HYPOGLYCEMIC THERAPY AND CARDIOVASCULAR SAFETY


A.V. Pashentseva, A.F. Verbovoy

Department of Endocrinology, SBEI HPE "Samara State Medical University" of RMPH, Samara
Diabetes mellitus is a chronic, progressive disease that leads to the development of micro- and macrovascular complications. The safety of hypoglycemic therapy is of great importance. The review presents the results of some large-scale studies aimed to the prevention of cardiovascular complications of diabetes mellitus. The problems of the cardiovascular safety against the background of the use of different classes of glucose-lowering drugs are discussed.

Внастоящее время сахарный диабет (СД) занимает третье место среди причин инвалидизации и смертности больных после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Заболеваемость СД непрерывно растет. В 2014 г., по данным ВОЗ, уровень заболеваемости диабетом составил 9% среди взрослого населения [1]. Согласно данным Государственного регистра больных СД на 1 января 2014 г., в России зарегистрированы 3,9 млн больных диабетом, 3,6 млн из которых составляют пациенты с СД 2 типа (СД2).

Макрососудистые осложнения СД2 развиваются раньше, чем микрососудистые, что сопровождается смертью 75–80% больных диабетом от сердечно-сосудистых катастроф. Поражение сосудов развивается уже на ранней стадии нарушений углеводного обмена и прогрессирует по мере развития основного заболевания. Согласно данным проспективного исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), достижение и поддержание целевых показателей гликемии и артериального давления снижают риск развития любого осложнения или смерти, связанных с СД, на 12% (р=0,029); микроангиопатий – на 25% (р=0,0099); инфаркта миокарда – на 16% (р=0,052) [2]. В японском исследовании Kumamoto Study также оценивалось влияние интенсивного контроля гликемии на развитие макрососудистых осложнений у больных СД2. Общее число макроангиопатий было вдвое больше в группе с традиционной терапией, но разница была статистически недостоверной, возможно из-за недостаточного числа пациентов [3].

Основной целью лечения СД является снижение частоты микро- и макроангиопатий и увеличение продолжительности жизни больных. Независимым фактором роста показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с СД считают колебания уровня гликемии в сторону не только высоких, но и более низких значений. В этом плане большое значение имеет сердечно-сосудистая безопасность проводимой сахароснижающей терапии. С 2008 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration – FDA) приняло решение регистрировать новые препараты для лечения СД только после оценки их влияния на сердечно-сосудистый риск [4]. Препараты должны не только снижать уровень гликемии, но и обладать безопасным кардиологическим профилем.

В открытое рандомизированное исследование Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) был включен 1791 пациент старше 41 года, ветеран войн, у которого до начала исследования не была достигнута компенсация заболевания. Эти больные были рандомизированы в две группы: интенсивной и стандартной терапии. Лечение артериальной гипертензии и дислипидемии проводилось по сопоставимым схемам; диетические рекомендации и изменения образа жизни в этих группах не различались. Первичной конечной точкой испытания было развитие первого сердечно-сосудистого события (инфаркт миокарда; инсульт; смерть от сердечно-сосудистой причины; развитие новой или ухудшение сердечной недостаточности; хирургическое вмешательство по поводу сердечной, цереброваскулярной или периферической сосудистой патологии; неоперабельная коронарная болезнь сердца; ампутация конечности в связи с ее ишемией). Для контроля гликемии участникам исследования назначалась комбинация двух сахароснижающих препаратов: в группе интенсивного контроля – в максимальных дозах, в группе стандартного контроля – в половинных от максимальных. В группе интенсивного лечения целью было достижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1с) ниже 6,0%, в контрольной группе – от 8,0 до 9,0%. Спустя 6 лет были достигнуты показатели HbA1с 6,9 и 8,4% соответственно. Большинство больных получали от одного до трех таблетированных препаратов и инсулин. Чаще других препаратов использовались росиглитазон, метформин, глимепирид. Инсулин в начале исследования применен в отношении 50% больных, спустя 6,5 лет – 90% больных группы интенсивного и 74% стандартного лечения.

Различий в частоте первичной конечной точки между группами стандартного и интенсивного контроля гликемии выявлено не было. Частота сердечно-сосудистых осложнений была у больных группы интенсивного лечения недостоверно (p=0,11) меньше (231 пациент, 25,9%), чем в контрольной группе (263 больных, 29,3%)[5]. Авторы работы связывают низкую заболеваемость и смертность с достигнутой нормализацией артериального давления в обеих группах. Частота тяжелых гипогликемических состояний была при интенсивном лечении выше – в среднем 21,1% случаев в год, чем при стандартном лечении, – 9,1% случаев в год (р=0,01). По данным VADT, определено, что выраженные гипогликемические реакции при СД2 являются одним из основных предикторов инфаркта миокарда, инсульта и смерти от всех причин [6].

Масштабное исследование ACCORD (Action to Control Cardio­vascular Risk in Diabetes) проведено в США и включило около 10 тыс. пациентов с диабетом и повышенным риском ССЗ (наличие одного из макроваскулярных осложнений в анамнезе: состояние после инфаркта миокарда, ишемического инсульта, реваскуляризации, двух из следующих факторов риска: микроальбуминурия, гипертрофия левого желудочка, сужение коронарных или периферических артерий на 50% или более, а также двух из таких факторов, как повышенный уровень липопротеидов низкой плотности, пониженный – липопротеидов высокой плотности, артериальная гипертензия, курение, индекс массы тела более 32). Кроме того, условиями для включения в исследование были исходный уровень HbA1с выше 7,5% (в среднем он составил 8,4%), возраст до 80 лет (в среднем 62 года). Первичной конечной точкой исследования было развитие инфаркта миокарда, ишемического инсульта или смерть вследствие ССЗ. Половина участников были рандомизированы в группу стандартного лечения с целевым уровнем HbA1c от 7,0 до 7,9%, а вторая половина – в группу жесткого контроля гликемии с целевым уровнем HbA1c менее 6%. Для достижения этих целей использовались все разрешенные для применения медикаменты: инсулин, пероральные сахароснижающие средства, эксенатид, причем в любых сочетаниях (в группе интенсивного лечения 62% больных получали инсулин и от 3 до 5 таблетированных препаратов). Лечение проводилось агрессивно – количество препаратов и дозы увеличивали быстро. Большинство пациентов в группе интенсивного контроля были переведены на инсулинотерапию.

Исследование ACCORD было прекращено досрочно – спустя всего 3 года после старта по причине повышения риска внезапной смерти пациентов в группе интенсивного контроля. По результатам исследования, с достижением уровня НbА1с <6% в группе интенсивного лечения по сравнению с группой с целевым значением НbА1с <7,9% отмечено увеличение смертности от ССЗ на 22% (р=0,04) [7].

В исследовании изучались не отдельные факторы лечения, а терапевтическая стратегия в целом, и, вероятно, повышение смертности связано с интенсивной тактикой лечения, поскольку наблюдавшиеся пациенты уже имели ССЗ или многие факторы риска, болели диабетом более 10 лет и имели HbA1с выше 8,0%. Основной причиной увеличения смертности на фоне интенсивной терапии в настоящее время считают повышение частоты гипогликемий. При анализе общего показателя смертности отмечено, что в общей группе пациентов с СД2 у больных без гипогликемических эпизодов он составил 1,2% в год, а при наличии гипогликемий – 3,3% в год.

Производные сульфанилмочевины (ПСМ) – наиболее часто назначаемые препараты для лечения СД2 [8]. Еще в 1970 г. в исследовании UGDP было отмечено повышение смертности от инфаркта миокарда при лечении тобутамидом – ПСМ первого поколения. В настоящее время в клинической практике используются ПСМ второй генерации: гликлазид, глимепирид, глипизид, глибенкламид. Наиболее частым нежелательным эффектом на фоне приема ПСМ служит развитие гипогликемии. По данным мета-анализа M. Monami и соавт., включившего данные 115 исследований, при использовании ПСМ относительный риск смерти от всех причин увеличивается в 1,22 раза по сравнению с другими сахароснижающими препаратами [9].

В исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation trial) участвовали 215 центров из 20 стран. В исследование включены лица с уже диагностированными макро- или микроангиопатиями или же они имели факторы риска развития этих осложнений. Первичной конечной точкой служили нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, смерть вследствие ССЗ, нефропатия, ретинопатия. В группе интенсивного лечения величина HbA1с должна была быть ниже 6,5%, при стандартном лечении этот показатель не должен был превышать 7,5%. В качестве сахароснижающего средства назначен гликлазид МВ, к которому в дальнейшем добавлялись метформин, тиазолидиндионы, ингибиторы альфа-глюкозидаз и инсулин. В отличие от исследования АССОRD использовали меньше различных сахароснижающих средств [10]. Пациенты получали также гипотензивную терапию периндоприлом и индапамидом. К особенностям исследования следует отнести то обстоятельство, что в него включены больные СД2 независимо от наличия артериальной гипертензии. Это было обусловлено тем, что взаимосвязь между уровнем артериального давления и риском осложнений прослеживается и у больных СД2 с нормальным уровнем артериального давления.

Не было зафиксировано повышения риска инфаркта миокарда, инсульта, смерти от сердечно-сосудистых событий и смерти от всех причин в группах стандартной и интенсивной терапии (НbА1с 6,5% при последнем визите). В исследовании ADVANCE ежегодная частота макрососудистых событий (2,2%) была ниже, чем ожидаемый показатель 3,0%, основанный на предыдущих исследованиях СД2, возможно вследствие более широкого применения статинов, антигипертензивных и антитромботических препаратов [11].

В исследовании ADVANCE практически достигался такой же уровень HbA1с, как и в ACCORD. Повышения смертности, однако, не наблюдалось. Примечательно, что в исследовании ADVANCE при интенсивном лечении частота тяжелых гипогликемий была ниже, чем в исследовании ACCORD при стандартном лечении (1,0% в год). В исследовании ADVANCE также не наблюдалось прибавки веса у пациентов. Сопоставление результатов этих двух исследований показывает, что при достижении практически равного уровня HbA1с смертность не растет, если не увеличивается частота тяжелых гипогликемических состояний и не увеличивается вес пациентов.

В настоящее время в качестве стартовой терапии СД2 в отсутствие специфических противопоказаний рекомендован метформин. В наиболее крупном клиническом исследовании по профилактике осложнений СД UKPDS изучалось влияние метформина и ПСМ на риск развития микро- и макрососудистых осложнений. Было отмечено, что риск микрососудистых осложнений эффективно снижался на фоне коррекции уровня гликемии. Однако только в группе терапии метформином было продемонстрировано благоприятное влияние терапии на сердечно-сосудистые исходы. По результатам 10-летнего наблюдения после завершения исследования UKPDS в группе терапии метформином было отмечено снижение риска инфаркта миокарда на 39% (р=0,01) и общей смертности на 36% (р=0,01) [12].

Согласно современным алгоритмам терапии СД, возможно использовать для лечения этого заболевания агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), являющиеся стимулятором β-клеток поджелудочной железы. Рецепторы к ГПП-1, связанные с G-белком, обнаружены также в нервной системе, сердце, эндотелиальных клетках, макрофагах [13]. Установлено, что воздействие ГПП-1 на эти рецепторы оказывает благоприятный эффект на сердечно-сосудистую систему [14]. В частности, in vitro агонисты ГПП-1 стимулировали пролиферацию эндотелиальных клеток в коронарных сосудах. H. Goto и соавт. (2011) выявили, что продолжительная инфузия агониста ГПП-1 уменьшала новообразования интимы после 4 недель без прибавки в весе или изменения метаболических показателей [15]. Фермент дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4) расщепляет нативный ГПП-1, а ингибиторы этого фермента увеличивают продолжительность действия ГПП-1.

В связи с этим ингибиторы ДПП-4 перспективны как кардиопротекторы. За последние годы ингибиторы ДПП-4 наряду с метформином рассматриваются как препараты первой линии в терапии СД [16].

В настоящее время завершено три крупных исследования по оценке влияния ингибиторов ДПП-4 на сердечно-сосудистые исходы: SAVOR-TIMI (саксаглиптин), EXAMINE (алоглиптин) и TECOS (ситаглиптин).

В исследовании SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) приняли участие 16 492 пациента из 26 стран на 5 континентах. Исследование длилось 2,5 года. Все пациенты были старше 40 лет, имели подтвержденный диагноз СД2 и ССЗ в анамнезе (около 80% всех участников исследования) либо множественные факторы сердечно-сосудистого риска. Пациенты были рандомизированы в две группы: группа, в которой к базовой терапии добавлялось плацебо, либо группа, которая получала 5 мг саксаглиптина в сутки в дополнение к стандартной терапии. Первичные конечные точки исследования: смерть от ССЗ, инфаркт миокарда, ишемический инсульт. Вторичные конечные точки: госпитализация по причине сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии либо госпитализация для проведения коронарной реваскуляризации. Риск смерти от ССЗ составил 7,3% в группе саксаглиптина и 7,2% в группе плацебо; риск всех нефатальных сердечно-сосудистых событий – 12,8 и 12,4% соответственно. При раздельном анализе для каждой конечной точки значимой разницы с плацебо также не выявлено, за исключением процента госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, риск которой был значимо выше в группе саксаглиптина (3,5 против 2,8% за 2 года; p=0,007), что требует дальнейшего изучения [17].

В 2013 г. было завершено исследование EXAMINE (EXamination of CArdiovascular OutcoMes: AlogliptIN vs. Standard of CarE in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome), изучавшее влияние алоглиптина на сердечно-сосудистые исходы у больных СД2, перенесших острый коронарный синдром (инфаркт миокарда или госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии) в течение 90 дней до рандомизации. В исследовании приняли участие 5380 человек, длительность наблюдения достигла 40 месяцев. К стандартной сахароснижающей и сердечно-сосудистой терапии добавлен алоглиптин или плацебо. Первичная конечная точка исследования: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт. Результаты EXAMINE показали кардиоваскулярную безопасность препарата: частота развития событий первичной конечной точки в группе алоглиптина составила 305 (11,3%) эпизодов и была сопоставимой с группой плацебо – 316 (11,8%) эпизодов [18].

Исследование TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) было завершено в декабре 2014 г. Его результаты будут представлены на конференции ADA в июле 2015 г. В исследование были включены 14 724 пациента с СД2 и сердечно-сосудистой патологией, длительность наблюдения составила 3 года. В качестве первичной конечной точки рассматривались сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации. По предварительным данным, частота событий первичной конечной точки в группе пациентов, принимавших ситаглиптин, была не выше, чем в группе плацебо. В группе ситаглиптина не отмечено и увеличения числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности [19].

В 2014 г. S. Wu и соавт. опубликовали мета-анализ 50 рандомизированных клинических исследований с участием 55 141 больного СД, целью которого была оценка кардиоваскулярной безопасности ингибиторов ДПП-4. При применении данной группы препаратов по сравнению с плацебо относительный риск общей смертности был одинаков, а при сравнении с другими сахароснижающими средствами у 20 182 больных отмечена тенденция к значительному его снижению [20].

СД2 – прогрессирующее заболевание с неуклонным снижением функции β-клеток, что в конечном счете определяет неизбежность инсулинотерапии. Современные руководства рекомендуют раннюю инсулинотерапию с подбором адекватной и эффективной дозы инсулина с последующей своевременной интенсификацией [21].

В то же время экспериментально установлено, что гиперинсулинемия на фоне инсулинорезистентности может отрицательно влиять на эндотелиальную функцию. Инсулин через митоген-активированную протеинкиназу содействует повреждающим сосудистым эффектам за счет стимуляции различных факторов роста (тромбоцитарный, инсулиноподобный, трансформирующий фактор роста Р, фактор роста фибробластов и др.), что ведет к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, пролиферации фибробластов сосудистой стенки, накоплению внеклеточного матрикса. Эти процессы вызывают ремоделирование сердечно-сосудистой системы, приводя к потере эластичности сосудистой стенки, нарушению микроциркуляции, прогрессированию атеросклероза [22].

Тем не менее современные аналоги инсулина показали свою эффективность и безопасность для больных СД2. Международное рандомизированное открытое сравнительное исследование в параллельных группах L2T3 (Lantus versus Levemir Treat-To-Target Study) – «лечение до цели» аналогами инсулина гларгин и детемир – проводилось в 122 центрах 20 стран с 2006 по 2008 г. В исследование были включены 1230 пациентов, из них 973 рандомизированно. Была продемонстрирована равная эффективность препаратов, в т.ч. по первичной конечной точке – достижению целевого уровня HbA1c<7% в отсутствие подтвержденных гипогликемий. Достоверных различий по количеству любых и серьезных нежелательных явлений, суммарной частоте и количеству тяжелых и ночных гипогликемий между группами гларгина и детемира выявлено не было [23]. Открытая наблюдательная программа LAURUS 2 продемонстрировала бóльшую эффективность и безопасность применения инсулина гларгин по сравнению с инсулином НПХ у больных СД2 в повседневной клинической практике. В частности, у пациентов, получавших инсулин гларгин, достоверно реже, чем у пациентов, получавших инсулин НПХ, развивались гипо-гликемии [24].

Крупнейшие проспективные клинические исследования последних двух десятилетий, оценивавшие влияние различных схем интенсификации сахароснижающей терапии на эффективность лечения больных СД2, не показали отрицательного влияния инсулинотерапии на возникновение и прогрессирование ССЗ у этой категории пациентов.

Исследование ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) было проведено с целью оценки эффектов терапии инсулином гларгин на макро- и микроваскулярные события и сердечно-сосудистую смертность среди пациентов с ранним СД2 и преддиабетом, а также на риск прогрессирования преддиабета в СД по сравнению со стандартной терапией. В исследовании приняли участие 12 537 пациентов с впервые выявленным СД и нарушенной толерантностью к глюкозе. У всех пациентов был высокий риск развития ССЗ. Средняя длительность наблюдения составила 6,2 года. Первичная конечная точка включала сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализацию вследствие сердечной недостаточности и реваскуляризацию. 6264 участника исследования были рандомизированы в группу, получавшую инсулин гларгин, остальные – в группу стандартной терапии. Оценка прогноза по первичным конечным точкам не отличалась в группе гларгина от таковой стандартной терапии. Данный факт с наиболее высоким уровнем доказательности продемонстрировал безопасность применения инсулина гларгин для пациентов с СД2, большинство из которых относятся к лицам высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска [25].

В мета-анализе D. Kansagara и соавт., включившем оценку результатов 21 исследования с совокупным количеством стационарных пациентов, превышавшим 14 700 человек, получавших инсулинотерапию на фоне таких острых состояний, как инфаркт миокарда, инсульт, травмы головного мозга, или в период выполнения оперативных вмешательств, показано, что терапия инсулином при краткосрочном наблюдении не сопровождалась снижением числа сердечно-сосудистых событий, но и не приводила к увеличению общей и кардиоваскулярной смертности [26].

Таким образом, для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений пациентам с СД2 необходимо применять препараты, имеющие достаточную доказательную базу. Продолжается активное изучение новых стратегий лечения больных, которое позволит выбрать максимально эффективную и безопасную терапию.


Literature


  1. Global status report on noncommunicable diseases 2014. Geneva, World Health Organization.
  2. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br. Med. J. 1998;317:703–13.
  3. Shichiri M., Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N. Long-term results of the Kmamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2000;23(Suppl 2):21–9.
  4. FDA Guidance for Industry. Diabetes mellitus – evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Available from: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatorylnformation/Guidances/ucm071627.pdf
  5. Duckworth W., Abraira C., Moritz T., Reda D., Emanuele N., Reaven P.D., Zieve F.J., Marks J., Davis S.N., Hayward R., Warren S.R., Goldman S., McCarren M., Vitek M.E., Henderson W.G., Huang G.D. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2009;360:129–39.
  6. Ismail-Beigi F., Moghissi E.S. Glycemia management and cardiovascular risk in type 2 diabetes: an evolving perspective. Endocr. Pract. 2008;14:639–43.
  7. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group Effects оf intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008;358:2545–59.
  8. Вербовой А.Ф., Барабанова Н.А. Фармакоэпидемиологический анализ терапии сахарного диабета 2-го типа в амбулаторной практике. Проблемы эндокринологии. 2009;4:3–6.
  9. Monami M., Genovese S., Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes. Metab. 2013;15(10):938–53.
  10. Dluhi R.G, McMahonn G.T. Intensive Glycemic Control in the АССОRD and ADVANCE Trials. N. Engl. J. Med. 2008;358:2630–33.
  11. Woodward M., Patel A., Zoungas S., et al. Does glycemic control offer similar benefits among patients with diabetes in different regions of the world? Results from the ADVANCE trial. Diabetes Care. 2011;34(12):2491–95.
  12. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil H.A. 10–Year Follow–up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2008;359:1577–89.
  13. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения: учеб. пос. 2-е изд., перераб. и доп. М., 2014. 1032 с.
  14. Fadini G.P., Avogaro A. Cardiovascular effects of DPP-4 inhibition: Beyond GLP-1. Vascul. Pharmacol. 2011;55(1–3):10–6.
  15. Goto H., Nomiyama T., Mita T., Yasunari E., Azuma K., Komiya K., Arakawa M., Jin W.L., Kanazawa A., Kawamori R., Fujitani Y., Hirose T., Watada H. Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, reduces intimal thickening after vascular injury. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011;405:79–84.
  16. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й выпуск). Сахарный диабет. 2015;18(1S):1–112.
  17. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E., Steg P.G., Davidson J., Hirshberg B., Ohman P., Frederich R., Wiviott S.D., Hoffman E.B., Cavender M.A., Udell J.A., Desai N.R., Mosenzon O., McGuire D.K., Ray K.K., Leiter L.A., Raz I. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2013;369(14):1317–26.
  18. White W., Cannon C.P., Heller S.R., Nissen S.E., Bergenstal R.M., Bakris G.L., Perez A.T., Fleck P.R., Mehta C.R., Kupfer S., Wilson C., Cushman W.C., Zannad F. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2013;369:1327–35.
  19. Merck. Merck announces the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) met primary endpoint. www.mercknewsroom.com/news-release/prescription-medicine-news/merck-announces-trial-evaluating-cardiovascular-outcomes-sit.
  20. Wu S., Hopper I., Skiba M., Krum H. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular outcomes: meta-analysis of randomized clinical trials with 55,141 participants. Cardiovasc. Ther. 2014;32(4):147–58.
  21. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Мкртумян А.М., Петунина Н.А., Сухарева О.Ю. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2011;4:6–17.
  22. Cleland S.J., Petrie J.R., Ueda S., Elliott H.L., Connell J.M. Insulin as a vascular hormone: implications for the pathophysiology of cardiovascular disease. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1998;25(3–4):175–84.
  23. Залевская А.Г., Вербовая Н.И., Родионова Т.И., Викулова О.К., Шестакова М.В. Базальная инсулинотерапия у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с неудовлетворительным контролем гликемии на пероральной сахарснижающей терапии: результаты прямого сравнительного исследования аналогов инсулина Лантус и Левемир. Сахарный диабет. 2010;2:106–12.
  24. Скудаев С.А., Вербовая Н.И. Эффективность применения инсулина гларгин в условиях реальной клинической практики: результаты наблюдательной программы LAURUS-2. Проблемы эндокринологии. 2011;6:15–20.
  25. The ORIGIN Trial Investigators. Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia. N. Engl. J. Med. 2012;367:319–28.
  26. Kansagara D., Fu R., Freeman M., Wolf F., Helfand M. Intensive insulin therapy in hospitalized patients: a systematic review. Ann. Intern. Med. 2011;154:268–82.


About the Autors


A.V. Pashentseva- PhD in Medical Scineces, Teaching Assistant at the Department of Endocrinology SBEI HPE "Samara State Medical University" of RMPH, Samara; e-mail: a-pashentseva@yandex.ru
A.F.Verbovoy-Doctor of Medical Sciences, Prof., Head of the Department of Endocrinology SBEI HPE "Samara State Medical University" of RMPH, Samara


Similar Articles


Бионика Медиа