THE ROLE OF MACROLIDES IN THE TREATMENT OF ACUTE BRONCHITIS AND COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA IN CHILDREN


I.A. Dronov (1,2), M.D. Shakhnazarova (2)

(1) University Children's Clinical Hospital of the SBEI HPE "First MSMU n.a. I.m. Sechenov" of RMPH, Moscow; (2) Department of Children's Diseases of the SBEI HPE "First MSMU n.a. I.m. Sechenov" of RMPH, Moscow
Acute respiratory infections occupy a leading place in pediatric practice and are the most frequent reason for antibiotic therapy. Acute bronchitis - a very common disease in children, and usually has viral etiology. The use of antibiotics is indicated in mycoplasma disease etiology and in some other situations. Macrolides are main drugs for antibacterial therapy. Community-acquired pneumonia is caused by various bacteria in most cases. Atypical bacteria - Mycoplasma pneumoniae and Chlamydophila pneumonia – have an important place in the etiology of this disease. Macrolides are the drugs of choice in mycoplasma and chlamydia pneumonia. Macrolides are also used in patients with allergy to β-lactam antibiotics. Sixteen-membered macrolides (natural midecamycin and semi-synthetic midecamycin acetate) have shown efficacy and safety in the treatment of lower respiratory tract infections in children.

Введение

Острые респираторные инфекции (ОРИ) играют огромную роль в педиатрической практике: на их долю приходится более 50% от всех острых заболеваний у детей, а в период эпидемического подъема заболеваемости этот показатель может достигать 90%. Важное место среди ОРИ у детей занимают инфекции нижних дыхательных путей – острый бронхит и пневмония [1].

Необходимо отметить, что ОРИ являются самым частым поводом для применения антибиотиков у детей: более 80% случаев применения антибактериальной терапии (АБТ) в педиатрической практике приходятся на инфекции верхних и нижних дыхательных путей, а также ЛОР-органов. Однако нередко антибиотики необоснованно назначаются при ОРИ вирусной этиологии. Назначение АБТ при вирусных инфекциях неэффективно и опасно, поскольку применение антибиотиков в этом случае не оказывает положительного влияния на течение заболевания, не предотвращает развития бактериальных осложнений, способствует формированию устойчивости бактериальных возбудителей к антибиотикам, повышает частоту побочных эффектов лекарств, необоснованно увеличивает стоимость лечения [2].

В настоящее время глобальную угрозу для людей во всем мире представляет рост лекарственной устойчивости возбудителей инфекций (прежде всего резистентность бактерий к антибиотикам). По данным Всемирной организации здравоохранения, на сегодняшний день устойчивость к антимикробным препаратам снижает эффективность противоинфекционной терапии, повышает расходы на здравоохранение, увеличивает риск неблагоприятных исходов лечения и в целом ставит под угрозу достижения медицинской науки в области лечения и профилактики инфекционных заболеваний. Ключевой причиной роста устойчивости является ненадлежащее применение антимикробных препаратов [3].

В связи с этим крайне важным является рациональное применение антибиотиков при ОРИ у детей, которое включает:

  • применение АБТ только при выявлении и высоком риске бактериальных инфекций;
  • оптимальный выбор препарата с учетом данных о резистентности возбудителей;
  • оптимальный режим применения терапии (путь введения, суточная
  • и разовая дозы, длительность курса).

Принципы антибактериальной терапии при остром бронхите у детей

Острый бронхит (ОБ) – острое воспаление слизистой оболочки бронхов, вызываемое в большинстве случаев различными инфекционными факторами [4]. В подавляющем большинстве случаев (около 90%) ОБ вызывается различными вирусами (аденовирус, вирусы гриппа и парагриппа, респираторно­синцитиальный вирус, риновирус, бокавирус человека, вирус Коксаки, вирус простого герпеса и др.). При этом бронхит обычно сочетается с другими проявлениями острой респираторной вирусной инфекции [1, 5–6]. Только примерно в 10% случаев ОБ вызывают бактерии, прежде всего Mycoplasma spp., а также Chlamydophila pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Heamophylus influenzae и др. Обычно бронхит бактериальной этиологии развивается у детей с фоновыми заболеваниями или под влиянием неблагоприятных факторов, прежде всего воздействием табачного дыма [5]. В то же время бронхит, вызванный Mycoplasma pneumoniae, нередко (до 15% случаев в осенний период) наблюдается у детей, особенно старше 5 лет, и без воздействия неблагоприятных факторов. Для бронхита микоплазменной этиологии характерен ряд особенностей, которые помогают поставить верный диагноз: фебрильная лихорадка в сочетании с незначительным нарушением самочувствия, при аускультации определяются обильные сухие и асимметричные влажные хрипы в легких, может отмечаться умеренная бронхиальная обструкция, а также конъюнктивит [7].

ОБ – очень частое заболевание в педиатрической практике. В странах, где регистрируется заболеваемость, он входит в число пяти лидирующих состояний как причина обращения с ребенком к врачу. Показано, что в когорте детей из Германии эпизоды бронхита фиксировались у 28%, а у школьников Великобритании – у 20,7% человек за год. ОБ наблюдается у детей всех возрастов, но отмечается два «пика» заболеваемости – до 2 лет (нередко в этом возрасте бронхит протекает с явлениями бронхиальной обструкции) и у детей школьного возраста – с 9 до 15 лет [8]. В России реальные данные по эпидемиологии ОБ отсутствуют, поскольку во многих случаях пациентам выставляется диагноз ОРИ без уточнения локализации поражения.

ОБ в целом имеет благоприятный прогноз и в подавляющем большинстве случаев купируется даже без лечения. Однако необходимо учитывать, что у детей с хроническими заболеваниями дыхательных путей (бронхиальная астма, муковисцидоз, туберкулез легких и др.), сердечной недостаточностью, иммунодефицитами ОБ может способствовать прогрессированию основного процесса, в связи с чем требуется активное лечение. Также нужно отметить социальную значимость ОБ: с ним связано большое число случаев нетрудоспособности по уходу за детьми и пропусков школьных занятий по болезни [5].

Учитывая этиологию ОБ, в большинстве случаев применение АБТ при этом заболевании необоснованно.

Показания к назначению антибиотиков:

  • клинические признаки микоплазменной или хламидийной инфекции;
  • клинические признаки бактериальной инфекции (гнойная мокрота, температура тела ≥38,5°С), сохраняющиеся более 3 суток;
  • наличие состояний, предрасполагающих к развитию пневмонии (пороки и хронические заболевания легких, сердечная недостаточность, иммунодефицит или прием иммуносупрессивных препаратов и др.);
  • затяжное течение заболевания – сохранение симптомов (кашель с мокротой, лихорадка) более 10 дней [6–7, 9].

Выбор антибиотика при ОБ зависит от показаний к проведению АБТ. При бронхите, вызванном микоплазмами и хламидиями, в педиатрической практике рекомендуется использовать макролиды. В отношении данных возбудителей высокой активностью обладают также тетрациклины и фторхинолоны, которые имеют возрастные ограничения (до 8 и 18 лет соответственно) [9].

Принципы антибактериальной терапии при внебольничной пневмонии у детей

Пневмония – острое инфекционное заболевание различной этиологии (преимущественно бактериальной), характеризующееся очаговыми поражениями легких с внутриальвеолярной экссудацией, что проявляется интоксикацией, локальными физикальными изменениями со стороны легких и наличием инфильтративной тени на рентгенограмме органов грудной клетки. Внебольничной считается пневмония, которая развилась вне больницы или в первые 72 часа с момента госпитализации [10].

Необходимо отметить значительные возрастные особенности этиологии внебольничной пневмонии (ВП). В этиологической структуре заболевания у новорожденных детей преобладают β-гемолитический стрептококк груп-пы В (Streptococcus agalactiae), кишечная палочка и золотистый стафилококк. У детей 1–3 месяцев частыми возбудителями являются вирусы. Также в этом возрасте сохраняют значение возбудители ВП новорожденных детей, но возрастает роль пневмококка. Среди атипичных бактерий основную роль у детей первых месяцев жизни играет Chlamydia trachomatis, инфицирование которой происходит во время родов. У детей от 3 месяцев до 5 лет в большинстве случаевв ВП связана с пневмококком. Заболевания, вызванные атипичными бактериями, у детей данного возраста наблюдаются нечасто: доля M. pneumoniae составляет 9–22%, доля C. pneumoniae – 4–6%. В этиологии ВП у детей старше 5 лет возрастает роль атипичных бактерий (по данным различных исследований, 18–60% случаев приходится на M. pneumoniae и 1–30% на C. pneumoniae), при этом сохраняется высокая частота (35–40% случаев) пневмококковой инфекции [10, 11].

