DIFFICULT PATIENT – PATIENT WITH FREQUENT RELAPSES OF THE RESPIRATORY TRACT DISEASES


K.S. Pavlova, O.M. Kurbacheva

FSBI SRC "Institute of Immunology» FMBA of Russia, Moscow
In patients with frequent catarrhal diseases, it is necessary to exclude serious pathology. In most cases, the appointment of immunomodulatory therapy in patients with recurrent respiratory diseases is not justified. For this group of patients, it is necessary to minimize the pharmacological impact using rehabilitation. Patients with uncontrolled allergic respiratory diseases (allergic rhinitis and bronchial asthma) are predisposed to acute respiratory diseases, acute respiratory viral infections and complications such as sinusitis and bronchitis. In case of detection of immunodeficiency states mediated by chronic persistent viral infection, administration of antiviral therapy with double action (inosine pranobex - Isoprinosine) would be appropriate. Inhibition of replication of persistent viral infections in these patients leads to restoration of immune function and reduces the frequency of relapses.

За последние годы наблюдается рост числа пациентов, обращающихся за консультацией к специалисту-иммунологу с жалобами на частые простудные заболевания, причем частота и характер этих заболеваний могут существенно различаться. Для некоторых пациентов повышение частоты острых респираторных заболеваний (ОРЗ) до 2 раз в год по сравнению с предыдущими годам без таковых представляется уже выраженным снижением иммунитета. Такие пациенты часто занимаются самолечением, нерационально используют антибактериальные и иммуномодулирующие препараты. С другой стороны, частые (более 4 раз в год) или протекающие с осложнениями (гнойными риносинуситами, пневмониями и др.), или имеющие затяжной характер простудные заболевания могут свидетельствовать о наличии недиагностированных хронических заболеваний, требующих обследования и коррекции.

ОРЗ могут вызывать более 300 различных микроорганизмов, специфическую защиту от которых человек приобретает в течение всей жизни.

Рост заболеваемости инфекционными заболеваниями в последнее время обусловлен множеством факторов: социальными (урбанизация, глобализация, ускорение и упрощение перемещений людей), экономическими (когда неоплата листа нетрудоспособности приводит к выходу на работу больного сотрудника и распространению патогена), экологическими, индивидуальными (нерациональное питание, несоблюдение режима труда и отдыха, воздействие стрессовых факторов) и многими другими. Ограниченная доступность профессиональной медицинской помощи и некие другие социальные факторы приводят в некоторых случаях к тому, что пациенты возвращаются к активному рабочему режиму в состоянии неполного выздоровления, подвергая организм воздействию новых патогенов, активно персистирующих в популяции. Неоправданно частое и бесконтрольное использование иммуномодуляторов приводит к излишней стимуляции иммунной системы с последующим эффектом истощения ресурсов, а в некоторых случаях может спровоцировать запуск аутоиммунных процессов (аутоагрессии).

Среди пациентов, обратившихся на прием с жалобами на частые простудные заболевания, могут оказаться:

  • практически здоровые лица, по роду своей профессиональной деятельности имеющие частый контакт с инфекционными больными (например, воспитатели детских садов, педагоги, медицинские работники и др.) или работающие в условиях неблагоприятных факторов (переохлаждение, частая смена климата);
  • пациенты с наличием хронических заболеваний верхних дыхательных путей (хронический риносинусит, хронический тонзиллит, хронический фарингит, хронический бронхит);
  • пациенты с аллергическими заболеваниями (аллергический ринит, бронхиальная астма);
  • пациенты с аутоиммунной патологией;
  • пациенты с признаками иммунологической недостаточности, обусловленной врожденными нарушениями (первичные иммунодефициты), хронической персистирующей вирусной инфекцией, наличием лимфопролиферативных или онкологических заболеваний и др.

Обследование пациента с жалобами на частые простудные заболевания должно начинаться прежде всего с тщательного сбора анамнеза, уточнения тяжести течения заболеваний, объема и эффективности фармакотерапии в каждом случае; объективного осмотра и общеклинического обследования (клинический анализ крови, общий анализ мочи). Практически во всех случаях показана консультация оториноларинголога как для выявления хронических очагов инфекции, так и для определения тактики терапии. При частой необходимости антибактериальной терапии и при наличии гнойного отделяемого показано проведение бактериологических исследований. В случаях рецидивирующей лихорадки, длительно сохраняющегося субфебрилитета показаны консультация инфекциониста и проведение серологических исследований, а также исключение аутоиммунного характера воспаления (ревмопробы, консультация ревматолога).

