SAFE AND EFFECTIVE COMBINATION OF ULTRALONG-ACTING BASAL INSULIN DEGLUDEC AND ULTRA-SHORT ACTING INSULINE ASPART IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH TYPE 1 DIABETES MELLITUS


Ya.V. Girsh, O.A. Veliyeva

BI HE of Khanty-Mansiysk Autonomous District-Yugra “Surgut State University”, Medical Institute, Surgut
Achievement of satisfactory glycemic control in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus keeps on to be one of the most difficult task of modern diabetology. The usage of a new generation basal insulin, insulin degludec with ultra-long action and the lowest variability of hypoglycemic activity, opens the new opportunities for achieving high quality of treatment in pediatric patients. It allows a significant improvement of the main parameters of glycemic control with a low risk of hypoglycemia, and has a good profile of tolerability and safety, as well as a convenient treatment regimen. The article presents the results of treatment of 27 type 1 diabetic patients aged 5–17 years using insulin degludec, including the dynamic of the main parameters of glycemic control depending on the age and the particulars of switching to the new insulin product and its titration.

Введение

В настоящее время не подлежит сомнению тот факт, что эффективный гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом (СД) является основой профилактики возникновения и прогрессирования долгосрочных осложнений. Управление диабетом в детской возрастной группе сопряжено с множеством трудностей, связанных как с объективными, так и с субъективными причинами [1]. Непредсказуемость аппетита и особенности всасывания микронутриентов в желудочно-кишечном тракте у детей младшего возраста, гормональные изменения, в т.ч. пубертатная инсулинорезистентность, активный рост, психосоциальные факторы и желание манипулировать родителями у подростков, определяют сложности достижения и поддержания оптимального гликемического контроля у данной категории пациентов. Кроме того, у подростков и детей, прежде всего в младшей возрастной группе, особое значение имеет гипогликемия как основной побочный эффект инсулинотерапии, являющийся значимым барьером на пути достижения и поддержания оптимального уровня гликемии [2]. Доказана роль гипогликемических состояний в возникновении когнитивных нарушений и аффективных расстройств у детей и подростков, ограничивающих возможности достижения компенсации заболевания [3, 4]. Эпизоды ночной гипогликемии значительно нарушают режим сна не только детей, но и их родителей, а также приводят к развитию постгипогликемической гипергликемии в утренние часы, препятствуя проведению адекватной коррекции гликемии в вечернее время.

Инсулин деглудек (Deg) – инновационный базальный инсулин нового поколения, обладающий сверхдлительным действием и самой низкой среди других традиционно применяемых базальных инсулинов вариабельностью действия. В настоящее время это единственный базальный аналог инсулина, зарегистрированный к применению для лечения СД 1 типа (СД1) у детей старше 1 года. Доклинические исследования продемонстрировали сверхдлинное действие (не менее 42 часов) инсулина Deg, ровный беспиковый фармакологический профиль в течение 24 часов, низкую вариабельность гликемии [5]. Клинические исследования у взрослых пациентов с СД1 и СД2 показали, что инсулин Deg эффективно снижает уровень HbА1c и имеет преимущества в снижении глюкозы плазмы натощак в сочетании с низким риском развития ночных гипогликемий [6]. В исследованиях у детей инсулин Deg также продемонстрировал низкую вариабельность гликемии, сопоставимый контроль гликемии с инсулином детемир при высоком уровне безопасности, обеспечивая снижение частоты как гипогликемий, так и гипергликемий с кетозом [7, 8].

Целью настоящего исследования стала оценка эффективности и безопасности инсулина Deg в комбинации с инсулином аспарт (Asp) у детей и подростков с СД1, не достигших целевых параметров гликемии на предшествовавшей терапии.

Материал и методы

С февраля 2016 г. на инсулин Deg были переведены 39 детей с СД1, проживающих на территории ХМАО–Югры. Распределение детей по возрасту: дошкольники – 6 детей; 7–12 лет – 19 детей; 12–17 – 14 подростков. Основные причины смены базального инсулина: уменьшение риска гипогликемических состояний, особенно у детей младшей возрастной группы, уменьшение риска гипергликемии с кетозом без увеличения риска гипогликемий, улучшение долгосрочного гликемического контроля.

Ниже представлены результаты комплексного анализа терапии 27 пациентов с СД1 (55% мальчиков и 45% девочек) в возрасте от 4 до 17 лет (средний возраст пациентов – 12,1±4,9 года), получавших инсулин Deg более 6 месяцев, стратифицированных по возрасту в 3 группы: 1-я группа – дошкольники – 4 ребенка, 2-я (от 7 до 12 лет) – 12 детей, 3-я группа (от 12 до 17 лет) – 11 детей. Средняя длительность СД составила 5,1±2,4 года. Диабетические осложнения имели место у 12 пациентов (44%): у 4 пациентов (15%) диагностирована диабетическая нефропатия (микроальбуминурическая стадия), у 9 (33%) – периферическая сенсорно-моторная дистальная нейропатия нижних конечностей, у 10 (37%) – гипертрофические липодистрофии; 7 (26%) пациентов с сахарным диабетом имели два и более осложнений на момент обследования.

Основной целью перевода на инсулин Deg была оптимизация гликемического контроля у детей и подростков с СД, поэтому при оценке эффективности терапии в качестве исходных значений использовали базовые параметры пациентов до перевода на инсулин Deg, а в качестве целевых – параметры, согласно рекомендациям ISPAD [8, 9]. До назначения инсулина Deg 26 пациентов получали базис-болюсную терапию аналогами инсулина гларгин или детемир в комбинации с инсулином Asp, 1 ребенок находился на помповой инсулинотерапии (инсулином Asp). Инсулин Deg вводили 1 раз в день в вечернее время (20–21 час). Перевод на инсулин Deg осуществлен в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата.

У подростков начальная доза инсулина Deg была эквивалентной ранее получаемой дозе базального инсулина; доза инсулина Asp при переводе на Deg не корректировалась; в дальнейшем при необходимости проводилась коррекция доз инсулинов.

У детей младшей возрастной группы, а также у пациентов, склонных к развитию гипогликемических состояний, начальная доза инсулина Deg была на 1–2 ЕД меньше таковой предшествовавшего базального инсулина; в дальнейшем коррекция дозы инсулина Deg проводилась на основании среднего уровня гликемии перед завтраком с учетом всех показателей гликемического профиля; коррекция дозы прандиального инсулина Asp проводилась на основании среднего уровня гликемии перед каждым приемом пищи до достижения целевых значений [7, 8].

Эффективность оценивали через 12 и 24 недели терапии по динамике основного показателя – уровня НbА1с, а также уровней глюкозы в плазме натощак (ГПН), постпрандиальной гликемии (ППГ), глюкозы плазмы (ГП) ночью от исходных значений. Все параметры гликемии во время стационарного лечения определяли в лаборатории стационара или на основании суточного мониторирования, а во время амбулаторного наблюдения – по данным самостоятельного измерения глюкозы в капиллярной крови с помощью глюкометра, калиброванного по плазме. Непрерывный мониторинг уровня глюкозы проводили до перевода на инсулин Deg в течение 3–4 дней, затем повторно через 8–12 и 22–24 недели терапии. Также оценивали изменение дозы инсулина: общей дневной, базисной и болюсной доз инсулина в течение суток по сравнению с исходными.

При анализе безопасности проводимой инсулинотерапии оценивали все нежелательные явления (методом свободного опроса), а также частоту гипогликемических состояний и частоту развития гипергликемии с кетозом и без. Подтвержденными эпизодами гипогликемии считали случаи снижения уровня глюкозы плазмы <3,1 ммоль/л. К тяжелым гипогликемическим эпизодам относили тяжелые клинические состояния, связанные с нарушениями сознания пациента, потребовавшие проведения инфузионной терапии. Эпизоды гипогликемии, возникшие в интервале времени от 23.00 до 6.00 оценивали как ночные гипогликемии. Гипергликемические состояния с кетозом определяли при уровне гликемии более 14 ммоль/л в сочетании с наличием кетонов в моче. Результаты исследования обработаны с применением пакета программ статистического анализа Microsoft Excel 2003, статистического пакета SТATISTICA, версия 7.0. Количественные признаки представлены как среднее со стандартным отклонением M (m). Качественные бинарные признаки – в виде абсолютной и относительной частоты (%). Различия между сравниваемыми вариационными рядами считали статистически значимыми при уровне р<0,05.

Результаты

Группы детей разного возраста отличались по основным и дополнительным параметрам, требующим коррекции терапии. В группе детей дошкольного возраста (4 ребенка) основными нарушениями были гипогликемические состояния. Гипергликемия выявлялась в течение 7–10,1% суточного времени; среднее наибольшее значение гликемии в течение суток составило 9,0±1,6 ммоль/л. Среднее наименьшее значение гликемии было 3,4±1,3 ммоль/л, которое фиксировалось в течение 29–74% суточного времени (рис. 1). При этом наиболее частыми нарушениями были ночные гипогликемии (рис. 2). Во 2-й группе (7–12 лет) основной проблемой были гипергликемические эпизоды с кетозом/без кетоза. Средний максимальный уровень гликемии составил 15,7±3,7 ммоль/л, минимальный – 5,6±1,2 ммоль/л (рис. 3).

Для пациентов 3-й группы (подростков) была характерна наиболее высокая вариабельность гликемии: средний максимальный уровень гликемии составил 16,9±3,7 ммоль/л, минимальный – 2,7±0,7 ммоль/л (рис. 4).

До перевода пациентов на базис-болюсную терапию инсулином Deg (+Asp) только 14% детей имели целевые показатели гликемического контроля, соответствующие оптимальной компенсации (HbA1c ≤7,5%, ГПН – 4–8 ммоль/л, ППГ– 5–10 ммоль/л, ночная гликемии – 4,5–9 ммоль/л). В то время как 86% детей имели признаки неудовлетворительной компенсации (в 38% случаев HbA1c 7,5–9,0%, в 48% случаев HbA1c >9%) (рис. 5). При первичном анализе (через 12 недель после перевода на Deg) у всех пациентов отмечена статистически значимая положительная динамика показателей углеводного обмена: средний уровень НbА1c в целом снизился с 8,7±2,6% до 7,9±1,55% (р<0,05), ГПН – с 11,4±2,6 до 6,8±1,4 ммоль/л, ППГ – с 11,8±1,9 до 7,9±1,3 ммоль/л. Кроме того, 11 (40%) пациентов 2-й и 3-й групп указали на значительное улучшение общего состояния, что выражалось в хорошей переносимости физических нагрузок без гипогликемических и гипергликемических состояний. Родители детей 1-й группы прежде всего отметили уменьшение частоты гипогликемических состояний, что подтверждено данными дневников самоконтроля, а также значительное улучшение качества ночного сна, в т.ч. в результате уменьшения числа ночных гипогликемий (рис. 6).

Анализ числа подтвержденных гипогликемических состояний (<3,1 ммоль/л и/или тяжелых клинических проявлений гипогликемии) во всех возрастных группах показал, что на фоне лечения инсулином Deg их абсолютная суммарная частота за анализируемый период уменьшилась с 59 до 43 событий (а относительная частота – с 0,71 до 0,52 эпизода на 1 пациента [средний период наблюдений – 84 дня]). У 24% детей отмечено полное отсутствие эпизодов гипогликемии и у 13% наблюдались только легкие эпизоды гипогликемии (<4 эпизодов в месяц). Наиболее значимо снизилась частота ночных гипогликемий с 31 до 17 событий, а относительная – с 0,36 до 0,2 события на 1 пациента (за 84 дня). У 70,3% пациентов через 8–12 недель терапии, по данным суточного мониторирования, не было зарегистрировано ни одного эпизода ночной гипогликемии.

Эпизоды гипергликемии (>14 ммоль/л) с кетозом на фоне терапии инсулином Deg были редкими. Чаще они встречались у детей 7–12 лет и подростков. За период наблюдения общая частота зарегистрированных эпизодов гипергликемии с кетозом снизилась с 77 до 53 событий, относительная частота – с 0,91 до 0,63 события на 1 пациента. За весь период наблюдения не было зафиксировано ни одного случая госпитализации ребенка в отделение реанимации и интенсивной терапии. Суточная доза инсулина за период лечения инсулином Deg в целом снизилась с 0,88 ± 0,09 до 0,78±0,1 ЕД/кг (на 11% от исходной) (рис. 7). Доза базального инсулина до перевода на инсулин Deg составила 0,44±0,12 ЕД/кг, через 8–12 недель после перевода доза инсулина Deg составила 0,36±0,02 Ед/кг (-18% от исходной). При этом средняя доза болюсного инсулина Asp в течение анализируемого периода оставалась без существенных изменений (0,44±0,06 ЕД/кг).

Через 24 недели после перевода на инсулин Deg у большинства (61%) пациентов сохранялась устойчивая тенденция к снижению уровня НbА1c. В конце наблюдения средний уровень HbA1c снизился до 8,7±1,2%; 7,9±0,65%; 7,6±0,65% в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно. У остальных детей отмечено недостоверное незначительное увеличение уровня НbА1c по сравнению с таковым через 12 недель. Однако и у этих пациентов уровень НbА1c в конце исследования был достоверно ниже исходных значений (рис. 8). Кроме того, у всех пациентов через 24 недели после перевода на инсулин Deg сохранялось снижение суточной вариабельности гликемии по сравнению с исходным (рис. 9), а также не отмечено увеличения частоты гипогликемических эпизодов и кетоацидотических состояний по сравнению с оценкой через 12 недель лечения.

Оценка достижения целевых показателей гликемического контроля показала, что в конце периода наблюдения число пациентов, имевших оптимальную компенсацию углеводного обмена, осталось прежним (14%). При этом число детей с субоптимальным контролем (HbA1c в диапазоне 7,5–9,0%) увеличилось с 38 до 49% (+11%), а число детей с уровнем HbA1c >9% уменьшилось с 48 до 37% (рис. 10).

Оценка суточной дозы инсулина показала, что через 24 недели терапии инсулином Deg большинству (66%) пациентов для поддержания оптимального гликемического контроля требовалось применение меньшей дозы инсулина (рис. 7). Лишь у 3 детей доза инсулина в конце исследования соответствовала исходной и у 3 пациентов отмечено некоторое увеличение дозы (+4,1±2,0 ЕД/сут от исходной). В конце периода наблюдения средняя суточная доза инсулина составила 0,8±0,11 ЕД/кг в сутки, что в среднем на 4,6±2,7 ЕД/сут меньше исходной дозы. Снижение общей потребности в инсулине было связано преимущественно с уменьшением дозы базального инсулина (через 24 недели снижение дозы базального инсулина отмечалось у 83% пациентов и составило 5,2±3,1 ЕД/сут).

В целом терапия инсулином Deg хорошо переносилась. Ни у одного из детей, переведенных на деглудек, не было зарегистрировано нежелательных эффектов.

Выводы

Проведенный анализ эффективности и безопасности терапии инсулином Deg у детей и подростков с СД1 показал, что использование инсулина Deg в составе базис-болюсного режима с инсулином аспарт дает возможность повысить эффективность долгосрочной терапии, что связано с улучшением гликемического контроля, снижением вариабельности гликемии, уменьшением потребности в инсулине и снижением частоты гипогликемических состояний. Перевод детей с СД1 с других базальных инсулинов на инсулин деглудек не требует увеличения частоты самоконтроля гликемии и может осуществляться в амбулаторных условиях. Наиболее значимые положительные эффекты получены у детей дошкольного и младшего школьного возраста в условиях хорошего контроля со стороны родителей. Недостаточное качество гликемического контроля в группе подростков, определяющее незначительное увеличение дозы инсулина, требует общих подходов, как и на терапии другими инсулинами.

Конфликт интересов

Я.В. Гирш выступает с лекциями от компаний «Ново Нордиск», «Берлин Хеми», «Мерк»; а также является членом консультационных советов, поддерживаемых компанией «Ново Нордиск».

О.А. Велиева заявляет об отсутствии какого-либо конфликта интересов.

Работа выполнена по инициативе авторов при поддержке компании «Ново Нордиск». Компания не оказывала влияния на выбор пациентов, анализ и интерпретацию результатов исследования.


About the Autors


Ya.V. Girsh – MD, Prof. at the Department of Children’s Diseases BI HE of Khanty-Mansiysk Autonomous District-Yugra «Surgut State University», Medical Institute, Surgut, e-mail: yanaef@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа