Распространенность первичного манифестного гипотиреоза (ГТ) составляет около 2%, при этом соотношение мужчин и женщин составляет 1:8 [1]. Субклинический ГТ больше распространен среди женщин — 7–10%, у мужчин он встречается в 2–3% случаев. В зависимости от возраста субклинический ГТ диагностируется от 1% среди лиц молодого возраста до 10% и более у лиц старше 55 лет [2, 3].

ГТ может быть первичным, обусловленным поражением щитовидной железы (ЩЖ), и «центральным». Понятие «центральный», или «гипоталамо-гипофизарный», объединяет вторичный и третичный ГТ, который часто сочетается с дефицитом других гормонов аденогипофиза [1]. Вторичный ГТ характеризуется нехваткой или отсутствием стимулирующего действия тиреотропного гормона (ТТГ), а третичный – стимулирующего действия тиреотропного рилизинг-гормона (тиролиберина).

По степени тяжести первичный ГТ подразделяется на субклинический, манифестный и тяжелый. При субклиническом ГТ отмечается повышение ТТГ при нормальных значениях тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) без клинических проявлений. Повышенным считается уровень ТТГ более 4,5 мМЕ/л. Выделяют умеренное повышение (4,5–10,0 мМЕ/л) и высокое (более 10,0 мМЕ/л). Манифестный ГТ характеризуется повышением уровня ТТГ, снижением уровней Т3 и Т4 и наличием клинических проявлений ГТ. Его принято делить на компенсированный (при ТТГ в пределах нормальных значений) и декомпенсированный. Тяжелый ГТ сопровождается такими осложнениями, как выпот в плевральную полость и/или перикард, сердечной недостаточностью, вторичной аденомой гипофиза, кретинизмом, гипотиреоидной комой.

ГТ также подразделяется на транзиторный, который может возникать при безболевом или послеродовом тиреоидите, при лечении интерфероном-2 или интерфероном-α, при хроническом аутоиммунном тиреоидите у детей и подростков и перманентный – в каких-либо других случаях [1].

Риск развития ГТ выше у женщин старше 40 лет, у лиц с высоким уровнем холестерина крови при нормальном индексе массы тела, наличием в анамнезе лучевой терапии по поводу опухолей зон головы и/или шеи. Также более высокий риск имеют лица, получающие лечение литием или амиодароном, а также имеющие сопутствующие аутоиммунную и эндокринную патологию, семейный анамнез заболеваний ЩЖ [1].

Поражение сердечно-сосудистой системы и прогрессирование атеросклероза, как правило, ведущие в клинической картине ГТ [4]. Влияние тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему осуществляется посредством «ядерных» и «неядерных» механизмов. Тиреоидные гормоны регулируют в кардиомиоцитах экспрессию генов, кодирующих структурные и регуляторные белки, при этом Т3 обладает значительно бóльшим, чем Т4, сродством к ядерным рецепторам [5, 6]. Негеномные, «неядерные» эффекты тиреоидных гормонов на кардимиоциты и периферическое сосудистое сопротивление развиваются быстро и обусловлены повышением активности синоатриального водителя ритма, влиянием на транспорт ионов кальция, натрия, калия и глюкозы через мембрану клетки, на функцию митохондрий [6]. Тиреоидные гормоны участвуют в процессах ангиогенеза, способствуя росту артериол в сердце [7].

Исследования показали, что даже субклинический ГТ оказывает влияние на возникновение сердечно-сосудистой патологии [8]. По данным N. Rodondi и соавт. (2010), субклинический ГТ ассоциируется с повышением риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ), сердечной недостаточности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний независимо от пола, возраста и предшествующей патологии. В своей работе А.Р. Волкова и соавт. (2014) показали, что больные ИБС с ГТ на фоне достоверно более высоких значений атерогенных фракций липидов значительно чаще имеют многососудистое поражение коронарного русла, чем больные ИБС с нормальной функцией ЩЖ.

В исследовании HUNT выявлена положительная связь между уровнем ТТГ и риском смерти от ИБС у женщин без заболеваний ЩЖ [11]. Данные Т.А. Некрасовой и соавт. (2014) свидетельствуют, что концентрация ТТГ выше 5,25 мЕД/л может рассматриваться как предиктор развития ассоциированных с субклиническим ГТ кардиоваскулярных изменений.

У пожилых пациентов субклинический ГТ с ТТГ>10 мЕД/л увеличивает риск сердечной недостаточности [13, 14].

В мета-анализе, проведенном B. Gencer и соавт. (2012), показано, что у пациентов с уровнем ТТГ более 10 мЕД/л риск сердечной недостаточности гораздо выше, чем при нормальном уровне ТТГ.

В то же время причины высокого кардиоваскулярного риска при этом заболевании до конца не выяснены. Активно обсуждается влияние ГТ на липидный обмен и развитие атеросклероза. У большинства пациентов с этой патологией наблюдается атерогенная дислипидемия – повышение уровней общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов, а также снижение ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [15].

Отмечено, что после тиреоидэктомии наблюдается повышение концентрации липидов сыворотки крови по сравнению с уровнем липидов до операции, наблюдается прямая связь уровня ХС со значениями ТТГ [16]. Состояние липидного обмена зависит и от концентрации свободного Т4 (Т4св.). S. Razvi и соавт. (2007) при применении заместительной терапии пациентов с субклиническим ГТ показали, что именно увеличение концентрации Т4св. в сыворотке крови имело наибольшую значимость для прогноза снижения уровня общего ХС.

В то же время в ряде работ отмечено, что компенсация заболевания не сопровождалась нормализацией показателей липидного обмена [15, 18]. В работе Т.Б. Моргуновой (2005) показано, что компенсация ГТ на фоне монотерапии левотироксином сопровождалась незначимой тенденцией к снижению уровня ХС, а комбинированная терапия левотироксином и трийодтиронином приводила к существенному уменьшению концентрации как ХС, так и ЛПНП.

Степень обменных нарушений зависит и от этиологии ГТ. У пациенток репродуктивного возраста с компенсированным послеоперационным ГТ сохраняется более высокий уровень ХС по сравнению со снижением функции ЩЖ в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита, и несмотря на поддержание низко нормального уровня ТТГ, распространенность гиперхолестеринемии составляет 47% [19].

Большинство работ проведено с исследованием пациентов старшей возрастной группы, однако у детей с субклиническим ГТ также наблюдается атерогенная направленность нарушений липидного спектра [20]. Эти данные указывают на роль именно тиреоидных гормонов, а не возрастных изменений в развитии атеросклероза при ГТ.

Конечно, дислипидемия не единственный фактор, способствующий развитию и прогрессированию сердечно-сосудистой патологии у пациентов с ГТ. Одним из ведущих симптомов, сопровождающих ГТ, является повышение массы тела и ожирение. Повышение уровня ТТГ на 1 мМЕ/л ассоциировано с повышением массы тела у женщин на 0,9 кг, а ИМТ — на 0,3 кг/м2, у мужчин — на 0,8 кг и 0,2 кг/м2 соответственно [21]. Ожирение, а также сопутствующие ему дисфункция жировой ткани и инсулинорезистентность (ИР) играют важную роль в развитии метаболического синдрома и связанных с ним кардиоваскулярных осложнений [22]. Повышение уровней инсулина и индекса ИР HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) отмечено и у больных манифестным ГТ [15, 23]. Н.Э. Aльтшулeр (2012) в своей работе выявил нарастание ИР при увеличении ИМТ у пациенток с субклиническим ГТ. Достоверное повышение инсулина и индекса HOMA-IR у пациентов с субклиническим ГТ также выявили S. Vyakaranam и соавт. (2014). Отмечено, что у лиц с повышенным титром антител к тиреопероксидазе – ТПО (более 1000 МЕ/мл) наблюдается более высокий уровень инсулина [26]. P. Purohit, R. Mathur (2013) обнаружили связь гиперинсулинемии и ИР с артериальным давлением при ГТ.

Сегодня активно обсуждается роль адипокинов (адипонектина, лептина, резистина), дефицита витамина D3 в развитии сердечно-сосудистой патологии, в т.ч. и при ГТ. По данным I. Kowalska и соавт. (2011), концентрации вышеперечисленных адипокинов не связаны с нарушением функции ЩЖ. В работе Н.И. Вербовой и соавт. (2014) исследование адипокинов у женщин с манифестным ГТ показало существенное повышение уровней лептина, резистина и снижение концентрации адипонектина относительно контрольных групп. Н.А. Петунина и Н.Э. Альтшулер (2013), напротив, обнаружили повышение уровня адипонектина у женщин с субклиническим ГТ.

В исследовании Н. Filipsson (2007) показано, что уровень ТТГ влияет на содержание адипонектина и резистина в сыворотке крови [31]. По данным ряда публикаций, у пациентов с ГТ уровни лептина и резистина находятся в положительной взаимосвязи, а содержание адипонектина отрицательно коррелирует с атерогенными показателями липидного профиля – общим ХС, триглицеридами, ЛПНП, критерием атерогенности [29, 30, 32]. В то же время M.S. Farvid (2005) не выявил зависимости содержания резистина от показателей липидного обмена при снижении функции ЩЖ.

Вербовая Н.И. и соавт. (2014) отмети-ли, что у пациенток с ГТ содержание ЛПВП положительно коррелирует с уровнем адипонектина и отрицательно – с содержанием лептина. В работе A.Е. Altinova (2006) адипонектин тоже положительно коррелировал с ЛПВП и отрицательно – с ИМТ и показателем ИР.

Известно, что гиповитаминоз 25(ОН)D3 сопровождается развитием атеросклероза и атерогенной дислипидемией [34]. A.M. Mackawy и соавт. (2013) обнаружили у больных ГТ дефицит витамина D3 и зависимость его от степени тяжести заболевания. Вербовым А.Ф. и соавт. (2014) было отмечено, что у пациенток с ГТ минимальная концентрация витамина D3 была выявлена при декомпенсации заболевания. Авторы также выявили отрицательную корреляцию витамина D3 с ЛПВП и положительную – с коэффициентом атерогенности, что, по их мнению, связано с нарушением нормальной физиологической связи между 25(ОН)D3 и липидным обменом при декомпенсации ГТ [36].

В настоящее время повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) и гомоцистеина рассматривают как факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и считают ранними предикторами эндотелиальной дисфункции [37]. Так, А.Р. Волкова и соавт. (2014) отметили, что более тяжелое поражение коронарных артерий имели пациенты с сочетанием ИБС, ГТ и высоким уровнем гомоцистеина. Kventny J. еt al. (2004) показали, что у мужчин с ГТ в возрасте старше 50 лет повышение уровня СРБ увеличивало риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в 3,4 раза [38].

В результате дефицита тиреоидных гормонов происходит снижение минутного объема и потребления миокардом кислорода, повышается сосудистое сопротивление в большом круге кровообращения и диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое снижена или нормальная [1, 6]. В работе Л.А. Панченковой и соавт. (2003) выявлено повышение ЧСС по мере снижения функции ЩЖ. Авторы связывают это с развитием гипотиреоидной миокардиодистрофии, что, по их мнению, приводит к электрической нестабильности миокарда и его псевдогипертрофии [39]. Около трети случаев манифестного ГТ сопровождается перикардиальным выпотом.

Ряд отечественных и зарубежных авторов указывают на ремоделирование миокарда при ГТ [40–43]. N. Radondi и соавт. (2008) в ходе длительного исследования (Cardiovascular Health Stady) показали, что уже через 5 лет у лиц с субклиническим ГТ с уровнем ТТГ более 10 МЕ/л отмечалось увеличение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). Увеличение ММЛЖ даже в пределах диапазона нормальных значений, а также дислипидемия и некоторые другие факторы могут играть роль в нарушении релаксации сердца при ГТ [42]. Ремоделированию миокарда может способствовать и артериальная гипертензия (АГ) [4, 43].

Причина увеличения сердца при ГТ остается не до конца понятной. По данным ряда авторов, речь не идет об одной только гипертрофии миокарда, поскольку в этом случае вряд ли происходил бы столь быстрый ее регресс на фоне заместительной терапии [43, 44]. Возможными факторами, влияющими на развитие кардиомегалии, могут быть уменьшение сократимости миокарда и удлинение его мышечных волокон, увеличение объема интерстициальной жидкости, нарушение синтеза миозина и нарушение регуляции артериального давления. Так, по данным Е.С. Мазур и соавт. (2012), при компенсации тиреоидного статуса у больных первичным ГТ снижаются не только уровни систолического и диастолического артериального давления, объем внутриклеточной жидкости, но и индекс ММЛЖ на 8,5 г/м2.

Наиболее неблагоприятными по прогнозу развития сердечно-сосудистых осложнений являются концентрическая и эксцентрическая гипертрофия ЛЖ [45]. Д.В. Килейников и соавт. (2011) выявили у 52% больных концентрическую гипертрофию ЛЖ, нормальная геометрия и концентрическое ремоделирование имели место у 48% больных первичным ГТ. Также о более высокой распространенности концентрической гипертрофии ЛЖ у женщин со сниженной функцией ЩЖ сообщают И.Ю. Капралова и соавт. (2014): она встречалась у 42,85% пациенток [46].

В других работах преимущественно упоминается о наличии гипертрофии ЛЖ эксцентрического типа. Так, Е.Б. Кравец и соавт. (2009) выявили эксцентрическую гипертрофию ЛЖ в 25,9 и 60% случаев соответственно при субклиническом и манифестном ГТ у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом.

Ряд авторов описывают нарушение локальной сократимости как наиболее раннее проявление функциональных нарушений сердечной мышцы у пациентов с субклиническим ГТ [42, 46]. Сообщается и об увеличении левого предсердия у пациентов с ГТ [40, 43, 47]. В своей работе И.Ю. Капралова (2014) помимо увеличения левого предсердия выявила отрицательную корреляцию уровня ЛПВП, прямые корреляции ИМТ и соотношение окружность талии/окружность бедер с объемом левого предсердия. Дилатация левого предсердия в результате нарушения процессов диастолического наполнения ЛЖ и снижения насосной функции сердца является одним из факторов риска развития сердечной недостаточности [49].

Ремоделирование миокарда ЛЖ способствует развитию его дисфункции. Е.Б. Кравец и соавт. (2009) указывают на уменьшение фракции выброса у больных аутоиммунным тиреоидитом в фазу субклинического ГТ на 15,4%, а при манифестном ГТ – на 25,2% по сравнению с группой контроля.

И.Ю. Капралова и соавт. (2014) также выявили снижение фракции выброса и отрицательную корреляцию данного показателя с длительностью ГТ [46, 48]. В то же время З.Р. Вахитова и соавт. (2013) сообщают об отсутствии снижения фракции выброса у пациентов с ГТ.

Наиболее ранним и часто выявляемым нарушением при ГТ считают изменение диастолической функции сердца [47, 50, 51]. В большинстве работ выявлялась диастолическая дисфункция (ДД) по нормальному и гипертрофическому типам [37, 52]. АГ существенно влияет на развитие ДД, чаще при ее наличии развивается ДД по гипертрофическому типу [52]. Ряд авторов отмечают отрицательную корреляцию между ДД и возрастом пациентов, а также уровнем ТТГ [14, 48–50]. По данным И.А. Сукмановой (2010), хронической сердечной недостаточности с ДД у женщин старше 50 лет способствуют, по сути, те же механизмы, что и при формировании сердечной патологии при ГТ – ухудшение функции эндотелия, снижение метаболизма в кардиомиоцитах и активности ионообменных белков, нарушение проницаемости клеточных мембран с формированием отеков. Способствуют ДД и инволюционные особенности молекулярного фенотипа кардиомиоцитов, ранняя активация апоптоза и скорость изменения динамики ионов кальция в миокарде [54].

По данным Д.В. Килейникова и соавт. (2014), компенсация тиреоидного статуса у пациентов с ГТ приводит к уменьшению толщины стенок и массы миокарда ЛЖ, улучшению диастолической функции обоих желудочков. Аналогичные результаты наблюдались в работе G. Erkan и соавт. (2011), где у пациенток с субклиническим ГТ было выявлено обратимое ремоделирование миокарда ЛЖ и улучшение диастолической функции сердца на фоне заместительной терапии.

На начальных этапах диастолическая дисфункция ЛЖ малосимптомна и достаточно трудна для диагностики. В настоящее время мозговой натрийуретический пептид (Brain Natriuretic Peptide – NT-proBNP) рассматривается как маркер оценки состояния сократительной способности сердечной мышцы [56]. Тиреоидные гормоны могут вмешиваться в синтез pro-BNP, поэтому для ГТ характерно снижение уровня pro-BNP в сыворотке крови, а терапия левотироксином сопровождается его повышением у больных хронической сердечной недостаточностью, поэтому оценивать уровень pro-BNP целесообразно в состоянии эутиреоза [14].

Таким образом, гормоны ЩЖ активно влияют на состояние сердца и липидный обмен, а снижение функциональной активности ЩЖ является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.