SUSTAGUARD ARTRO - NEW PREPARATION OF GLUCOSAMINE SULFATE FOR THE TREATMENT OF OSTEOARTHROSIS


V.V. Badokin

FSBEI FPE “Russian Medical Academy of Postgraduate Education” of RMH, Moscow
Effective therapy of osteoarthrosis (OA) is a difficult task due to the chronic and steadily progressing course, sometimes without any apparent predisposing factors. However, we should strive to do everything possible to prevent the serious structural changes in joint tissues. Glucosamine sulfate has reliable symptom-modifying properties, helping to reduce the intensity of pain and stiffness, and improve the functional activity of the target joints. This drug has the potential pathogenetic structure-modifying (basic) action aimed at reducing the rate of cartilage degeneration. Pharmaceutical activity of glucosamine sulphate allows its successful use in the treatment of OA, primarily the knee OA.

Остеоартроз (ОА) лидирует по своей распространенности среди других ревматических болезней, имеет тенденцию к нарастанию, что во многом связано с увеличением продолжительности жизни населения, и представляет серьезную медико-социальную проблему. По данным журнала «The Lancet» от декабря 2013 г., число пациентов с ОА коленных суставов в мире достигает 250 млн, в то время как все другие болезни опорно-двигательного аппарата составляют 560 млн [1]. ОА рассматривается как хроническое прогрессирующее заболевание синовиальных суставов с поражением прежде всего гиалинового хряща и субхондральной кости в результате сложного комплекса дегенеративных и репаративных процессов, в основе которых лежат биомеханические, биохимические и/или генетические факторы (В.В. Бадокин). Хотя при этом гетерогенном заболевании вовлекаются все ткани сустава, но наибольшее значение имеют патологические изменения в гиалиновом хряще – основном плацдарме патологических изменений.

Основным проявлением ОА является дегенерация суставного (гиалинового) хряща с уменьшением его объема. В патологический процесс при этом заболевании вовлекаются и другие ткани сустава. Нередко наблюдаются рецидивирующий синовит с припухлостью сустава, повышением локальной температуры и воспалительным ритмом боли, хотя возможна и стертая клиническая картина, а также тендиниты, тендовагиниты и энтезиты, проявляющиеся, например, синдромом «гусиной лапки».

Большое значение имеет костное ремоделирование, сопровождающееся формированием остеофитов и склерозом субхондральной кости. Кроме того, при ОА имеют место периартикулярная мышечная атрофия, дегенерация менисков, фиброз капсулы сустава и изменения в нейросенсорной сфере.

Эффективная терапия данного заболевания представляет трудную задачу, что обусловлено хроническим и неуклонно прогрессирующим его течением, подчас без каких-либо видимых предрасполагающих факторов. Но все же следует стремиться делать все возможное, чтобы предупредить серьезные структурные изменения в тканях сустава. Выполнение такой задачи требует проведения комплексной и длительной, практически постоянной терапии с включением немедикаментозных, медикаментозных и хирургических методов, воздействующих на главные звенья развития и прогрессирования данного заболевания.

Основными доменами, влияющими на выбор рациональной терапии ОА, являются выраженность воспаления и его локализация в тканях сустава, его фенотип, наличие коморбидных заболеваний. При определении спектра лечебных мероприятий следует также учитывать степень нарушения функции суставов, выраженность структурных изменений, интенсивность боли в пораженном суставе и конкретные причины ее возникновения.

Индивидуализированная терапия ОА во многом обусловлена его фенотипом или его гетерогенностью. Выделяют следующие фенотипы заболевания по:

  • патогенезу: первичный (идиопатический) и вторичный ОА;
  • локализации (гонартроз, коксартроз, остеоартроз суставов кистей, полиостеоартроз);
  • характеру прогрессирования;
  • основной причине (или причинам) болевого синдрома;
  • наличию, выраженности и локализации воспаления (синовит, периартрит);
  • коморбидности;
  • наличию и выраженности функциональной недостаточности и определению ее ведущей причины.

Фармакотерапия ОА включает как симптом-модифицирующие препараты быстрого действия, так и симптом-модифицирующие препараты замедленного действия. К первым относятся в основном парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и глюкокортикоиды для внутрисуставного или периартикулярного введения. Эти препараты направлены на уменьшение интенсивности боли, разрешение скованности и улучшение функционального состояния суставов. В то же время они не только не снижают темпы прогрессирования ОА, но нередко приводят к нарастанию структурных изменений. Это относится в первую очередь к НПВС и глюкокортикоидам [2]. Кроме того, их применение ограничено большим спектром побочных эффектов, что имеет особое значение для больных пожилого возраста с наличием коморбидной патологии, что и предусмотрено рекомендациями ESCEO (Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis) [3].

Симптом-модифицирующие препараты замедленного действия (SYSADOA – Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis) воздействуют на метаболизм хрящевой ткани, восстанавливая баланс между нагрузкой и репаративными возможностями хондроцитов. Среди них первостепенное значение принадлежит глюкозамину сульфат (ГС), который является естественным компонентом хрящевого межклеточного матрикса и играет роль «строительного блока» глюкозаминогликанов и гликопротеинов межклеточной субстанции суставного хряща [4]. Он наиболее изучен среди препаратов этой группы, имеет наиболее солидную доказательную базу терапевтической активности, и его относят к противоартрозному (хондроактивному, хондромодулирующему) средству [5–8].

ГС характеризуется многоплановой биологической активностью [4, 9–11]. Прежде всего он стимулирует синтез хондроцитами протеогликанов и гиалуроновой кислоты, т.е. основных составляющих экстрацеллюлярного матрикса гиалинового хряща. Под его воздействием происходит торможение деградации хряща за счет ингибиции металлопротеиназ, а также провоспалительных цитокинов, а его противовоспалительная активность во многом обусловлена ингибицией ядерного фактора кВ (NF-kB). Большое значение имеет наличие сульфатов в молекуле глюкозамина, что способствует синтезу гликозамингликанов, а также удержанию в матриксе хряща воды, что улучшает механическую функцию хряща.

Биологическая активность ГС

ГС обладает следующими свойствами:

  • Стимулирует синтез хондроцитами полноценных протеогликанов и гиалуроновой кислоты.
  • Подавляет активность энзимов (коллагеназы, аггреканазы, фосфолипазы А2 и др.), вызывающих деградацию хряща.
  • Препятствует образованию супероксидных радикалов и подавляет активность лизосомальных энзимов.
  • Ингибирует металлопротеиназы (МП)-3, МП-2, MМП-9.
  • Ингибирует интерлейкин-1.
  • Ингибирует простагландин Е2.
  • Подавляет синтез оксида азота.
  • Ингибирует NF-kB.
  • Инициирует процесс фиксации серы в синтезе хондроитинсерной кислоты.
  • Препятствует повреждающему воздействию глюкокортикоидов на хондроциты и нарушению синтеза гликозоаминогликанов, индуцированному НПВС.
  • Сульфат, содержащийся в молекуле этого соединения, способствует синтезу гликозаминогликанов, а сульфидные эфиры боковых цепей в составе протеогликанов поддерживают эластичность хряща и способствуют удержанию воды матриксом хряща.

При приеме внутрь или при парентеральном введении хондроитина сульфат накапливается в суставном хряще [12, 13]. Его характеризует быстрое всасывание из желудочно-кишечного тракта, а абсолютная биодоступность после первого прохождения через печень составляет 26%.

Клиническая активность ГС характеризуются более медленным развитием симптом-модифицирующего действия по сравнению с НПВС [14], но в отличие от последних оно продолжается и после прекращения его приема на протяжении 4–8 и более недель, что обеспечивается его противовоспалительными и анальгетическими свойствами. Но самое главное: он обладает потенциальными структурно-модифицирующими (хондропротективными) свойствами [6, 7]. Следовательно, он не только активно воздействует на основные клинические проявления этого заболевания, подавляя боль и улучшая функцию пораженных суставов, но и замедляет темпы прогрессирования ОА, нормализует или стабилизирует структурные изменения в гиалиновом хряще, предупреждает изменения в непораженном суставе [15]. Кроме того, ГС увеличивает резистентность хондроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов и негативному воздействию НПВС.

В систематическом Кокрановском обзоре, посвященном изучению эффективности и переносимости ГС, дана высокая оценка его симптоматического действия [16]. Его эффективность достоверно выше по сравнению с плацебо в плане уменьшения интенсивности болей в суставах, улучшения индекса Лекена, а также процента больных, ответивших на проводимую терапию. Сравнительное краткосрочное лечение глюкозамином и ибупрофеном 200 пациентов с ОА коленных суставов на протяжении 4 недель показало одинаковое восстановление функции сустава, но при этом лучшая переносимость наблюдалась у глюкозамина [17]. Длительная терапия (в течение 3 лет) гонартроза этим препаратом достоверно в большей степени уменьшала боль и улучшала функцию сустава по сравнению с плацебо [18].

Структурно-модифицирующий эффект этого препарата доказан в долгосрочных клинических исследованиях [18–20]. В первом из этих исследований 212 больных были рандомизированы в 2 группы, которые регулярно в течение 3 лет принимали ГС или плацебо. Ширина суставной щели увеличилась к концу исследования на 0,12 мм в основной группе, принимавших ГС, и уменьшилась на 0,24 мм в группе плацебо (рисунок). Эти данные свидетельствуют о способности ГС активно воздействовать на темпы прогрессирования ОА. Позже аналогичные результаты были получены K. Pavelka и соавт. [19].

Структурно-модифицирующее (базисное) действие этого препарата наглядно демонстрируют результаты исследования O. Bruyere и соавт. [20]. Авторы провели анализ частоты эндопротезирования коленного сустава у пациентов, длительно леченных ГС по 1500 мг внутрь 1 раз в сутки на протяжении от 12 месяцев до 3 лет. Эти пациенты ранее входили в два рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследования [18, 19]. Результаты данной работы показали более низкую частоту протезирования коленного сустава в течение 5 лет последующего периода наблюдения у тех пациентов, которые ранее лечились исследуемым препаратом, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо (см. таблицу). В частности, у пациентов, ранее принимавшие ГС, наблюдалось снижение риска полного протезирования коленного сустава на 57%.

ГС обладает хорошим профилем переносимости и высокой безопасностью. Во всех протоколах исследований и мета-анализах не было клинически значимых различий в наличии и выраженности побочных эффектов по сравнению с плацебо. В то же время в сравнительных исследованиях было показано превалирование побочных эффектов при приеме НПВС по сравнению с симптом-модифицирующими препаратами замедленного действия [14]. Отмена лечения из-за непереносимости глюкозамина встречалась в единичных случаях. Не наблюдалось значимых изменений среднего артериального давления после 6 месяцев терапии ГС, включая и лиц с ранее имевшей место артериальной гипертензией, как и уровня липидов [21]. Кардиоваскулярные события встречаются у больных пожилого возраста, но не чаще, чем у лиц, получающих плацебо. По данным проспективного когортного исследования VITAL в США (77 718 лиц обоих полов в возрасте старше 50 лет), прием глюкозамина оказался ассоциирован со значимым снижением общей смертности на 18% и значимым снижением смерти по причине злокачественных новообразований на 13% [22]. ГС не увеличивает резистентность к инсулину, а уровень глюкозы крови не нарастает в течение 3,5 года лечения этим препаратом [21].

Не меньшее значение имеет экономическая составляющая терапии глюкозамином. Показано, что применение этого препарата больными ОА коленного сустава в течение 6 месяцев является экономически эффективной терапией по сравнению с парацетамолом и плацебо по показателю коэффициента эффективности дополнительных затрат (ICER – incremental cost-effectiveness ratio) [23].

Помимо оригинального ГС компании Rottapharm есть и другие производители этого лекарственного препарата, в частности компания Биоиберика, которая является европейской биотехнологической компанией, специализирующейся на исследовании, разработке и производстве биомолекул высокого качества и являющейся поставщиком субстанций хондроитина сульфата и ГС на фармацевтический рынок Российской Федерации. Эта компания – также самостоятельный производитель готовых лекарственных средств и препаратов на основе ГС и хондроитина сульфата, зарегистрированных и продающихся в различных странах мира. В Российской Федерации из субстанции Биоиберика производится торговая марка Сустагард Артро компанией «ФармФирма» Сотекс.

Биоиберика индуцировала исследование по определению сходства в химической структуре двух соединений глюкозамина (компании Poттафарм и компании Биоиберика) и, следовательно, доказательства их эквивалентности. Как известно, ГС имеет кристаллическую структуру, поэтому следовало доказать идентичность такой структуры у двух различных соединений. Для анализа был использован метод дифракции рентгеновских лучей в кристаллах глюкозамина, проведенный в отделе ренгенодифракции университета Барселоны. Результаты показали, что оба образца глюкозамина имеют очень схожие профили дифракции с одинаковым рисунком пиков Брэгга и те же основные кристаллические фазы, что свидетельствовало об отсутствии существенных различий в кристаллической структуре двух анализируемых образцов глюкозамина. Кроме того, проведено сравнение растворимости двух исследуемых глюкозаминов. Результаты не выявили существенных различий в этих показателях, поэтому они могут считаться эквивалентными, что исключает необходимость клинического исследования биоэквивалентности. С учетом вышеизложенного можно сделать вывод о том, что глюкозамин производства Биоиберика идентичен глюкозамину Rottapharm.

Согласно Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Сустагард Артро, он оказывает анаболическое, антикатаболическое, хондропротективное, противовоспалительное и анальгезирующее действия и стимулирует регенерацию хрящевой ткани [24]. Активным компонентом препарата является ГС – соль натурального аминомоносахаридного глюкозамина, который физиологически содержится в организме. При его применении уменьшение клинических симптомов проявляется обычно через 2 недели от начала лечения с сохранением клинического улучшения в течение 8 недель после отмены препарата.

Регистрационное рандомизированное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности препарата Сустагард® Артро (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия) для пациентов с ОА коленного сустава в параллельных группах было проведено в соответствии с протоколом клинического исследования №KI/0113-1, с требованиями российского законодательства и международными правилами проведения клинических исследований (ICH GCP – International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice). Эффективность оценивали по изменению интенсивности болевого синдрома, оцениваемого по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и опроснику Мак-Гилла, по восстановлению функциональности суставов по шкале WOMAC (Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index) и по кумулятивной дозе дополнительного анальгетика – мелоксикама. Средние значения по ВАШ, опроснику Мак-Гилла и шкале WOMAC к завершению лечения оказались статистически достоверно ниже в группе, применявшей исследуемый препарат Сустагард® Артро, по сравнению с плацебо. Средняя кумулятивная доза мелоксикама в группе, применявшей исследуемый препарат Сустагард® Артро, оказалась выше, чем в группе, применявшей плацебо, однако при проведении анализа с использованием критерия Манна–Уитни, между группами значимых различий по данному показателю установлено не было. Анализ безопасности также показал хорошие результаты. В результате межгруппового сравнения клинически значимых отклонений лабораторных показателей крови и мочи после проведенного лечения выявлено не было. Препарат обладал схожим с плацебо профилем безопасности и переносимости. Однако в крайне редких случаях возможны побочные эффекты из-за входящего в состав Сустагарда Артро лидокаина, которые могут проявляться тошнотой, рвотой, онемением языка, сонливостью, головной болью, тремором, нарушением сердечной проводимости, аллергическими реакциями.

Оценка эффективности препарата Сустагард Артро была проведена у 52 пациентов с ОА поликлинического профиля [25]. Пациенты первой (основной) группы помимо НПВС и физиотерапии получали парентерально препарат Сустагард Артро по 400 мг через день в течение 4–6 недель. Пациенты второй (контрольной) группы были рандомизированы по полу, возрасту, длительности заболевания и им проводилось лечение только НПВС и физиотерапией. Для оценки результатов лечения использовали функциональный тест «Встань и иди» (Up аnd GO), с помощью которого определялась подвижность и устойчивость в суставах и риск падений, изучали в динамике выраженность боли в суставах в баллах, длительность утренней скованности в баллах, функциональный индекс Лекена и динамику суточной потребности в НПВС.

В ходе терапии отмечалась тенденция положительных статистически значимых сдвигов объективных и субъективных симптомов в основной группе на фоне терапии Сустогард Артро. Уже к 16–18-му дню лечения наблюдалось уменьшение времени при проведении теста «Встань и иди» с 7,24±0,35 до 5,82±0,19, уменьшилась отечность и дефигурация суставов на 0,92 балла (р<0,05), болезненность при пальпации на 0,86 балла, увеличился объем движений в суставах на 1,24 балла (р<0,05). Такая тенденция отмечена и в последующие сроки наблюдения (р<0,001). Сравнительный анализ результатов применения индекса Лекена для оценки функциональных возможностей коленных суставов показал у пациентов первой группы значительную и достоверную положительную динамику этого показателя. Так, уже на 16–18-й день лечения боли по ночам уменьшились на 0,62 балла, время утренней тугоподвижности – на 0,42, боли при ходьбе – на 0,4 балла. Лечение Сустагардом Артро позволило уменьшить суточную потребность в НПВС у 50% пациентов уже с 16–18-го дня наблюдения.

У пациентов, пролеченных только традиционно (вторая группа), наблюдалось значимое снижение только показателя боли по ночам на 0,31 балла, в то время как другие изучаемые показали не достигли достоверной положительной динамики.

Таким образом, Сустагард Артро является ГС, который по своей биодоступности, клинической эффективности и переносимости идентичен оригинальному ГС компании Rottapharm. Он обладает достоверными симптом-модифицирующими свойствами, способствуя уменьшению интенсивности боли, ригидности и улучшению функциональной активности целевых суставов. Этот препарат обладает потенциальным патогенетическим структурно-модифицирующим (базисным) действием, направленным на уменьшение темпов дегенерации хряща, хотя для доказательства этого положения необходимо проведение длительных рандомизированных исследований. Фармацевтическая активность Сустагарда Артро позволяет с успехом применять его в терапии ОА, прежде всего коленных суставов.


About the Autors


Corresponding author: V.V. Badokin – MD, Prof., Head of the Department of Rheumatology FSBEI FPE RMAPE of RMH, Moscow; tel. 8 (499) 615-93-95


Similar Articles


Бионика Медиа