событий в условиях реальной клинической практики, по-видимому, распространяются и на группу пациентов без атеросклеротических заболеваний с факторами сердечно-сосудистого риска. Кроме того, в исследовании CVD-REAL не наблюдалось значительной гетерогенности в результатах, полученных в разных странах, несмотря на различия в системах здравоохранения и преимущественное применение канаглифлозина в Соединенных Штатах, а дапаглифлозина – в Европе.

Исследования реальной клинической практики дополняют уже имеющиеся результаты РКИ и указывают потенциал раннего назначения ингибиторов НГЛТ-2 у пациентов с СД2. Исследование CVD-REAL демонстрирует статистически значимые результаты, которые сохраняются неизменными после дополнительных многофакторных поправок и анализов чувствительности. Однако оно имеет ряд ограничений. Так, в проведенном исследовании не учитывались другие сердечно-сосудистые события, такие как инфаркт миокарда или инсульт. Данные в больших когортах были анонимизированы, поэтому не было возможности сбора дополнительных данных по безопасности ингибиторов НГЛТ-2 и нежелательных явлений. Опыт применения ингибиторов НГЛТ-2 в условиях реальной клинической практики все еще недостаточен. Для подтверждения долгосрочности и стойкости эффектов необходимы исследования с более длительным периодом наблюдения.

В 2019 г. завершится РКИ DECLARE-TIMI 58, целью которого стала оценка влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события как у широкой популяции пациентов с СД2 с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и у пациентов без заболеваний, связанных с атеросклерозом, но с факторами сердечно-сосудистого риска.