IVF/ICSI OUTCOMES IN WOMEN WITH OBESITY AND METABOLIC SYNDROME


N.M. Podzolkova, Yu.A. Koloda, M.B. Anshina, O.L. Glazkova

SBEI FPE "Russian Medical Academy of Postgraduate Education» of RMPH, Moscow
The article describes the results of the retrospective application of in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection in 31 female patients with a body mass index> 25 kg/m2 (38 stimulation cycles) compared to a control group of 20 patients with normal body weight. Indications for the use of assisted reproductive technology included tubal-peritoneal infertility due to obstruction or lack of uterine tubes or male infertility. The features of superovulation stimulation and clinical outcomes were accessed, as well as the frequency of ovarian hyperstimulation syndrome, depending on the presence of obesity, type of fat deposits, the presence of the metabolic syndrome and polycystic ovary syndrome.

Проблема ожирения приобрела глобальные масштабы в современном обществе. Бесплодный брак также относится к числу актуальных проблем современной медицинской науки и практики. Частота бесплодного брака в России составляет 15–17%, при том что показатель, равный 15%, считается критическим с демографической точки зрения. Бесплодие и патология беременности во многих случаях этиологически связаны с ожирением. Также при ожирении снижается эффективность различных видов терапии, направленных на восстановление фертильности.

Увеличение числа женщин с избыточной массой тела и ожирением приводит к тому, что все чаще индукцию суперовуляции в рамках программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) проводят на фоне имеющихся метаболических нарушений. Подходы к использованию вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в отношении пациенток с ожирением в разных странах неодинаковы. Например, в Новой Зеландии обязательным условием для применения ВРТ у пациенток с индексом массы тела (ИМТ)>32 кг/м2 является предварительное снижение массы тела [22]. В Великобритании в 2006 г. было проведено анкетирование всех зарегистрированных центров ЭКО на предмет тактики ведения пациенток с ожирением при использовании ВРТ, причем было выявлено, что единая и общепринятая тактика отсутствует [36]. Существуют исследования, в которых связи между ИМТ и эффективностью ЭКО не обнаружено. Так, по данным H. Lashen и соавт. (1999), исследовавших результаты ВРТ 333 пациенток, 76 из которых страдали ожирением, последнее не влияет на исходы ЭКО. Это согласуется с данными и некоторых других исследователей [28, 31].

Однако в литературе встречаются и работы, свидетельствующие о неблагоприятном влиянии ожирения на исходы ЭКО. J.X. Wang и соавт. (2000) оценили влияние массы тела на частоту наступления беременности в программах ВРТ (3586 пациенток с различной массой тела, 8822 цикла переносов эмбрионов – ПЭ). Вероятность наступления беременности за весь период лечения у пациенток с нормальной массой тела оказалась почти на 60% выше, чем у таковых с выраженным ожирением, а логистическая регрессия подтвердила, что масса тела остается независимым фактором, влияющим на частоту наступления беременности. По результатам многих других более поздних исследований [19, 24, 27] женщины с высокой степенью ожирения имеют меньшие шансы наступления беременности при использовании ВРТ, в т.ч. за счет большей частоты отмены циклов стимуляции из-за плохого ответа на стимуляцию и меньшей частоты оплодотворения [10, 33, 35]. J.X. Wang и соавт. (2000) предполагают, что причиной снижения частоты наступления беременности может являться нарушение рецепторной чувствительности эндометрия, в то время как S. Wattanakumtornkul и A. Styne-Gross на модели донорских ооцитов показали отсутствие неблагоприятного влияния ИМТ на толщину эндометрия. В любом случае дальнейшее изучение данного вопроса актуально, а накопление данных может иметь ценность для будущего мета-анализа.

Цель исследования: изучить особенности индукции суперовуляции у пациенток с ожирением, выявить варианты ожирения, неблагоприятные для успешной реализации программ ЭКО.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ лечения методами ВРТ 31 пациентки с ИМТ>25 кг/м2 (38 циклов стимуляции). Критерии включения: возраст 18–38 лет; бесплодие, являющееся показанием к выполнению ЭКО/ИКСИ (ICSI – Intra Cytoplasmic Sperm Injection); отсутствие противопоказаний к индукции суперовуляции и вынашиванию беременности. Группу сравнения составили 20 пациенток в возрасте 18–38 лет без эндокринных нарушений и с нормальной массой тела (ИМТ – 18,5–24,9 кг/м2), показанием к использованию ВРТ у которых стало трубно-перитонеальное бесплодие в результате непроходимости или отсутствия маточных труб или мужской фактор бесплодия. Возраст пациенток был сопоставимым в обеих группах (33,3±3,9 и 31,2±3,6 года соответственно; p=0,23). Средний ИМТ у пациенток с избыточной массой тела и ожирением составил 30,8±3,6 кг/м2, у женщин с нормальной массой тела – 20,7±1,6 кг/м2. Распределение пациенток основной группы в зависимости от ИМТ было следующим: ИМТ в интервале 25–29,9 кг/м2 был у 17 (54,8%), в интервале 30–34,9 кг/м2 – у 9 (29,1%), в интервале 35–39,9 кг/м2 – у 4 (12,9%), ИМТ более 40 кг/м2 – у 1 (3,2%) женщины. У 14 (45,1%) пациенток основной группы был диагностирован андроидный тип распределения жировой клетчатки (окружность талии/окружность бедер>0,85), у остальных жировая ткань распределялась по женскому типу; 92,9% пациенток с андроидным типом имели избыточную массу тела и ожирение I степени. У пациенток с ожирением II и III степеней преобладал феминный характер распределения жировой ткани.

У 3 (10%) пациенток была выявлена предгипертензия, у 4 (13%) больных имела место артериальная гипертензия 1-й степени (по JNC– Joint National Committee VII, 2003). Метаболический синдром (МС) был диагностирован у 9 (29,0%) пациенток основной группы.

Возраст наступления менархе у пациенток основной группы варьировался от 10 до 15 лет, составив в среднем 10,2±1,5 года, у пациенток контрольной группы – 12,2±1,6 года. У всех пациенток с нормальной массой тела менструальный цикл был регулярным и овуляторным. Среди пациенток с избыточной массой тела и ожирением регулярный и овуляторный менструальный цикл имел место в 16 (51,6%) случаях. Для этих женщин ожирение лишь сопутствовало бесплодию (трубно-перитонеальному или мужскому), гормональные нарушения отсутствовали. У остальных 15 (48,4%) пациенток наблюдалась олиго-/аменорея на фоне хронической ановуляции. Таким пациенткам был установлен эндокринный фактор бесплодия, и обращение в клинику ЭКО этих женщин было обусловлено неэффективностью ранее проведенной терапии или наличием сочетанных факторов бесплодия. Большинство из них отмечали прямую зависимость между нарастанием массы тела и нарушениями менструального цикла. У каждой 6-й (17,6%) пациентки в анамнезе встречалась гиперплазия эндометрия.

У 86,6 % женщин этой подгруппы были выявлены эхографические признаки поликистозных яичников, а в 75% случаев обнаружена гиперандрогения. ИМТ у таких пациенток был относительно невысоким, в среднем составив 30,5±4,7 кг/м2, при этом преобладал (73,3%) андроидный тип распределения жировой ткани. Из 9 случаев МС 8 были выявлены именно у пациенток этой подгруппы. Таким образом, у каждой 4-й (25,8%) женщины было выявлено сочетание МС и синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), соответственно, лишь 51,6% больных страдали «простым» ожирением, не ассоциированным с этими патологическими состояниями. У пациенток с СПКЯ преобладало первичное бесплодие (71,4%), в то время как у пациенток с сопутствующим ожирением первичное бесплодие встречалось лишь у 23,5%. В контрольной группе первичное бесплодие наблюдалось у 60,0% женщин. Роды в анамнезе были лишь у 3 пациенток основной группы и у 2 – контрольной. Частота самопроизвольных абортов у пациенток с избыточной массой тела и ожирением составила 9,7%, у пациенток с нормальной массой тела самопроизвольных прерываний беременности не было ни в одном из наблюдений, однако у 10% отмечена неразвивающаяся беременность. В основной группе частота неразвивающейся беременности оказалась несколько выше и составила 12,9% (у 1 пациентки с избыточной массой тела и у 3 – с ожирением I степени, по 2 пациентки в каждой подгруппе). Внематочная беременность в анамнезе встречалась у 4 (12,9%) пациенток основной группы и у 3 (15% женщин) контрольной группы. У 77,4% пациенток основной группы и 85% контрольной ЭКО или ЭКО/ИКСИ проводилось впервые.

У пациенток с избыточной массой тела и ожирением среднее число неудачных попыток ЭКО составило 2,4, у пациенток с нормальной массой тела – 1,0.

Индукция суперовуляции для всех пациенток осуществлена по стандартному длинному протоколу. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона начинали вводить в середине лютеиновой фазы цикла – через неделю после овуляции (как правило, на 21-й день цикла, предшествующего стимуляции). На 2–3-й день цикла начинали введение высокоочищенного человеческого менопаузального гонадотропина. Для завершения процессов созревания ооцитов при среднем диаметре двух лидирующих фолликулов ≥18 мм вводили 10 тыс. ЕД хорионического гонадотропина человека – ХГЧ. Пункцию фолликулов выполняли пункционной иглой под ультразвуковым контролем через 35–36 часов после введения ХГЧ. В зависимости от качества спермы партнера выполняли инсеминацию ооцитов in vitro или ИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида). Эмбрионы переносили в полость матки женщины на 3-й или 5-й день культивирования. Поддержка лютеиновой фазы цикла проведена с помощью интравагинального введения натурального микронизированного прогестерона по схеме 200 мг 3 раза в сутки начиная со следующего дня после пункции фолликулов. Через 12 дней после ПЭ определена концентрация ХГЧ в сыворотке крови, а на 21-й день после переноса проведено первое ультразвуковое исследование (УЗИ) для визуализации плодного яйца. Учтены как положительные только те случаи, когда при последующем УЗИ регистрировали сердцебиение плода. Влияние избыточной массы тела и ожирения на индукцию суперовуляции оценено по таким показателям, как суммарная доза гонадотропинов, продолжительность стимуляции, толщина эндометрия в день ПЭ, число полученных ооцитов, частота развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ).

Результаты исследования и обсуждение

Были проанализированы основные параметры индукции суперовуляции у пациенток обеих групп (табл. 1).

Продолжительность контролируемой индукции суперовуляции у пациенток основной группы оказалась статистически значимо выше, чем у пациенток контрольной группы, составив 12,9±2,17 и 11,3±1,7 дня соответственно (p=0,0321). Самая продолжительная стимуляция в группе с ожирением длилась 17 дней. Суммарная доза гонадотропинов, необходимая для одного цикла индукции суперовуляции, у пациенток основной группы также оказалась значимо выше (2840±794 МЕ) по сравнению с группой с нормальной массой тела (2239±440 МЕ; p=0,007). Среднее число полученных за пункцию ооцитов у пациенток с избыточной массой тела и ожирением оказалось ниже (13,8±8,7), чем у пациенток с нормальной массой тела (14,5±6,0), однако различия были статистически незначимыми (p=0,368). Значимых различий по толщине эндометрия в день ПЭ выявлено не было.

Для выявления возможных особенностей индукции суперовуляции все пациентки были подразделены на подгруппы в зависимости от степени, типа ожирения, наличия или отсутствия МС и СПКЯ (табл. 2–4).

При анализе особенностей индукции суперовуляции в зависимости от степени ожирения была выявлена прямая положительная корреляционная связь между ИМТ и суммарной дозой гонадотропинов (р=0,57, p=0,0003). Самая большая доза гонадотропинов (4550 МЕ) потребовалась пациентке с самым большим ИМТ (40 кг/м2). Значимых различий по продолжительности стимуляции в подгруппах с избыточной массой тела и ожирением различных степеней выявлено не было, однако с ростом ИМТ наблюдалась тенденция к увеличению числа дней стимуляции. Среднее число полученных ооцитов у пациенток с ожирением высокой степени оказалось ниже, чем у пациенток с избыточной массой тела. Толщина эндометрия в день ПЭ была одинаковой во всех подгруппах.

При анализе особенностей индукции суперовуляции в зависимости от типа ожирения оказалось, что у пациенток с феминным типом распределения жировой ткани отмечается тенденция к большей дозе гонадотропинов по сравнению с пациентками с андроидным типом ожирения, у которых в свою очередь имела место тенденция к получению большего числа ооцитов. Pазличий по продолжительности стимуляции и толщине эндометрия в день ПЭ выявлено не было (см. табл. 4).

Пациенткам с «простым» ожирением требовалась бо'льшая доза гонадотропинов (2977±710 МЕ), чем больным СПКЯ и МС (2655±889 МЕ и 2481±625 МЕ соответственно; p>0,05), но при этом достоверно получали меньшее число ооцитов (р=0,006). Различий по продолжительности стимуляции и толщине эндометрия в день ПЭ в подгруппах выявлено не было (см. табл. 4).

Частота наступления биохимической и клинической беременности у пациенток с нормальной массой тела составила 40,0%, у женщин с избыточной массой тела и ожирением – 31,6%, частота прогрессирующей беременности и родов живым плодом – 35 и 28,9% соответственно. Однако различия не являются статистически достоверными, т.к. группы не сопоставимы по причинам бесплодия. Был также проведен сравнительный анализ клинических исходов лечения в зависимости от степени и типа ожирения, отсутствия или наличия МС и СПКЯ, при этом были получены весьма интересные данные (табл. 5–7).

Самая высокая частота имплантации (30,8%) оказалась у пациенток с ожирением высокой степени (ИМТ≥35 кг/м2). У пациенток с андроидным типом распределения жировой ткани частота имплантации оказалась значительно ниже (17,6%), чем у пациенток с феминным ожирением (28,0%). Чрезвычайно низкой была частота имплантации у пациенток с МС (11,1%) и СПКЯ (16,2%), у пациенток с «простым» ожирением этот показатель оказался значительно выше (26,0%).

Частота наступления клинической беременности (в расчете на начатый цикл стимуляции) в подгруппе с избыточной массой тела составила 25%, что оказалось статистически значимо ниже, чем у пациенток с ожирением. Причем у пациенток с высоким ИМТ (≥35 кг/м2) частота наступления клинической беременности оказалась самой высокой (66,6%). При сравнении частоты наступления клинической беременности у пациенток с андроидным и феминным типами распределения жировой ткани оказалось, что у последних этот показатель выше, чем у первых (17,6 и 42,9% соответственно). Частота родов живым плодом у пациенток с андроидным ожирением оказалась еще ниже (11,8%), т.к. одна беременность перестала развиваться. При анализе клинических исходов лечения в зависимости от наличия или отсутствия СПКЯ и МС выяснилось, что наличие этих двух сопутствующих патологий крайне негативно отражается на частоте наступления клинической беременности, составив в подгруппе ожирения с СПКЯ 23%, а в подгруппе с МС еще меньше – 18,2%. Для сравнения частота наступления клинической беременности у пациенток с «простым» ожирением оказалась равной 40,0%, что считается достаточно высоким показателем. К одним из наиболее важных характеристик лечения с помощью ВРТ относится частота такого серьезного осложнения, как СГЯ. Мы учитывали все степени проявления этого состояния (рис 1–3).

Частота СГЯ в основной группе оказалась выше, чем у пациенток контрольной группы (26,7 и 12,0% соответственно). С увеличением ИМТ частота СГЯ снижалась. Так, у пациенток с ожирением высокой (II–III) степени не наблюдалось ни одного случая развития СГЯ, у пациенток с ожирением I степени частота СГЯ составила 16,7%, у женщин с избыточной массой тела – 40%, у 1 (5%) пациентки этой подгруппы развился СГЯ тяжелой степени, потребовавший лечения в условиях стационара. Это была пациентка с МС, андроидным ожирением и СПКЯ, при этом СГЯ развился, несмотря на то что ПЭ в этом цикле был отменен. И у остальных пациенток в подгруппе с андроидным ожирением частота СГЯ была значимо выше, чем у пациенток с феминным типом распределения жировой ткани (35,3 и 9,5% соответственно). Самой высокой (45,5%) частота СГЯ оказалась у пациенток с МС, при этом частота СГЯ тяжелой степени составила 9%. Сочетание с СПКЯ также оказалось неблагоприятным фактором риска (35,3%, тяжелой степени – 5,9%). В тех случаях, когда ожирение лишь сопутствовало бесплодию («простое» ожирение), частота СГЯ была наименьшей (10%).

Заключение

По данным нашего исследования, имелись существенные различия в контролируемой стимуляции суперовуляции между пациентками с избыточной массой тела и женщинами контрольной группы (при ожирении требовались более высокие дозы гонадотропинов, а продолжительность стимуляции была больше). Но число полученных ооцитов было статистически значимо больше при сопутствующем МС или СПКЯ по сравнению с «простым» ожирением. На клинические исходы также оказывал влияние тип отложения жировой ткани.


Literature


1. Беляков Н.А., Сеидова Г.Б., Чубриева Н.В., Глухов Н.В. Метаболический синдром у женщин. СПб., 2005. 440 с.

2. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника. Диагностика, подходы к лечению. РМЖ. 20012;9(2):56–60.

3. Леонов Б.В., Финогенова Е.Я., Козлова А.Ю. Фоллитропин-бета в лечении бесплодия методами вспомогательной репродукции. Проблемы репродукции. 2005;5:5–11.

4. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М., 2004. 449 с.

5. Петунина Н.А. Современные подходы к лечению ожирения. Consilium medicum. 2002;4(1).

6. Синдром гиперандрогении у женщин. Сост. И.И. Дедов, Е.Н. Андреева, А.А. Пищулин, Е.А. Карпова. М., 2006. 40 с.

7. Синдром поликистозных яичников / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М., 2007. 242–72.

8. Al-Inany H., Aboulghar M. GnRH antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review. Hum. Reprod. 2002;17:874–85.

9. Al-Inany H.G., Abou-Setta A.M., Aboulghar M. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted conception: a Cochrane review. Reprod. Biomed. Online. 2007;14(5):640–49.

10. Awartani K.A., Nahas S., Al Hassan S.H. Infertility treatment outcome in sub groups of obese population. Reprod. Biol. Endocrinol. 2009;27(7):52.

11. Balen A.H., Platteau P., Andersen A.N., Devroey P., Sorensen P., Helmgaard L., Arce J.C. The influence of body weight on response to ovulation induction with gonadotrophins in 335 women with World Health Organization group II anovulatory infertility. BJOG. 2006;113(10):1195–202. Epub 2006.

12. Barbieri R.L., Smith S., Ryan K.J. The role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian hyperandrogenism. Fertil. Steril. 1988;50:197–212.

13. Bradley J., In Vitro Fertilization. N. Engl. J. Med. 2007;356:379–86.

14. Clark A.M., Thornley B., Tomlinson L., Galletley C., Norman R.J. Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment. Hum. Reprod. 1998;13:1502–505.

15. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop. Human. Reproduction. 2008;23(3):462–77.

16. Diamanti-Kandarakis E., Bergiele A. The influence of obesity on hyperandrogenism and infertility in the female. Obes. Rev. 2001;2(4):231–38.

17. Dobbelsteyn C.J., Joffres M.R., MacLean D.R., Flowerdew G. A comparative evaluation of waist circumference, waist-to-hip ratio and body mass index as indicators of cardiovascular risk factors: the Canadian Heart Health Surveys. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2001;25:652–61.

18. Dokras A., Baredziak L., Blaine J., Syrop C., VanVoorhis B.J., Sparks A. Obstetric outcomes after in vitro fertilization in obese and morbidly obese women. Obstet. Gynecol. 2006;108(1):61–9.

19. Fedorcsak P., Dale P.O., Storeng R., Ertzeid G., Bjercke S., Oldereid N., Omland A.K., Abyholm T., Tanbo T. Impact of overweight and underweight on assisted reproduction treatment. Hum. Reprod. 2004;19:2523–28.

20. Ferlitsch K., Sator M.O., Gruber D.M., Rucklinger E., Gruber C.J., Huber J.C. Body mass index, follicle-stimulating hormone and their predictive value in in vitro fertilization. J. Assist. Reprod. Genet. 2004;21(12):431–36.

21. Franks S. Polycystic ovary syndrome. New Engl. J. Med. 1995;333:853–61.

22. Fulghesu A.M., Villa P., PavoneV., et al. The impact of insulin secretion on the ovarian response to exogenous gonadotropins in polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997;82:644–48.

23. Gambineri A., Pelusi C., Vicennati V., Pagotto U., Pasquali R. Obesity and the polycystic ovary syndrome. Int. J. Obes. Rel. Metab. Disord. 2002;26:883–96.

24. Koloszar S., Daru J., Kereszturi A., Zavaczki Z., Szollosi J., Pal A. Effect of female body weight on efficiency of donor AI. Arch. Androl. 2002;48:323–27.

25. Lake J.K., Power C., Cole T.J. Women’s reproductive health: the role of body mass index in early and adult life. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1997;21:432–38.

26. Lashen H., Ledger W., Bernal A.L., Barlow D. Extremes of body mass do not adversely affect the outcome of superovulation and in-vitro fertilization. Hum. Reprod. 1999;14:712–15.

27. Lintsen A.M., Pasker-de Jong P.C., de Boer E.J., Burger C.W., Jansen C.A., Braat D.D., et al. Effects of subfertility cause, smoking and body weight on the success rate of IVF. Hum. Reprod. 2005;20:1867–75.

28. Loh S., Wang J.X., Matthews C.D. The influence of body mass index, basal FSH and age on the response to gonadotrophin stimulation in non-polycystic ovarian syndrome patients. Hum. Reprod. 2002;17:1207–11.

29. Maheshwari A., Scotland G., Bell J. The direct health services costs of providing assisted reproduction services in overweight or obese women: a retrospective cross-sectional analysis Hum. Reprod. 2009;24:633–39.

30. Maheshwari A., Stofberg L., Bhattacharya S. Effect of overweight and obesity on assisted reproductive technology – a systematic review Hum. Reprod. Update. 2007;13(5):433–44.

31. Styne-Gross A., Elkind-Hirsch K., Scott R.T. Jr. Obesity does not impact implantation rates or pregnancy outcome in women attempting conception through oocyte donation Fertil. Steril. 2005;83(6):1629–34.

32. Tamer Erel C., Senturk L.M. The impact of body mass index on assisted reproduction. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2009;21(3):228–35.

33. Tanbo T. The role of body weight on the outcome of assisted reproduction. In Filicori M (ed.) Advances in infertility treatment. Monduzzi Editore, Bologna, Italy. 2002. 191–201.

34. Wang J.X., Davies M., Norman R.J. Body mass and probability of pregnancy during assisted reproduction treatment: retrospective study. BMJ. 2000;321:1320–21.

35. Wittemer C., Ohl J., Bailly M., Bettahar-Lebugle K., Nisand I. Does body mass index of infertile women have an impact on IVF procedure and outcome? J. Assist. Reprod. Genet. 2000;17:547–52.

36. Zachariah M., Fleming R., Acharya U. Мanagement of obese women in assisted conception units: a UK survey. Hum. Fertil. (Camb). 2006;9(2):101–5.


About the Autors


Yu.A. Koloda – Department of Obstetrics and Gynecology SBEI FPE RMAPE of RMPH, Moscow; e-mail: julkol@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа