VASCULAR DISORDERS IN PATIENTS WITH DERMATOSES


I.V. Kosheleva (1), N.A. Klivitskaya (2), R.M. Gadzhieva (2)

(1) FSBEI FPE Russian Medical Academy of Postgraduate Education of RMH, Moscow (2) FSAEI HE Peoples’ Friendship University of Russia of Ministry of Education and Science of the Russian Federation, Moscow
Microcirculatory disorders are one of the most important pathogenetic factors for chronic inflammatory dermatoses. Pharmacotherapy and physical therapy for the correction of vascular changes are traditionally included in the comprehensive treatment of dermatoses of various etiologies. The optimal choice of angiotropic therapy and minimization of the risk of polypharmacy, however, require adequate assessment of the degree of vascular disorders in the skin of the patient with dermatosis, especially at the early stage of development of pathology. In this regard, technique for determining the titers of natural antibodies to tissue autoantigens, allowing early diagnosis of vascular disorders, is of particular interest. For the correction of microcirculatory disorders, complex treatment of dermatoses should be supplemented with angioprotective and antiplatelet drugs.

Учитывая многофакторный патогенез подавляющего большинства дерматозов, их успешное лечение зависит от комплексного применения различных лечебных методов: психотерапии, фармакотерапии, диетотерапии, витамино-, гормоно-, химиотерапии, физических методов лечения, курортного лечения и соблюдения принципов местной терапии воздействия лекарственных форм. Классические терапевтические подходы традиционно подразумевают применение фармакологических препаратов и немедикаментозных методов лечения, направленных на различные факторы патогенеза дерматозов: противовоспалительные, десенсибилизирующие, иммуномодулирующие и т.п. [1]. При этом большое значение придается коррекции сосудистых и микроциркуляторных нарушений кожи.

Микроциркуляция – одно из ключевых условий поддержания нормального обмена веществ в организме. Структурные изменения сосудов кожи и их функциональное состояние оказывают влияние на протекание воспалительных и дистрофических процессов, а также на поддержание тургора и эластичности кожи, качество репарации тканей при повреждении. Для коррекции микроциркуляции наряду с наружными средствами целесообразно и патогенетически обосновано использовать различные группы биологически активных веществ, действующих на реологические свойства крови и состояние сосудов микроциркуляторного русла изнутри [2]. Поэтому средства коррекции сосудистых изменений традиционно входят в комплексное лечение дерматозов различной этиологии – генетически обусловленной, гормональной, нервно-аллергической и т.п. [3–6]. Однако для реализации персонализированного подхода к лечению, правильного выбора ангиотропных препаратов или физиотерапии и для минимизации риска полипрагмазии следует адекватно оценивать степень сосудистых нарушений в коже больного дерматозом. Метод исследования при этом должен быть удобным для применения в амбулаторной практике, информативным и высокочувствительным, давать возможность фиксировать самые ранние признаки патологии микроциркуляторного русла. В качестве такового используется иммунологический метод определения сывороточных уровней аутоантител (ААТ) – маркеров состояния естественного аутоиммунитета.

Данный метод исследования активно применяется в настоящее время для ранней диагностики различной органной патологии. Теоретическим обоснованием этой возможности является представление об исключительно важной роли иммунной системы в поддержании общего метаболического гомеостаза, причем защита от инфекций является лишь одним из частных проявлений этой глобальной функции. Эта теория более 100 лет назад была предложена И.И. Мечниковым [7] и получила развитие в исследованиях конца 1990-х – начале 2000-х гг. [8–12]. Антитела (АТ) являются высокоспецифичными продуктами клеток иммунной системы. На долю иммуноглобулинов типа G (IgG) приходится более 70% всех сывороточных иммуноглобулинов, и не менее 20–30% синтезируемых ежедневно de novo составляют естественные ААТ, т.е., АТ, способные специфически взаимодействовать с антигенами (АГ) собственных клеток организма. Значительную биологическую активность этих ААТ обеспечивает их высокая пермеабильность из сыворотки крови в любые компартменты клеток, органов и тканей, в т.ч. отделенные от общего кровотока гистогематическими барьерами. Этот факт лежит в основе развития ряда т.н. аутоиммунных патологий. Сывороточное содержание ААТ одной и той же конкретной антигенной специфичности является примерно одинаковым у здоровых людей и заметно меняется при развитии болезни. Изменения сывороточных уровней ААТ начинаются задолго до клинической манифестации, что позволяет использовать метод определения сывороточных уровней ААТ в диагностических и прогностических целях [13].

Принцип метода определения АТ – маркеров естественного аутоиммунитета в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), состоит в следующем: к антигенам различной специфичности, фиксированным в лунках планшета, добавляется сыворотка крови больного и контрольная сыворотка с известным содержанием АТ; часть АТ из сыворотки больного связывается с АГ, не связавшиеся АТ отмываются; затем добавляется специальный раствор, окрашивающий образовавшиеся комплексы АГ–АТ и по интенсивности окраски, оцениваемой фотометрически (оптической плотности растворов), рассчитывается содержание АТ в относительных единицах (рис. 1). Результаты в исследованных группах пациентов с дерматозами сравнивались с нормативными значениями показателей в группе здоровых лиц (n=135). Нормальные значения показателей располагались в диапазоне от +20 до -30 отн. ед.

Материал и методы

Проведено обследование 143 больных различными дерматозами: 36 – ангиитами (васкулитами) кожи, 32 – ограниченной склеродермией, 37 – красным плоским лишаем (КПЛ) и 38 – псориазом. Целью исследования была оценка эффективности одного из физических методов лечения – кислородно-озоновой терапии (озонотерапии). Наряду с оценкой клинического эффекта в качестве критерия эффективности терапии применялось определение динамики различных иммунологических показателей, в т.ч. сывороточных уровней некоторых ААТ. Определение уровня АТ-маркеров в сыворотке крови проводилось до начала лечения и через 3–5 дней после окончания озонотерапии методом ИФА. В работе использовались наборы для определения антител МИЦ «Иммункулус» (Москва).

При обследовании у пациентов определяли содержание:

  1. ААТ, отражающих наличие признаков системного воспалительного процесса (ААТ к двуспиральной, нативной ДНК; ААТ к β-2-гликопротеину; ААТ к β-2-гликопротеин-связывающим АТ («антитела к антителам»); ААТ к Fc-фрагменту молекул иммуноглобулинов (Fc-Ig) – т.н. ревматоидный фактор (РФ); ААТ к интерферону-γ (АТ к ИФН) и к его рецепторам (АТ к р-рам ИФН);
  2. ААТ, определяющих состояние соединительной ткани (ААТ к коллагену; ААТ к фибриллярному белку миозину);
  3. ААТ, характеризующих наличие сосудистых изменений:
    • ААТ к цитоплазматическому антигену ANCA, экспрессируемому эндотелием малых сосудов при воспалительных изменениях в их стенках, т.е. при васкулитах различного генеза;
    • ААТ к ряду белков мембран тромбоцитов (АТ к антигенам TrM-001-15, TrM-008-10, TrM-015-12) – повышение их уровней указывает на наличие ангио- и тромбоцитопатии различного генеза, в т.ч. аутоиммунного, а также является признаком начинающегося васкулита;
    • ААТ к эндотелиальному ферменту NO-синтаза (АТ к NOs) – белку, участвующему в продукции оксида азота (NO) из L-аргинина и регуляции сосудистого тонуса; рост сывороточного содержания ААТ к NOs типичен для нарушений регуляции сосудистого тонуса.

Результаты исследования

Проведенное исследование параметров естественного аутоиммунитета выявило у большинства (69,2%) обследованных больных различными дерматозами иммунологические проявления активного воспалительного процесса, выразившиеся в существенном повышении сывороточных уровней ААТ.

У пациентов с ангиитами кожи были выявлены ожидаемые признаки аутоиммунного воспаления сосудов (табл. 1).

У больных ограниченной склеродермией также были зафиксированы изменения со стороны сосудистых показателей. Однако они были разнонаправленными по сравнению с таковыми у больных ангиитами, а именно: большинство «сосудистых» иммунных показателей у больных склеродермией находились в диапазоне нижней границы нормальных значений, т.е. демонстрировали признаки скорее не активного аутоиммунного воспаления сосудистой стенки, а иммуносупрессии (рис. 2). Выявленные изменения со стороны сосудистой системы у больных ангиитами и склеродермией были ожидаемы и закономерны с учетом современных представлений о патогенезе этих дерматозов.

Однако достаточно неожиданной находкой оказалось выявление стойких признаков выраженного аутоиммунного воспаления сосудов малого калибра и тромбопатии у пациентов с КПЛ (табл. 2, рис. 3).

Аналогичные изменения были зафиксированы у пациентов с псориазом (рис. 4), например, уровень ААТ к NO-синтазе изначально составлял 26,4±15,9 отн. ед. по группе, после лечения – 17,2±13,2 (Δ ↓9; p<0,05).

После курса комплексного лечения, включившего кислородно-озоновую терапию, обладавшую выраженным ангиотропным действием и способностью повышать эффективность микроциркуляции [6, 14], у больных ангиитами кожи и ограниченной склеродермией была отмечена нормализация большинства разнонаправленно измененных иммунных показателей (табл. 1, рис. 2), отражающих сосудистые изменения. Исходно повышенные иммунные показатели достоверно снижались или демонстрировали тенденцию к снижению, при этом исходно нормальные показатели после лечения не претерпели существенных изменений.

Однако у обследованных больных КПЛ и псориазом выявленные в процессе исследования стойкие признаки ангио- и тромбопатии сохранялись и после курса кислородно-озоновой терапии (рис. 3, 4).

Обсуждение

Выявленные у пациентов с КПЛ и псориазом изменения сывороточных уровней ААТ, в т.ч. ААТ, характеризующих сосудистые изменения, вероятно, оказались следствием ухудшения клиренса соответствующих органов от продуктов естественного катаболизма. Стойкие признаки ангио- и тромбопатии сохранялись у этих больных и после курса кислородно-озоновой терапии. Кислородно-озоновая терапия у пациентов с КПЛ и псориазом не оказала заметного влияния на сывороточные уровни «сосудистых» аутоантител (ААТ к NO-синтазе, ААТ к антигенам эндотелия сосудов и ААТ к белкам мембран тромбоцитов), что указывает на неполную компенсацию признаков аутоиммунной ангио- и тромбоцитопатии и на целесообразность включения в комплексное лечение данных дерматозов ангиотропных препаратов, в т.ч. дезагрегантов и антикоагулянтов. Традиционные взгляды на значимые факторы в патогенезе КПЛ и псориаза, признавая наличие микроциркуляторных расстройств кожи, тем не менее не придают им достаточного значения. Поэтому применяемые наиболее часто в повседневной клинической практике схемы лечения этих дерматозов, состоящие из иммуносупрессивных и противовоспалительных средств системного и местного применения, как правило, не содержат сосудистых препаратов [15, 16]. Не в последнюю очередь это связано с опасностью «перегрузить» системное медикаментозное лечение дерматозов и спровоцировать вследствие полипрагмазии развитие аллергических реакций и обострения кожного процесса. Однако микроциркуляторные расстройства кожи у ряда больных, особенно с длительно протекающим кожным заболеванием, могут носить достаточно выраженный характер, что, безусловно, будет ослаблять лечебное действие медикаментозных средств, особенно наружного применения, и потребует включения в комплексное лечение соответствующих сосудистых препаратов.

С учетом полученных результатов исследования при выявлении соответствующих нарушений в комплексное лечение больных КПЛ и псориазом целесообразно рекомендовать включение ангиопротекторов – лекарственных средств, укрепляющих стенки сосудов и повышающих их эластичность (витамины С, Р, Е), и венотоников, содержащих диосмин и/или гесперидин, троксерутин и биофлавоноиды рутозид, эскулин и дигидроэргокристин. Большинство сосудоукрепляющих препаратов с венотоническим эффектом, повышающих напряжение стенок венозных сосудов путем сокращения мышечных элементов, содержащихся в средней оболочке сосуда, обладает также противовоспалительным, капилляропротективным и противоотечным действиями, т.е. способностью снижать проницаемость капиллярных стенок, препятствуя таким образом проникновению плазмы крови в окружающие ткани и образованию отеков, что дополнительно будет способствовать получению положительного терапевтического результата.

В тех же целях в ряде случаев могут быть использованы препараты растительного происхождения, содержащие эсцин или экстракт конского каштана, тиамин, экстракт донника или экстракт красных виноградных листьев [19, 20].

Ценность метода контроля сывороточных уровней ААТ заключается в его чувствительности, обеспечивающей возможность ранней диагностики различной органной, в т.ч. сосудистой, патологии, а также возможность объективного динамического контроля эффективности проводимого лечения. В случае если выявленные у некоторых больных КПЛ и псориазом с помощью данного метода изменения значительно отличаются от нормальных значений и носят стабильный характер, т.е. не корректируются «мягкими» (наружными или физиотерапевтическими) методами сосудистой коррекции, данным пациентам следует рекомендовать более целенаправленную и углубленную диагностику состояния сосудов микроциркуляторного русла кожи и эффективности их функционирования с применением ультразвуковых и лазерных допплеровских методов исследования. Состояние микроциркуляции также может быть изучено на системном и локальном уровнях, например с помощью микроскопии бульбарной конъюнктивы и капилляроскопии ногтевого ложа, после чего будет определено преобладание того или иного вида микроциркуляторных изменений (системного или периферического) и назначено соответствующее лечение. В случае обнаружения при углубленном исследовании сосудов таких изменений, как микроаневризмы, микротромбозы, образование «монетных столбиков», сладж-синдром, целесообразно рассмотреть возможность включения в комплексное лечение также антиагрегантов – препаратов, препятствующих тромбообразованию и адгезии клеточных элементов крови на интиме микрососудов [21]. С этой целью можно рекомендовать прием малых доз препаратов ацетилсалициловой кислоты, получивший широкое распространение в амбулаторной практике при различных ангиопатиях и с профилактическими целями. Для соматически сохранных пациентов с дерматозами, у которых выявлена патология только микрососудов кожи, может оказаться полезным препарат пентоксифиллин, в котором антиагрегационный эффект сочетается со спазмолитическим, но при этом не влияет на частоту сердечных сокращений. Весьма полезным для коррекции и профилактики нарушений микроциркуляции любого типа может оказаться применение в составе комплексного лечения препарата Курантил на основе антиагреганта и вазодилататора дипиридамола. Преимуществом данного препарата является хорошая переносимость, отсутствие в списке противопоказаний беременности и грудного вскармливания, а также сопутствующий иммуномодулирующий эффект за счет стимуляции выработки интерферона.

Выводы

Выявленные изменения уровней специфических ААТ к сосудистым аутоантигенам у больных КПЛ и псориазом, устойчивые к проводимой ангиотропной физиотерапии, очевидно, отражают наличие стойких признаков патологии сосудов и тромбопатии. Следовательно, учитывая выявленные признаки аутоиммунного поражения сосудов, включение в комплексное лечение данных дерматозов медикаментозных препаратов, обладающих ангиопротекторным, антиагрегантным и вазодилатирующим действиями, имеет существенное значение для достижения терапевтического эффекта.

Изменение показателей аутоиммунитета является одним из наиболее тонких стигматов раннего поражения органов и систем. Динамика сывороточных уровней ААТ к тканевым аутоантигенам может служить маркером патологии сосудов кожи у больных различными дерматозами и может быть использована для определения ранних изменений сосудистого русла при формировании комплексного персонализированного лечения, а также служить показателем его эффективности.

Дальнейшими направлениями развития темы сосудистых и микроциркуляторных нарушений у больных хроническими воспалительными дерматозами могут быть разработка диагностических методов, определяющих вид и степень тяжести сосудистой патологии, а также определение оптимальных терапевтических комбинаций для ее коррекции.


About the Autors


Corresponding author: I.V. Kosheleva – MD, Professor at the Department of Dermatology and Cosmetology FSBEI FPE RMAPE of RMH, Moscow; e-mail: koshelevaiv@rmapo.ru


Similar Articles


Бионика Медиа