PROBLEM OF CHOICE OF DRUGS FOR ANTIMICROBIAL THERAPY OF PROSTHETIC JOINT INFECTION


S.A. Bozhkova, M.V. Krasnova, A.N.Rukina, V.V. Shabanova

FSBI "Russian SRI of Traumatology and Orthopedics n.a. R.R.Vreden" of RMPH, St. Petersburg
The article discusses the problem of the choice of antimicrobial drugs that are optimal for the treatment of orthopedic periprosthetic infection (PPI). Based on the results of a retrospective analysis of the etiological structure of causative agents of PPI (2429 strains) and data of five- year (2010-2014) monitoring of antimicrobial resistance, microbial spectrum of the main etiological factors and ranges of levels of pathogens resistance to commonly used antimicrobial agents are established. It was found that a large proportion of the leading pathogens of PPI has multiple resistance factors: 56.6 and 23.9% of the Staphylococcus epidermidis and Staphylococcus have resistance to methicillin; 25% of the Enterobacteriaceae strains produce β- extended-spectrum β-lactamases; up to 29% of Pseudomonas aeruginosa strains are resistant to carbapenems. Proper analysis of the scientific data and medical literature determines the need for the use of combined antimicrobial therapy in the treatment of PPI and the importance of creating a register of patients with periprosthetic infection to determine the most effective treatment of such severe complications after replacement arthroplasty.

Введение

Большие ортопедические операции по замене крупных суставов связаны с возникновением пожизненного риска развития перипротезной инфекции (ППИ), поскольку поверхность искусственных имплантатов служит идеальным субстратом для бактериальной колонизации [1, 2]. Существенным фактором при этом является то, что очень низкой дозы микробного инокулюма достаточно для возникновения инфекции в присутствии искусственного протезного материала [3]. Поверхность имплантата аккумулирует белки сыворотки, которые способствуют бактериальной адгезии и колонизации и являются первой критической фазой в развитии ППИ. Адгезированные микроорганизмы синтезируют комплекс гликокаликс, который обволакивает бактерии и защищает их от макрофагов и антимикробных веществ. В настоящее время лечение ППИ требует удаления контаминированного имплантата в сочетании с обширной хирургической обработкой кости, иссечением инфицированных тканей и кости, а также длительной антимикробной терапией [1].

Антибактериальная терапия ППИ может быть этиотропной – при установленном возбудителе инфекционного процесса, и эмпирической, когда выбор препарата врачом основан на его знании эпидемиологической ситуации и вероятных потенциальных возбудителей. Наряду с этим на выбор антибиотика существенным образом влияют не только «проблемные» бактериальные возбудители (полирезистентные микроорганизмы, бактериальные биопленки, локализованные внутриклеточно бактерии, SCV – small colony variants), но и «проблемные» пациенты (со сниженным уровнем иммунного статуса, непереносимостью антимикробных препаратов, высоким уровнем коморбидности).

Цель исследования: определение спектра антимикробных препаратов для эмпирической и этиотропной терапии ППИ в стационаре травматолого-ортопедического профиля на основе данных локального мониторинга чувствительности ведущих возбудителей ППИ за 2010–2014 гг.

Материал и методы

Выполнен ретроспективный анализ этиологической структуры с определением спектра ведущих возбудителей ППИ после ортопедических операций у пациентов, лечившихся в отделении гнойной хирургии РНИИТО им. Р.Р. Вредена с января 2010 по декабрь 2014 г. Проанализированы антибиотикограммы 2429 штаммов бактерий – возбудителей ППИ, выделенных с удаленных ортопедических конструкций (эндопротезов, винтов, пластин, цементных спейсеров и др.), а также из образцов биологического материала (тканевых биоптатов и аспиратов из области установки эндопротеза). Идентификацию возбудителей и тестирование антибиотикочувствительности осуществляли в соответствии со стандартными методиками, принятыми в лаборатории [4].

Эпидемиологический анализ результатов исследования выполняли с применением программы «Система микробиологического мониторинга «Микроб-2»» (© 1999–2013 МедПроект-3); статистическую обработку – с помощью MS Office Excel, 2007 (Microsoft, США), для статистического анализа полученных данных был использован Z-критерий стандартного нормального распределения для оценки разности между долями [5].

Результаты исследования

В видовом спектре возбудителей ППИ (рис. 1) ведущие позиции принадлежат двум видам стафилококков (Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) – 51,0%, далее следуют представители неферментирующих грамотрицательных бактерий Acinetobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa, составляющие в совокупности 9,6%; Enterococcus faecalis – 5,1% и представители семейства энтеробактерий – 6,8%. Последняя группа возбудителей – самая разнообразная по составу и включает представителей различных видов, из которых чаще других встречаются и являются наиболее этиологически важными Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Escherichia coli. Но наряду с указанными штаммы Proteus mirabilis, Citrobacter freundii, Serratia marcescens также заслуживают внимания, поскольку, как установлено в нашем исследовании, 25% штаммов всех перечисленных выше видов – это продуценты β-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС).

Лидеры этиологической структуры ортопедической ППИ, S. aureus и S. epidermidis, составляющие 51% (рис. 1), в высокой степени резистентны к наиболее широко используемым антибиотикам. Установлено, что штаммы S. epidermidis более устойчивы к метициллину по сравнению с S. aureus (56,6% против 23,9%; p<0,05).

Устойчивость метициллиночувствительных штаммов S. aureus (MSSA – Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus) высока только к пенициллину (77%), а к прочим антибиотикам составляет 0,3–8,8%, вследствие чего вызванные такими штаммами инфекции не представляют особых проблем для лечения. Метициллиночувствительные штаммы S. epidermidis (MSSE – Methicillin-sensitive Staphylococcus epidermidis), напротив, менее устойчивы к бензилпенициллину (50,5%; p<0,05), а к другим антибиотикам резистентны в 1,5–35,5% случаев. Следовательно, препаратами выбора при ППИ, обусловленной метициллиночувствительными стафилококками, являются β-лактамные антибиотики с антистафилококковым эффектом: оксациллин, цефалоспорины I–II поколений, а при их непереносимости – клиндамицин или фторхинолоны, причем предпочтение следует отдавать моксифлоксацину, поскольку препарат обладает более высокой антистафилококковой активностью.

У метициллинорезистентных (MR – Methicillin-resistant) представителей исследуемых видов стафилококков (табл. 1) была высокой резистентность к гентамицину и ципрофлоксацину (62–86%). К моксифлоксацину и клиндамицину резистентность значимо выше у MRSA (p<0,05), а к ко-тримоксазолу — у MRSE (p<0,05). Таким образом, назначать указанные антибиотики необходимо только в случаях их подтвержденной активности в отношении конкретного штамма – возбудителя ППИ. Доля штаммов, резистентных к рифампицину, составила 25,4 и 27,6% для MRSE и MRSA соответственно. Максимальную антистафилококковую активность продемонстрировали гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин), линезолид, тигециклин, фузидиевая кислота и фосфомицин (табл. 1).

При определении чувствительности к ванкомицину методом Е-тестов выявлена существенная гетерогенность этой группы изолятов по уровню минимальной подавляющей концентрации (МПК) ванкомицина (рис. 2). Удовлетворяли требованиям по чувствительности к ванкомицину с МПК≤1 мкг/мл соответственно 63,1 и 40,9% штаммов MRSA и MRSE. Значения МПК ванкомицина МПК≥2 мкг/мл выявлены у 17,4% изолятов MRSA и у 41,1% MRSE (p<0,05).

Другая группа грамположительных кокков в этиологической структуре возбудителей ППИ представлена штаммами E. faecalis, доля которых составила 5,1% (рис. 1). Надо отметить, что в 71,4% случаев штаммы E. faecalis были выделены в составе микробных ассоциаций. К ванкомицину, линезолиду, тигециклину сохраняется 100% чувствительность выделенных штаммов энтерококков. Только 15,9% штаммов были резистентны к ампициллину. Высокую активность сохраняют также ампициллин/сульбактам и имипенем. Наряду с этим только около половины штаммов E. faecalis чувствительны к фторхинолонам и гентамицину.

Среди грамотрицательных возбудителей в структуре ППИ лидируют неферментирующие бактерии P. aeruginosa и Acinetobacter spp. В нашем исследовании наиболее активными в отношении штаммов P. aeruginosa из β-лактамных антибиотиков были карбапенемы (71–75%), а в отношении изолятов Acinetobacter spp. – цефоперазон/сульбактам (56,1%) (рис. 3). К прочим β-лактамам штаммы P. aeruginosa высоко устойчивы. В других группах тестируемых препаратов активность в отношении синегнойной палочки сохранена на уровне 70–80% у азтреонама, левофлоксацина, гентамицина и амикацина. В то же время резистентность штаммов Acinetobacter spp. ко всем тестируемым антибиотикам, за исключением полимиксина и цефоперазона/сульбактама, существенно превышала таковую для P. aeruginosa и достигала 62–87%.

Доля энтеробактерий в спектре возбудителей ППИ составила 6,8%. Однако четверть изолятов семейства энтеробактерий являются продуцентами БЛРС, в отношении которых могут быть эффективными только карбапенемы и тигециклин, чья активность составила 83–100% тестированных штаммов (табл. 2), цефоперазон/сульбактам in vitro был эффективен в отношении 50% изолятов. Штаммы энтеробактерий, синтезирующие БЛРС, резистентны к антибиотикам других групп в 73,3–100%, в то время как более половины штаммов, не имеющих данного фермента, чувствительны к фторхинолонам, аминогликозидам, ко-тримоксазолу и азтреонаму.

Обсуждение

Полирезистентность инфекционных агентов представляет собой очень серьезную клиническую проблему, т.к. существенно затрудняет выбор препаратов для эффективной, безопасной и длительной антибактериальной терапии во всех областях медицины. Однако помимо проблемы выбора препарата, активного в отношении этиологического фактора, при лечении ортопедической инфекции имеется ряд дополнительных особенностей, усложняющих проблему еще больше. Речь идет о необходимости оказания бактерицидного действия в отношении возбудителей, в т.ч. локализованных в составе микробной биопленки или внутриклеточно, и о применении больших доз препаратов длительными курсами (от нескольких недель до пожизненного приема).

По нашим данным, основные возбудители ППИ — штаммы S. aureus и S. epidermidis, в значительной доле случаев резистентны к метициллину, вследствие чего обладают высокой перекрестной устойчивостью ко всем β-лактамам, а также ассоциированной устойчивостью к препаратам других групп антибиотиков [4]. На сегодняшний день общепризнанно, что ведущая роль S. aureus и S. epidermidis в этиологии ортопедической инфекции во многом обусловлена их способностью быстро формировать многоуровневые микробные биопленки на поверхности искусственных имплантатов [6]. Следуя инфекционной стратегии, генетически обусловленной локусом agr, стафилококки в первую очередь реализуют факторы вирулентности для адгезии к имплантату и перипротезным тканям, а после этого используют токсины и ферменты, повреждая костные ткани, перипротезные ткани, а также приводя к микробиологической коррозии и деструкции искусственные имплантаты [7]. Существование возбудителей в составе биопленок затрудняет диагностику имплантат-ассоциированных инфекций в целом и ППИ в частности и снижает эффективность антибактериальной терапии, в т.ч. препаратами, высокоактивными в отношении MR-стафилококков [8].

До настоящего времени во всем мире наиболее широко при инфекциях, вызванных метициллинорезистентными штаммами стафилококков, применяют гликопептиды, а в Российской Федерации – только ванкомицин, в силу того что тейкопланин на территории РФ не зарегистрирован. Все включенные в наше исследование стафилококки были чувствительны к ванкомицину. Однако в последние годы появляется все больше информации о существенном снижении эффективности ванкомицина при антибактериальной терапии инфекций, вызванных такими MR-стафилококками, которые in vitro чувствительны к ванкомицину [9]. Так, Р. Moise-Broder и соавт. (2004) показали, что при лечении тяжелых MRSA-инфекций эффективность ванкомицина напрямую зависит от МПК стафилококкового штамма-возбудителя: при возрастании значений МПК до 1–2 мкг/мл эффективность действия ванкомицина не превышает 8–29% соответственно [10].

По нашим данным (рис. 2), только в отношении 13,7% штаммов MSRA и 6,7% MRSE значения МПК ванкомицина не превышали 0,5 мкг/мл; в то же время в отношении 36,7% изолятов MRSA и 59% MRSE величина МПК ванкомицина составляла не менее 1,5 мкг/мл. Следовательно, можно предположить, что у значительной части пациентов с ППИ антимикробная монотерапия ванкомицином может оказаться неэффективной и не исключает возникновения рецидивов инфекции. Современные руководства по применению ванкомицина рекомендуют рассчитывать его дозу на массу тела (30–40 мг/кг/сут в 2 введения) с определением его остаточной концентрации в крови [11]. Однако только в 11,4% случаев целевой уровень остаточной концентрации ванкомицина был достигнут на третьи сутки терапии. Большинству (72,7%) пациентов потребовалось увеличение суточной дозы антибиотика и проведение повторного терапевтического лекарственного мониторинга [12]. Таким образом, даже четкое следование рекомендациям по применению ванкомицина не может гарантировать его эффективности при лечении ППИ.

Кроме того, бактериостатическое действие гликопептидных препаратов на стафилококки является существенным недостатком и при лечении инфекций, обусловленных MS-стафилококками. J. Edgeworth и соавт. показали, что в тех случаях, когда для лечения инфекций, вызванных метициллиночувствительными стафилококками, по различным причинам применялись гликопептиды, они уступали β-лактамам по клинической эффективности [13], что делает использование ванкомицина при инфекциях, вызванных метициллиночевствительными стафилококками неприемлемым.

К настоящему времени общепринятым методом, повышающим эффективность лечения стафилококковой ортопедической инфекции, признана комбинированная терапия, несмотря на данные научной литературы и согласующиеся с ними собственные результаты о высокой антистафилококковой активности in vitro линезолида, тигециклина и фузидиевой кислоты (табл. 1). Большинство зарубежных исследователей предлагают широко использовать рифампицин, в т.ч. в сочетании с гликопептидами, линезолидом или даптомицином в составе комбинированной терапии ППИ стафилококковой этиологии [14] для усиления бактерицидного эффекта, воздействия на микробные биопленки и на расположенные в макрофагах бактерии [15–20]. К примеру, на сегодняшний день накоплено много данных о клинической эффективности линезолида при лечении остеомиелитов и ППИ, однако в основном это касается случаев, когда линезолид выступает в качестве компонента комбинированной терапии [17, 21]. При этом надо учитывать, что продолжительность приема данного препарата не должна превышать 4 недель из-за его миело- и нейротоксичности. По-видимому, такие препараты, как даптомицин и цефтаролин, могут повысить эффективность терапии ППИ стафилококковой этиологии. Ранее нами было показано, что из 27 изолятов MRSA c МПК ванкомицина ≥1,5 мкг/мл все были чувствительны к даптомицину и только 3 штамма продемонстрировали резистентность к цефтаролину [22]. Однако у названных препаратов нет зарегистрированного показания к лечению костей и суставов и, кроме того, нет лекарственных форм для их перорального приема.

В нашем исследовании доля штаммов E. faecalis в этиологической структуре ППИ составила 5,1%, при этом в 71,4% случаев они были представлены в составе ассоциаций с другими бактериями. По данным научной медицинской литературы, при развитии клинически выраженной инфекции энтерококки могут участвовать в ее начальной стадии, индуцируя воспалительную реакцию при синергидных взаимодействиях с другими микроорганизмами, в дальнейшем не влияя на течение процесса [23]. Очевидно, нецелесообразно вести речь об эмпирической терапии энтерококковых инфекций, поскольку только менее 3% случаев ППИ в ортопедии имеют энтерококковую этиологию, а при установленном участии штаммов Enterococcus spp. антибактериальная терапия должна быть этиотропной. Установлено, что все штаммы E. faecalis были чувствительны к ванкомицину, линезолиду и тигециклину, а большинство из них также к ампициллину, ампициллину/сульбактаму и имипенему. Наряду с этим около половины штаммов E. faecalis чувствительны к фторхинолонам и гентамицину. Недостатком является тот факт, что перечисленные препараты, за исключением гентамицина, оказывают в отношении энтерококков лишь бактериостатическое действие. Наиболее выраженного бактерицидного эффекта удается достичь при комбинированной терапии β-лактамами или ванкомицином в сочетании с гентамицином, но при применении последней комбинации из-за крайне высокой нефротоксичности требуется проводить постоянный мониторинг клиренса креатинина для контроля функции почек у пациента.

Во всем мире большую проблему представляет лечение инфекций, вызванных нозокомиальными штаммами грамотрицательных бактерий. Повсеместно трудности в подборе терапии для лечения инфекций, обусловленных неферментирующими возбудителями, определяются тем, что большинство изолятов P. aeruginosa резистентны к антисинегнойным антибиотикам различных групп, а штаммы Acinetobacter spp. – к цефалоспоринам и фторхинолонам [24].

В нашем исследовании доля неферментирующих бактерий в этиологической структуре ППИ составила 9,6%, а препаратами, наиболее активными в отношении этих возбудителей, были полимиксин, карбапенемы и цефоперазон/сульбактам. При этом наибольшей резистентностью характеризовались изоляты Acinetobacter spp.

По нашим данным, энтеробактерии выступали возбудителями ППИ в 6,8% случаев после больших ортопедических операций, что согласуется с мировой научной литературой. Чаще всего эти возбудители выделяются в составе полимикробных ассоциаций. Особую важность представляет то, что 25% изолятов K. pneumoniae, E. cloacae, E. coli, P. mirabilis, C. freundii, S. marcescens в нашем исследовании являлись продуцентами БЛРС и устойчивость таких штаммов достигала 100% к большинству β-лактамных антибиотиков за исключением карбапенемов и тигециклина. При этом надо помнить о том, что тигециклин не только не имеет зарегистрированного показания к применению при лечении инфекции костей и суставов, но и характеризуется невысокой пенетрацией в костную ткань, что не позволяет рассматривать его как препарат выбора при лечении хронической ППИ с остеомиелитом, но позволяет применять данный антибиотик при остром течении инфекции протезированного сустава с вовлечением мягких тканей, окружающих эндопротез.

В 14–20% случаев причиной ППИ выступают ассоциации бактериальных возбудителей, причем в составе более половины микробных ассоциаций имеются грамотрицательные бактерии [25, 26]. Ревматоидный артрит, высокий индекс коморбидности, возраст от 65 лет, наличие хирургического дренажа, а также расхождение краев раны после операции являются более присущими для полимикробной, чем для мономикробной инфекции. Соответственно, в случае клинических проявлений инфекции в раннем послеоперационном периоде у пожилых пациентов с наличием расхождения краев хирургической раны следует ожидать полимикробной инфекции. Enterococcus spp., S. aureus, а также аэробные грамотрицательные палочки, включая P. aeruginosa, являются наиболее частыми изолятами, каждый из которых присутствует в исследуемом материале более чем в четверти случаев перипротезных полимикробных инфекций [3].

Заключение

Таким образом, наиболее трудными для лечения являются инфекции, вызванные полирезистентными возбудителями, к которым относят метициллинорезистентные S. aureus (MRSA) и S. epidermidis (MRSE), ампициллин-резистентные энтерококки, штаммы P. aeruginosa и Acinetobacter spp., устойчивые к фторхинолонам и цефалоспоринам III поколения, и бактерии семейства Enterobacteriacae, продуцирующие БЛРС.

В условиях драматического роста резистентности микроорганизмов к антибиотикам, часто используемым в клинической практике, наряду с малым количеством и высокой стоимостью препаратов, сохраняющих активность в отношении полирезистентных микроорганизмов, особую значимость приобретает выбор антибиотиков для рациональной терапии ортопедической ППИ. Во многом это определяется слабой эффективностью системной антибактериальной терапии, как правило, из-за низкого уровня пенетрации препаратов в костную ткань, антибиотикорезистентности возбудителей как в планктонной форме, так и в составе микробных биопленок, роль которых в патогенезе имплантат-ассоциированных инфекций в ортопедии в настоящее время неоспорима. Травматология и ортопедия являются обособленной областью медицины, в которой системная антибактериальная терапия, как правило, проводится длительно комбинацией препаратов в больших дозах. При этом антибактериальные препараты часто назначают off-label, т.е. применяют по показанию или в режиме дозирования, не упомянутом в утвержденной инструкции.

По совокупности свойств «идеальный» антибактериальный препарат для лечения ППИ должен быть эффективным в отношении возбудителя у конкретного пациента, обладать бактерицидным действием, создавать высокие концентрации в костях, суставах и мягких тканях при парентеральном и пероральном применении и иметь высокий профиль безопасности. Таким требованиям во многом отвечают комбинации антимикробных препаратов, которые могут служить своеобразным спасательным кругом в трудных случаях. Комбинационная антимикробная терапия способствует эрадикации возбудителя за счет сочетания бактерицидных и бактериостатических препаратов, сочетания различных механизмов антимикробного действия. Однако вопросы рационального применения антибактериальных препаратов при лечении инфекции костей и суставов до настоящего времени не имеют окончательных ответов. По нашему мнению, только создание регистров пациентов с ППИ с последующим анализом эффективности различных методов лечения ППИ, включающих и различные схемы антибактериальной терапии, на больших когортах пациентов может создать серьезную доказательную базу для выбора наиболее успешных методик лечения и внедрения их в широкую клиническую практику.


Literature


  1. Antoci V., Adams C.S., Parvizi J., Davidson H.M., Composto R.J., Freeman T.A., Wickstrom E., Ducheyne P., Jungkind D., Shapiro I.M., Hickok N.J. The inhibition of staphylococcus epidermidis biofilm formation by vancomycin-modified titanium alloy and implications for the treatment of periprosthetic infection. Biomaterials. 2008;29(35):4684–90.
  2. Zimmerli W., Trampuz A. Biomaterials-associated infection: a perspective from the clinic. In: Biomaterials Associated Infection: Immunological Aspects and Antimicrobial Strategies; Moriarty T.F., Zaat S.A.J., Busscher H. (eds.); Springer: NY, Heidelberg Dordrecht: London. 2013. P. 3–24.
  3. Tande A.J., Patel R. Prosthetic Joint Infection. Clin. Microbiol. Rev. 2014;27(2):302–45.
  4. Божкова С.А., Тихилов Р.М., Краснова М.В., Рукина А.Н., Тишина В.В., Полякова Е.М., Торопов С.С. Профиль резистентности возбудителей как основа выбора эффективного антибиотика при стафилококковых инфекциях протезированных суставов. КМАХ. 2013;15(2):115–23.
  5. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М., 2000. C. 70–3.
  6. Brady R.A., Calhoun J.H., Leid, J.G., Shirtliff M.E. Infections of orthopaedic implants and devices. In: Biofilms and Device-Related Infections. Shirtliff ME and Leid JG. eds.; Springer: NY, 2009. P. 15–56.
  7. Arciola C.R., Visai L., Testoni F., Arciola S., Campoccia D., Speziale P., Montanaro L. Concise survey of Staphylococcus aureus virulence factors that promote adhesion and damage to peri-implant tissues. Int. J. Artif. Organs. 2011;34(9):771–80.
  8. Raja A.F., Furqan A., Inshad A.Kh., Shawl A.S., Arora D.S., Shah B.A., Taneja S.C. Antistaphylococcal and biofilm inhibitory activities of acetyl-11-keto-β-boswellic acid from Boswellia serrata. BMC. Microbiology. 2011;11:1–9.
  9. Howden, B.P., Davies J.K., Johnson P.D.R., Stinear T.P., Grayson M.L. Reduced vancomycin susceptibility in staphylococcus aureus, including vancomycin-intermediate and heterogeneous vancomycin-intermediate strains: resistance mechanisms, laboratory detection, and clinical implications. Clin. Microbiol. Rev. 2010;3:99–139.
  10. Moise-Broder P., Sakoulas G., Eliopoulos G.M., Schentag J.J., Forrest A., Moellering R.C. Jr. Accessory gene regulator group II polymorphism in methicillin-resistant Staphylococcus aureus is predictive of failure of vancomycin therapy. Clin. Infect. Dis. 2004;38:1700–5.
  11. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (вып. XV) / Под. ред. А.Г. Чучалина. М., 2014. 673 с.
  12. Борисов А.М., Божкова С.А., Коновалова М.В. Терапевтический лекарственный мониторинг ванкомицина у пациентов травматолого-ортопедического профиля. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. Прил. 1. 2013;15(2):16.
  13. Edgeworth J.D., Treacher D.F., Eykyn S.J. A 25-year study of nosocomial bacteremia in adult intensive care unit. Crit. Care Med. 1999;27:1421–28.
  14. Deresinski S. Vancomycin in Combination with Other Antibiotics for the Treatment of Serious Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections. Clin. Infect. Dis. 2009;49:1072–79.
  15. Aboltins C. A., Page M. A., Buising K. L., Jen-ney A.W., Daffy J.R., Choong P.F., Stanley P.A. Treatment of staphylococcal prosthetic joint infections with debridement, prosthesis retention and oral rifampicin and fusidic acid. Clin. Microbiol. Infect.2007;13:586–91.
  16. Barberan J. Management of infections of osteo articular prosthesis. 2006;12(Suppl. 3):93–101.
  17. Raad I., Hanna H., Jiang Y., Dvorak T., Reitzel R., Chaiban G., Sherertz R., Hachem R. Comparative activities of daptomycin, linezolid, and tigecycline against catheter-related methicillin-resistant Staphylococcus bacteremic isolates embedded in biofilm. Antimicrob. Agents Chemother. 2007;51:1656–60.
  18. Rose W.E., Poppens P.T. Impact of biofilm on the in vitro activity of vancomycin alone and in combination with tigecycline and rifampicin against Staphyloccoccus aureus. J. Antimicrob. Chemother. 2008;63:485–88.
  19. Yamaoka T. The bactericidal effects of anti-MRSA agents with rifampicin and sulfamethoxazole-trimethoprim against intracellular phagocytized MRSA. J. Infect. Chemother. 2007;13:141–46.
  20. Yin L.Y., Lazzarini L., Li F., Stevens C.M., Calhoun J.H. Comparative evaluation of tigecycline and vancomycin with and without rifampicin, in the treatment of methicillin resistant Staphylococcus aureus experimental osteomyelitis in a rabbit model. J. Antimicrob. Chemother. 2005;55:995–1002.
  21. Rayner C.R., Baddour L.M., Birmingham M.C., Norden C., Meagher A.K., Schentag J.J. Linezolid in the treatment of osteomyelitis: results of compassionate use experience. Infection. 2004;32:8–14.
  22. Божкова С.А., Полякова Е.М., Борисов А.М., Рукина А.Н. MRSA при инфекции протезированного сустава – мишень для антибактериальной терапии. Фарматека. 2015;4:65–9.
  23. Сидоренко С.В. Микробиологические аспекты хирургических инфекций. Инфекции в хирургии. 2003;1:22–7.
  24. Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Фаращук А.Н., Страчунский Л.С., исследовательская группа РОСНЕТ. Неферментирующие грамотрицательные возбудители нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: проблемы антибиотикорезистентности. КМАХ. 2006;8(3):243–59.
  25. Божкова С.А., Тихилов Р.М., Разоренов В.Л., Чуприс В.Г., Петрова Т.М. Микробиологические аспекты антибактериальной терапии парапротезной инфекции, вызванной грамположительными возбудителями. Инфекции в хирургии. 2011;9(3):31–6.
  26. Steckelberg J.M., Osmon D.R. Prosthetic joint infection. In: Bisno AL, Waldvogel FA, eds. Infections Associated with Indwelling Medical Devices. 3rd ed. Washington, DC: ASM Press. 2001:173–209.


About the Autors


S.A. Bozhkova – PhD in Medical Sciences, Head of the Scientific Department of Prevention and Treatment of Wound Infection and Department of Clinical Pharmacology FSBI "Russian SRI of Traumatology and Orthopedics n.a. R.R.Vreden" of RMPH, St. Petersburg; e-mail: clinpharm-rniito@yandex.ru
M.V. Krasnova - PhD in Medical Sciences, Leading Researcher at the Scientific Department of Prevention and Treatment of Wound Infection and Department of Clinical Pharmacology FSBI "Russian SRI of Traumatology and Orthopedics n.a. R.R.Vreden" of RMPH, St. Petersburg; e-mail: m_kras@list.ru
A.N. Rukina - bacteriologist, Junior Researcher at the Scientific Department of Prevention and Treatment of Wound Infection and Department of Clinical Pharmacology FSBI "Russian SRI of Traumatology and Orthopedics n.a. R.R.Vreden" of RMPH, St. Petersburg; e-mail: anrukina@rniito.ru
V.V. Shabanova - bacteriologist, Assistant Researcher at the Scientific Department of Prevention and Treatment of Wound Infection and Department of Clinical Pharmacology FSBI "Russian SRI of Traumatology and Orthopedics n.a. R.R.Vreden" of RMPH, St. Petersburg; e-mail: vvshabanova@rniito.ru


Similar Articles


Бионика Медиа