Рецидивирующий ринофарингит (РРФ; МКБ-10:J 31.1) представляет собой одну из частых причин отнесения детей к категории часто и длительно болеющих [14]. Заболевание влечет существенное снижение качества жизни таких больных, фармакоэкономические потери, а также часто сопряжено с развитием осложнений и неадекватными фарматерапевтическими интервенциями.

Возбудители инфекционного поражения верхних дыхательных путей разнообразны. Основным агентом в раннем возрасте является респираторно-синцитиальный вирус, у более старших детей и взрослых на первое место выходят риновирусы и вирус парагриппа. Наряду с ними свой вклад в развитие патологии вносят адено-, корона-, пикорна- и реовирусы; относительно редко (около 10% случаев) причиной заболевания могут быть бактериальные возбудители, еще реже – микоплазменная, хламидийная, грибковая и др. инфекции [11, 12].

Вместе с тем одной из возможных причин хронического поражения верхних дыхательных путей, которая стала привлекать значительное внимание, является инфекция представителями семейства Herpesviridae. Они могут вызывать широкий спектр заболеваний, среди которых одним из наиболее легких является поражение верхних дыхательных путей без развития клинической картины мононуклеоза. Пожизненная персистенция вируса в организме обусловливает хронический характер патологии, важную роль при которой играют характер и степень иммунокомпрометации больного [7, 15].

Возможности своевременной этиотропной терапии РРФ в настоящее время затруднены как широким спектром возможных возбудителей, так и отсутствием для многих из них специфических противовирусных средств [10]. С этих позиций представляет интерес изучение эффективных и безопасных препаратов с неспецифической противовирусной активностью.

Материал и методы

В исследование включены 139 детей в возрасте 3 лет, имевших не менее 6 эпизодов РРФ за предшествующий год и направленных на консультацию врача-аллерголога-иммунолога в ГУЗ «Консультативно-диагностическая поликлиника № 2» г. Волгограда. Все дети до включения в исследование консультированы врачом-оториноларингологом, по показаниям – другими специалистами. В исследование не включались пациенты, имевшие другую патологию дыхательных путей и ЛОР-органов; острые и хронические воспалительные заболевания другой локализации; получавшие иммунотропные лекарственные препараты.

Всем детям выполнено обследование в следующем объеме: общий анализ крови; общий анализ мочи; бактериологическое исследование и определение ДНК вирусов герпеса 1, 2, 4 (вирус Эпштейна–Барр – ВЭБ), 5 (цитомегаловирус – ЦМВ) и 6 типов в материале из зева и носа («АмплиСенс»); антитела к данным возбудителям (ЗАО «Вектор-Бест» Новосибирск).

Серопозитивные по ЦМВ или ВЭБ дети, у которых определялась ДНК соответствующего вируса, получали в составе комплексной терапии Изопринозин (инозин пранобекс) в дозе 0,05 г/кг/сут (два 10-дневных курса с интервалом 8 дней); другие иммунотропные и противовирусные средства в терапевтический комплекс не включалось. В течение 12 месяцев мониторировались обращения за медицинской помощью по поводу РРФ.

Результаты

Полученные данные подтверждают имеющуюся информацию о том, что инфекция вирусами семейства Herpesviridae вносит большой вклад в поражение верхних дыхательных путей [1, 13]. Так, было установлено, что из 139 детей 3-летнего возраста с РРФ в период отсутствия респираторных симптомов ДНК представителей семейства Herpesviridae и антитела к соответствующему вирусу определялись у 93 (66,9%) пациентов, в т.ч. инфицирование одновременно двумя и более вирусами имело место у 9 из 93 (10,7%) детей. В целом наиболее часто была диагностирована цитомегаловирусная (38/139; 27,3%) и Эпштейна–Барр-вирусная (33/139; 23,7%) моноинфекция. Значительно реже диагностировалась инфекция вирусами герпеса 6-го (9/139; 6,5%) и 1–2-го типов (6/139; 4,3%).

Анализ заболеваемости респираторными инфекциями в течение последующих 12 месяцев показал, что включение в терапевтический комплекс Изопринозина у детей с ВЭБ- и ЦМВ-ассоциированным РРФ приводит к сокращению числа обращений за медицинской помощью по поводу респираторных инфекций с 7,4±1,19 до 3,54±1,18 (p<0,001) и с 7,6±1,32 до 3,36±1,17 (p<0,001) эпизода в год соответственно.

Обсуждение

Имеющиеся в литературе данные позволяют предположить, что полученный эффект обусловлен двойным механизмом действия Изопринозина, который заключается как в противовирусном, так и в иммунотропном действии. Следует иметь в виду, что к противовирусным лекарственным средства относят только те препараты, механизм действия которых связан с непосредственным подавлением какого-либо этапа репродукции возбудителя.

С этих позиций многие из препаратов, традиционно используемых данной категорией больных, в частности иммуностимуляторы, препараты интерферонов и их индукторы, не могут рассматриваться в качестве противовирусных, хотя опосредованно и могут подавлять вирусную инфекцию у многих больных. Большинство из известных противовирусных средств специфичны и способны подавлять репродукцию только определенного типа инфекции (ВИЧ, герпес, грипп и др.).

В условиях множественности возможных возбудителей заболевания, особенно в тех случаях, когда диагностические мероприятия могут задерживать начало лечения, внимание в первую очередь привлекают препараты с неспецифической противовирусной активностью [2]. Из данной категории медикаментов для лечения детей в России разрешен только инозин пранобекс (inosinum pranobexum). Он включен в Анатомо-терапевтическо-химическую (ATC, anatomy-therapeutic-chemical) классификацию лекарственных средств: Код J (противоинфекционные препараты системного действия) – J05 (группа лекарственных препаратов, предназначенных для лечения широкого класса вирусных инфекций) – J05AX (прочие противовирусные препара-ты) – J05AX05 (инозин пранобекс) [19]. Зарегистрированные в РФ показания к применению Изопринозина (инозина пранобекс):

• лечение гриппа и других ОРВИ;
• инфекции, вызываемые вирусом Herpes simplex 1-го, 2, 3 и 4-го типов: генитальный и лабиальный герпес, герпетический кератит, опоясывающий лишай, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз, вызванный ВЭБ;
• цитомегаловирусная инфекция;
• корь тяжелого течения;
• папилломавирусная инфекция: папилломы гортани/голосовых связок (фиброзного типа), папилломавирусная инфекция гениталий у мужчин и женщин, бородавки;
• контагиозный моллюск.

Следует отметить, что противовирусная активность Изопринозина покзана в отношение многих как ДНК-, так и РНК-содержащих вирусов. Среди возбудителей ОРВИ она продемонстрирована как для вирусов гриппа А и В, в том числе H1N1 и H5N1 и римантадин-устойчивых штаммов, так и других возбудителей (аденовирус, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус) [9].

Инозин пранобекс отнесен к группе метаболитов натуральных пуринов и представляет собой комплекс, включающий инозин и диметиламино-2-пропанолол в молярном соотно-шении 1:3.

Противовирусное действие препарата обеспечивается инозином, относящимся к природным соединениям и входящим в состав пуриновых коэнзимов, циклических нуклеотидов, высокоэнергетических фосфатных соединений (АТФ, ГТФ). Инозин препятствует использованию РНК для репродукции вируса, изменяя стереохимическое строение рибосомы. Инозин-оротовая кислота, встраиваясь в полирибосомы пораженной вирусом клетки, нарушает присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК и блокирует репродукцию вируса. Неспецифичность механизма определяет широкий спектр активности инозина. Второй компонент препарата способствует развитию его иммунотропного эффекта, повышая доступность инозина для лимфоцитов.

Следует учитывать, что активная инфекция представителями семейства Herpesviridae ассоциируется с иммунокомпрометацией пациента, как исходной, так и индуцированной, что предполагает целесообразность включения в состав комплексной терапии не только противовирусных, но и иммунотропных лекарственных средств.

Основным направлением иммунотропных интервенций при вирусных инфекциях считаются индукция таких факторов врожденного иммунитета человека, как интерферон α, фактор некроза опухолей α, интерлейкин (ИЛ)-12, активация естественных киллеров и цитотоксических CD8+-лимфоцитов, которые являются отличительной стратегией в отношении Th1-зависимого иммунного ответа, играют ключевую роль в санации организма от внутриклеточных патогенов [18].

Широкому внедрению иммунотропных препаратов в стандарты лечения больных с различными видами патологии препятствует то, что большое количество имеющихся на рынке такого рода средств относится к группе, для которой с позиций доказательной медицины «имеющихся доказательств недостаточно». Изопринозин относится к немногочисленной группе медикаментов, для которых полученные данные подтверждают эффективность на уровне «относительной убедительности результатов», сопоставимой с таковой в отношение рекомбинантных интерферонов [6, 8].

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что инозин пранобекс промотирует дифференцировку Т-лимфоцитов в хелперные CD4+- и цитотоксические CD8+-Т-лимфоциты, стимулирует выработку ИЛ-1, ИЛ-2, интерферона γ и функциональную активность естественных киллеров. Препарат также потенцирует морфофункциональную состоятельность нейтрофилов и моноцитов, усиливая хемотаксис и фагоцитоз. Стимулируя дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, инозин пранобекс увеличивает продукцию антител с повышением концентрации IgA, IgG и IgM.

Активизируя функцию клеток иммунной системы в целом, инозин пранобекс подавляет синтез вирусной РНК не только за счет прямого действия, но и опосредованно, что приводит к повышению противовирусной активности препарата [2].

Эффективность Изопринозина при ВЭБ-инфекции продемонстрирована в ряде исследований. Так, Э.Р. Симованян и соавт. [16] показали, что включение препарата в терапевтический комплекс для детей с хронической активной ВЭБ-инфекцией приводило к более эффективному подавлению, чем стандартная терапия. В частности, по окончании курса лечения при отсутствии значимых изменений по данным показателям в группе сравнения у детей, получавших изопринозин, в 2 раза реже сохранялся интоксикационный синдром (38% против 75%, p<0,05,) и генерализованная лимфаденопатия (58% против 100%, p<0,05), в 4 раза – гипертрофия глоточной миндалины 2–3 степени и кардиальный синдром (8% против 33%, p<0,05, и 13% против 38%, p<0,05, соответственно), в 8 раз – артралгический синдром (4% против 30%, p<0,05), в 5 раз – спленомегалия (8% против 40%, p<0,05), в 1,5 раза – наличие респираторных симптомов (71% против 100%, p<0,05). При проспективном наблюдении детей, получивших полный курс препарата, в течение последующих 12 месяцев продемонстрировано достоверное снижение как количества эпизодов острых респираторных инфекций, так и их продолжительности и тяжести [16]. Анализ динамики сывороточного уровня ИЛ-4 и интерферона γ показал, что включение Изопринозина в терапевтический комплекс для детей с хронической активной ВЭБ-инфекцией способствует восстановлению данных показателей до уровня у здоровых детей. Отмечаемая более выраженная динамика уровня ИЛ-4 по сравнению с интерфероном γ, тем не менее, не ассоциируется с промотированием IgE-зависимых механизмов и обусловлена, очевидно, исходно более глубоким подавлением продукции ИЛ-4 на фоне инфекции, которое устраняется в процессе лечения. Это согласуется с данными Е.П. Карпухиной и соавт., показавшими улучшение течения бронхиальной астмы у больных при включении Изопринозина в терапевтический комплекс при ОРВИ [5]. ]. В частности, на третий день лечения температура нормализовалась у большинства больных (36,2+0,5 против 37,0+0,4°C в группе сравнения, p<0,05 ), достоверно снизилась относительно группы сравнения выраженность заложенности носа (1,4+0,2 против 2,0+0,3 балов, p<0,05) и свистящих хрипов (1,8+0,2 против 2,5+0,3 балов, p<0,05), снизилась частота сердечных сокращений (78,9+5,3 против 88,2+4,9 уд/мин, p<0,05) и дыхательных движений (17,1+1,6 против 18,8+1,5 дв/мин, p<0,05). Достоверные отличия со стороны выраженности кашля, одышки, значений ОФВ1 и потребности в бронхолитиках между группами отсутствовали [5].

Аналогичные данные получены А.В. Булгаковой и соавт. для детей [3]. Применение Изопринозина при ОРВИ у 86 детей, страдающих бронхиальной астмой, сокращало лихорадочный период до 2 дней в 90% случаев. Выраженность температурной реакции, катаральных симптомов и интоксикации у детей основной группы и группы сравнения были практически одинаковыми, однако длительность катаральных симптомов и признаков интоксикации у больных, леченных Изопринозином, была в 1,5–2 раза меньше (p<0,05). Таким образом, включение Изопринозина в терапевтический комплекс при ОРВИ у детей, страдающих бронхиальной астмой, не только способствовало уменьшению интоксикации и сокращению сроков заболевания, но и предотвращало развитие осложнений и обострение аллергической патологии на фоне ОРВИ. Эти данные заслуживают внимания, поскольку вопрос о назначении иммунотропных препаратов на фоне аллергических заболеваний является дискутабельным. Приведенные данные свидетельствуют о возможности назначения Изопринозина не только при широком спектре вирусного поражения верхних дыхательных путей, но и при коморбидности с аллергическими заболеваниями.

Выводы:

• Инфекция представителями семейства Herpesviridae является частой причиной РРФ у детей.
• Включение Изопринозина (инозин пранобекс) в терапевтический комплекс для таких больных приводит к сокращению частоты респираторных инфекций в течение последующего года.