Необходимо учитывать, что пациенты с неконтролируемыми аллергическими заболеваниями дыхательных путей (аллергический ринит и бронхиальная астма) предрасположены к ОРЗ и острым респираторным вирусным инфекциям (ОРВИ) и осложнениям в виде синуситов и бронхитов. Нередко симптомы аллергического ринита воспринимаются пациентами как хроническое простудное заболевание. Рецидивирующие эпизоды обструкции («свистящего» дыхания) на фоне простудных заболеваний могут свидетельствовать о наличии бронхиальной астмы. Такие пациенты будут в большей степени нуждаться в назначении базисной противоастматической противовоспалительной терапии, нежели в использовании иммуномодуляторов или антибактериальной терапии.

Иммунологическое обследование пациентов с частыми простудными заболеваниями назначается неоправданно часто и в большинстве случаев некорректно интерпретируется. Нередко случается сталкиваться с ситуациями, когда пациент приходит на консультацию уже с результатами многочисленных иммунологических исследований, выполненных по его желанию или по назначению врача, не имеющего квалификации, необходимой для интерпретации анализа. Следует учитывать, что иммунная система – это множество иммунокомпетентных клеток, представленных практически во всех органах и тканях (особенно велико их представительство в барьерных тканях – в коже и слизистых оболочках), обладающих различными функциями и взаимодействующих посредством секреции цитокинов. Основной задачей этой системы служит поддержание генетического постоянства, причем защита от патогенов – лишь одна из множества ее функций, среди которых не менее важными остаются противоопухолевый иммунитет, контроль над аутоиммунным воспалением и др. Функционирование иммунной системы тесно взаимосвязано с работой эндокринной и нервной систем посредством гормонов и нейромедиаторов. Это три саморегулирующиеся и постоянно взаимодействующие системы, отклонение в работе которых не всегда нуждается в фармакологическом воздействии. Изменение какого-либо параметра иммунитета, выявленное при иммунологическом обследовании практически здорового человека, не может быть основанием для назначения ему иммуномодулирующего лечения.

Основной критерий для назначения иммуномодулятора – клиническая картина иммунодефицита (наличие хронического инфекционно-воспалительного процесса, торпидного к адекватному этиотропному лечению). Иммуномодуляторы назначают в комплексе с этиотропным лечением инфекционного процесса, а монотерапия допустима только в стадии ремиссии инфекционного заболевания [1].

В некоторых случаях часто рецидивирующие респираторные заболевания могут быть ассоциированы с хронической персистирующей вирусной инфекцией семейства герпес-вирусов: вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ), цитомегаловируса (ЦМВ), вируса герпеса 6-го типа. Данные инфекции широко представлены в популяции, и, по данным большинства исследователей, сегодня указанными вирусами инфицировано примерно 80–90% населения. Первичная инфекция чаще возникает в детском или молодом возрасте.

Пути передачи вируса различны: воздушно-капельный, контактно-бытовой, трансфузионный, половой, трансплацентарный. После заражения ВЭБ/ЦМВ репликация вируса в организме человека и формирование иммунного ответа могут протекать бессимптомно либо проявляться в виде незначительных признаков ОРВИ. Но при попадании множества инфекта и/или наличии в данный период значимого ослабления иммунной системы пациента может развиться картина инфекционного мононуклеоза.

Возможно несколько вариантов исхода острого инфекционного процесса:

  • выздоровление;
  • бессимптомное вирусоносительство или латентная инфекция (вирус определяется в слюне или лимфоцитах);
  • хроническая рецидивирующая инфекция.

Хронические активные и генерализованные формы ВЭБ-инфекции, а также развитие ВЭБ-ассоциированного лимфопролиферативного или аутоимммунного процесса крайне редки и встречаются у лиц, генетически предрасположенных к такому течению заболевания или имеющих исходно иные причины иммунодефицитного состояния. Наиболее часто среди хронических вариантов течения представлены стертые или атипичные формы хронической рецидивирующей ВЭБ-инфекции: длительный субфебрилитет неясного генеза, клиника вторичного иммунодефицита – рецидивирующие бактериальные, грибковые, часто микст-инфекции респираторного и желудочно-кишечного трактов.

Повышение содержания в сыворотке крови IgG антител к ЭБВ, ЦМВ, вирусу герпеса 6-го типа свидетельствует о перенесенной ранее инфекции (возможно без клинической картины) или предшествующей вакцинации («контакт возбудителя с иммунной системой») и в отсутствие клинической картины не нуждается в терапевтических мероприятиях. Изменение титра IgG-антител (повышение) не может служить однозначным свидетельством активации инфекции. К признакам активации будут относиться характерная клиническая картина, вирусемия и/или выделение вируса из очага воспаления, наличие IgM-антител. При этом необходимо помнить о здоровом вирусоносительстве, когда возможно выделение вируса со слюной и наличие антител в отсутствие жалоб и клинических проявлений. Данная ситуация не нуждается в проведении терапевтических мероприятий.

Противовирусные препараты можно разделить на три группы:

  • противовирусные химеопрепараты (инозин пранобекс, осельтамивир, ацикловир, валацикловир, фамцикловир, ганцикловир, фоскарнет);
  • препараты интерферонов (Виферон, Кипферон и др.);
  • индукторы выработки интерферонов (Циклоферон, Неовир, Кагоцел, Амиксин, Полудан и др.) и иммуномодуляторы общего действия (полиоксидоний, Ликопид, Гепон, Лавомакс и др.).

Инозин пранобекс (Изопринозин, Тева) – противовирусный препарат с иммуностимулирующим действием. Инозин пранобекс относится к фармакотерапевтической группе «Системное противовирусное средство, код АТХ – J 05 AX 05», применяется в медицинской практике с 1971 г. для лечения клеточно-опосредованных иммунодефицитных состояний, связанных с различными вирусными инфекциями (простой герпес, опоясывающий герпес, ЦМВ, ЭБВ). Как препарат с двойной активностью запатентован под названием «Инозиплекс» (Inosiplex) в США в 1972 г. [2]. В 1990 г. был зарегистрирован и разрешен к применению более чем в 70 странах мира под различными торговыми наименованиями. Препарат проявляет противовирусную активность in vivo в отношении вирусов Herpes simplex, ЦМВ и вируса кори, вируса Т-клеточной лимфомы человека типа III, полиовирусов, вирусов гриппа А и В, ЕСНО-вируса (энтероцитопатогенный вирус человека), вирусов энцефаломиокардита и конского энцефалита. Механизм противовирусного действия инозина пранобекса связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов. Инозин пранобекс усиливает подавленный вирусами синтез мРНК лимфоцитов, что сопровождается ингибированием биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами интерферонов α и γ, обладающих противовирусными свойствами [3].

В различных клинических исследованиях была продемонстрирована эффективность Изопринозина (инозин пранобекс) в отношении уменьшения продолжительности и тяжести проявлений ОРВИ и гриппа (лихорадочный период, интоксикация, катаральные проявления) у взрослых и детей [4–6]. В контролируемом исследовании показано, что назначение Изопринозина в период ОРВИ у детей с атопической бронхиальной астмой не только способствует уменьшению длительности катаральных явлений и интоксикации, но и предотвращает развитие обострения астмы на фоне вирусной инфекции [7]. В масштабных контролируемых исследованиях с участием более 2300 детей была продемонстрирована высокая безопасность препарата, характеризующаяся низкой частотой нежелательных явлений [6]. Исследования, в дизайне которых был предусмотрен мониторинг биохимических показателей, подтвердили благоприятный профиль безопасности применения Изопринозина. Особую настороженность, согласно инструкции препарата и с учетом механизма его действия, необходимо соблюдать в отношении пациентов с нарушением пуринового обмена (повышенный уровень мочевой кислоты, подагра, мочекаменная болезнь).

В отделе клинико-эпидемиологи-ческих исследований ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт 94 пациентов с частыми простудными заболеваниями в возрасте от 14 до 55 лет.

У этих пациентов можно было выделить следующий симптомокомплекс:

  • частые ОРЗ/ОРВИ ≥ 4 раза в год;
  • склонность к лейкопении (количество лейкоцитов периферической крови 2,8–4,5×109/мкл);
  • лимфоцитоз (44–55%), моноцитоз (10–14%);
  • лимфаденит (преимущественно шейных и подчелюстных лимфатических узлов);
  • рецидивирующие стоматиты;
  • субфебрилитет;
  • снижение работоспособности, повышенная утомляемость.

При обследовании у всех пациентов было исключено наличие хронических гнойных воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей, аллергических заболеваний, аутоиммунной патологии и гематоонкологии. В слюне всех пациентов отмечено выделение одного или несколько видов герпес-вирусов (ЭБВ, ЦМВ и/или вируса герпеса 6-го типа) в высоком титре. Пациентам был назначен курс противовирусной терапии Изопринозином (инозин пранобекс) в суточной дозе из расчета 1 таблетка (500 мг) на 10 кг веса (максимальная доза – 8 таблеток) в сутки курсом по схеме: 15 дней терапии, 7 дней прерывание, 7 дней терапии, 7 дней прерывание, 7 дней терапии. Критериями оценки эффективности терапии были улучшение клинической симптоматики: сокращение частоты ОРЗ и ОРВИ, нормализация температуры, уменьшение болезненных явлений в горле, уменьшение болезненности и размеров шейных и подчелюстных лимфатических узлов, уменьшение интоксикации, выражающееся уменьшением слабости и повышением работоспособности. В 84% (79 пациентов) случаев была отмечена высокая эффективность проводимой терапии в отношении всех клинических критериев эффективности. При наблюдении пациентов в течение года отмечено восстановление соотношения компонентов лейкоцитарной формулы, нормализация количества лейкоцитов периферической крови. На фоне улучшения клинической картины имело место снижение репликации герпес-вирусов, в некоторых случаях до полного подавления, что приводило к восстановлению функционирования иммунной системы. Дополнительного назначения иммунотропных или иных препаратов этим пациентам не потребовалось. У двух пациентов клинически значимого улучшения в соответствии с заданными критериями эффективности отмечено не было. У 13 пациентов эффект от проводимой терапии присутствовал, но был умеренным, что потребовало либо назначения повторных курсов лечения, либо смены тактики ведения пациента. В плане переносимости терапии у 2 из 94 пациентов было отмечено появление болей в поясничной области и дизурических явлений (эти пациенты имели мочекаменную болезнь, не диагностированную на этапе начала терапии), у остальных пациентов нежелательных явлений отмечено не было. Для пациентов с исходно повышенными уровнями печеночных трансаминаз прием Изопринозина сопровождался приемом гепатопротекторов, а также осуществлялся мониторинг биохимических параметров во время лечения, показавший нормализацию уровня печеночных трансаминаз в ходе терапии.

Таким образом, при обращении пациентов с частыми простудными заболеваниями необходимо в первую очередь исключить наличие серьезной патологии. В большинстве случаев назначение иммуномодулирующей терапии пациентов с рецидивирующими респираторными заболеваниями необоснованно. Для данной категории пациентов с помощью реабилитационных мероприятий необходимо стремиться сводить к минимуму фармакологическое воздействие.

В случаях выявления иммунодефицитных состояний, обусловленных хронической персистирующей вирусной инфекцией, целесообразно назначение противовирусной терапии с двойным действием (инозин пранобекс – Изопринозин), что позволяет снижать частоту рецидивов респираторных инфекций, сокращать интенсивность и продолжительность ОРВИ и улучшать общее самочувствие пациента.


Literature


  1. Аллергология и иммунология: национальное руководство / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М., 2009. 656 с.
  2. Gordon P., Brown E.R. The antiviral activity of Isoprinosine. Can. J. Microbiol. 1972;18:1463–70.
  3. Golebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K., Kozar A., Derentowicz P., Czerwinska-Kartowicz I., Jastrzebska-Janas K., Waclawek J., Wawrzyniak Z.M., Siwinska-Golebiowska H. Immunological and clinical study on therapeutic efficacy of inosine pranobex. Pol. Merkur. Lekarski. 2005;19(111):379–82.
  4. Елисеева М.Ю., Царев В.Н., Масихи К.Н., Осидак Л.В., Баринский И.Ф., Царева Т.В., Мынбаев О.А. Вспомогательная иммуно-терапия у пациентов с иммунодефицитом и часто болеющих детей. Справочник поликлинического врача. 2010;9:1–8.
  5. Исаков В.А., Беляева Т.В., Афанасьева О.И. Оптимизация противовирусной терапии гриппа у детей и взрослых. Вопросы современной педиатрии. 2013;12(1):136–40.
  6. Осидак Л.В., Образцова Е.В. Результаты включения препарата инозин пранобекса в терапию острых респираторных вирусных инфекций у детей. Лечащий врач. 2012;10:1–4.
  7. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Седова М.С. и др. Клинико-иммунологическая эффективность применения инозина пранобекс при острых респираторных инфекциях у детей с атопической бронхиальной астмой. Педиатрическая фармакология. 2010;7(3):58–65.


About the Autors


K.S. Pavlova – PhD in Medical Sciences, Senior Researcher at the FSBI SRC "Institute of Immunology» FMBA of Russia; e-mail: ksenimedical@gmail.com
O.M. Kurbacheva – Doctor of Medical Sciences, Prof., Head of Laboratory of Clinical Immunology SRC "Institute of Immunology» FMBA of Russia


Similar Articles


Бионика Медиа