По данным Роспотребнадзора, в 2014 г. заболеваемость ВП составила 354,1 случая на 100 тыс. всего населения России. При этом у детей и подростков до 17 лет заболеваемость составила 678,7, а у детей до 15 лет – 762,3 на 100 тыс. [12]. Таким образом, заболеваемость ВП у детей и подростков существенно выше показателя для населения в целом.

АБТ оказывает решающее влияние на прогноз пневмонии, поэтому при достоверном диагнозе (т.е. в случае рентгенологического подтверждения) или у больного в тяжелом состоянии с вероятным диагнозом ее следует начать незамедлительно. Выбор антибиотика проводится индивидуально с учетом природной активности препаратов и возможной приобретенной резистентности к ним, тяжести и течения заболевания, наличия у пациента противопоказаний к использованию лекарственных средств. В реальной клинической практике, особенно в амбулаторных условиях, обычно проводится эмпирическая АБТ [10].

У пациентов детского возраста с ВП, которые не имеют показаний к госпитализации, и у госпитализированных детей со среднетяжелой ВП целесообразно использовать пероральные антибиотики. При тяжелой ВП антибиотик назначается парентерально или в виде ступенчатой терапии: парентеральное введение в течение 2–3 дней с последующим переходом на пероральный прием препарата. У детей с признаками пневмококковой пневмонии (лихорадка с ознобом; выраженная интоксикация; локальное ослабление или бронхиальное дыхания, крепитация или мелкопузырчатые влажные хрипы при аускультации; гомогенная тень с четкими границами на рентгенограмме; лейкоцитоз с нейтрофилезом в общем анализе крови) препаратами выбора является амоксициллин в дозе 45–50 мг/кг/сут или ампициллин парентерально. Пациентам с фоновыми заболеваниями и в случае предшествующей АБТ в последние 3 месяца рекомендуется назначать амоксициллин/клавуланат. Данный препарат в отношении пневмококка не имеет преимуществ перед амоксициллином, но в указанных случаях возрастает вероятность микст-инфекций. В регионах с высокой частотой резистентности S. pneumoniae к пенициллину, а также у пациентов с риском того, что заболевание вызвано резистентным штаммом (прежде всего при нахождении ребенка в детских учреждениях с круглосуточным пребыванием), рекомендуется использовать более высокие дозы амоксициллина – 80–90 мг/кг/сут [10, 11].

Детям с признаками ВП микоплазменной или хламидийной инфекции (сильный кашель; обильные влажные хрипы, обычно асимметричные при аускультации; бронхообструктивный синдром; негомогенная тень без четких границ на рентгенограмме; отсутствие изменений в общем анализе крови) целесообразно назначение макролидов. Также препараты данной группы должны использоваться пациентами с установленной аллергией на β-лактамы. В отсутствие положительной динамики в ответ на стартовую эмпирическую АБТ целесообразно добавить к β-лактамному антибиотику макролид [10]. Алгоритм выбора антибиотика для терапии ВП в амбулаторных условиях представлен на рисунке.

При ВП, вызванной типичными бактериями, продолжительность применения антибиотика составляет в среднем 7–10 дней, при ВП, вызванной атипичными бактериями, она должна быть больше – 10–14 дней [10].

Макролиды в терапии инфекций нижних дыхательных путей у детей

На сегодняшний момент в России зарегистрировано 7 макролидных антибиотиков, которые подразделяются на подгруппы в зависимости от химического строения (см. таблицу) [9].

Действие этих антибиотиков реализуется за счет нарушения синтеза белка на рибосомах бактерий. Макролиды оказывают преимущественно бактериостатическое действие [13]. Все макролидные антибиотики обладают высокой активностью в отношении атипичных бактерий, вызывающих ОБ и ВП, – M. pneumoniae, C. pneumoniae и C. trachomatis [9, 13]. Макролиды продемонстрировали высокую клиническую эффективность при инфекционных заболеваниях, вызванных указанными возбудителями [13].

В случаях, когда макролидный антибиотик назначается в качестве альтернативы у пациентов с аллергией на β-лактамы, необходимо учитывать, что резистентность пневмококка к 16-членным препаратам наблюдается реже, чем к 14- и 15-членным. Это обусловлено тем, что одним из механизмов резистентности стрептококков (в т.ч. пневмококков) к макролидам является активное выведение антибиотика из бактериальной клетки (эффлюкс). Указанный механизм проявляется в отношении 14- и 15-членных препаратов, в связи с чем 16-членные препараты могут сохранять активность в отношении пневмококков, резистентных к другим макролидам [13–14].

К 16-членным макролидам относятся природный антибиотик мидекамицин (микомицин) и его производный полусинтетический препарат – мидекамицина ацетат. Оба антибиотика обладают схожей антимикробной активностью, но второй препарат имеет улучшенную биодоступность, а также создает более высокие концентрации в крови и тканях. Мидекамицин используется в клинической практике более 35 лет. Спектр активности мидекамицина не имеет существенных отличий от большинства других макролидов. Так же как и другие препараты группы, мидекамицин обладает выраженным постантибиотическим эффектом, в т.ч. в отношении пневмококка и гемофильной палочки [13]. Следует отметить, что препарат оказывает иммуномодулирующее действие – он повышает активность Т-киллеров [15]. Эффективность мидекамицина и мидекамицина ацетата у детей с инфекциями нижних дыхательных путей ВП была продемонстрирована в ряде клинических исследований. Также установлено, что препарат хорошо переносится и редко вызывает побочные эффекты [15–16].


Literature


  1. Комплексный подход к лечению и профилактике острых респираторных инфекций у детей: практическое руководство для врачей / Под ред. Н.А. Геппе, А.Б. Малахова М., 2012. 47 с.
  2. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике. Практические рекомендации / Под ред. А.А. Баранова, Л.С. Страчунского. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2007;9(3):200–10.
  3. Устойчивость к противомикробным препаратам. Информационный бюллетень № 194, апрель 2015 г. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/ru
  4. Геппе Н.А., Розинова Н.Н., Волков И.К., Мизерницкий Ю.Л. Рабочая классификация основных клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. Российское респи-раторное общество. 2009. 18 с.
  5. Carolan P.L. Pediatric Bronchitis. URL: http://emedicine.medscape.com/article/1001332 - 2015.
  6. Fleming D.M., Elliot A.J. The management of acute bronchitis in children. Expert. Opin. Pharmacother. 2007;8(4):415–26.
  7. Таточенко В.К. Рациональная терапия ОРЗ. Лечащий врач. 2011;8:52–6.
  8. Weigl J.A., Puppe W., Belke O., Neusüss J., Bagci F., Schmitt H.J. The descriptive epidemiology of severe lower respiratory tract infections in children in Kiel, Germany. Klin. Padiatr. 2005;217(5):259–67.
  9. Справочник по антимикробной терапии Выпуск 3 / Под ред. Р.С. Козлова, А.В. Дехнича. Смоленск, 2013. 480 с.
  10. Внебольничная пневмония у детей. Клинические рекомендации. М., 2015. 64 с.
  11. Esposito S., Patria M.F., Tagliabue C., et al. CAP in children. European respiratory monograph 63: Community-acquired pneumonia. J. Chalmers, M. Pletz, S. Aliberti (eds). 2014. P. 130–39.
  12. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (форма 1). Январь–декабрь 2014 г. URL: http://www.rospotrebnadzor.ru.
  13. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск, 1998. 303 с.
  14. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск, 2007. 464 с.
  15. Agostoni C., Giovannini M., Fraschini F., et al. Comparison of miocamycin versus amoxycillin in lower respiratory tract infections in children. Clinical responce and effect on natural killer activity. J. Int. Med. Res. 1988;16:305–11.
  16. De Sario P.N., Bianco R., De Marco A., et al. Miocamycin in pediatrics. Results of multicenter study in Piedmont and Valle d’Aosta. Ann. Osp. Maria Vittoria Torino. 1986;29(7–12):317–28.


About the Autors


I.A. Dronov – PhD in Medical Sciences, Assistant Professor at the Department of Children's Diseases, Clinical Pharmacologist at the University Children's Clinical Hospital of the SBEI HPE "First MSMU n.a. I.m. Sechenov" of RMPH, Moscow; tel. 8 (499) 248-64-79; e-mail: dronow@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа